Оригинальные статьи

Активация системы комплемента при АНЦА-ассоциированных васкулитах

DOI
10.32756/0869- 5490-2020-3-55-60
Скачать статью в PDF
Цель

Сравнить уровни различных компонентов системы комплемента у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами (ААВ) и здоровых добровольцев.

Материалы и методы

Уровни компонентов системы комплемента в плазме измеряли c помощью иммуноферментного метода у 59 пациентов с впервым выявленным или рецидивирующим гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом и у 36 здоровых добровольцев. У 28 пациентов с ААВ исследование было проведено повторно после достижения ремиссии заболевания. Активность ААВ оценивали с помощью Бирмингемского индекса активности васкулита (BVAS v.3).

Результаты

Медианы концентраций С5b-9, С5а, С3а и фактора В у пациентов с активным ААВ были выше, чем в контрольной группе (p<0,001). В фазу ремиссии было отмечено снижение уровней С3а (p=0,005), C5a (p=0,035) и фактора В (p=0,045) по сравнению с исходными значениями, тогда как уровни С5b-9 и пропердина достоверно не изменились. У пациентов с активным ААВ не было отмечено связи между уровнями компонентов комплемента и типом АНЦА, клиническими проявлениями, предшествующей иммуносупрессией или тяжестью течения.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют о роли активации системы комплемента, особенно по альтернативному пути, в патогенезе ААВ.

АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ) включают в себя гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом и характеризуются некротизирующим воспалением сосудов мелкого и среднего калибра. В основе патогенеза ААВ лежит образование антител к гранулам цитоплазмы неи трофилов (АНЦА), содержащим протеиназу-3 (ПР3) или миелопероксидазу (МПО), что приводит к активации нейтрофилов, высвобождению воспалительных цитокинов, образованию активных форм кислорода и литических ферментов и формированию нейтрофильных внеклеточных ловушек [1]. Эти механизмы определяют (по крайне мере отчасти) участие АНЦА в развитии воспаления и повреждения эндотелия сосудов.

Долгое время считалось, что система комплемента не играет особой роли в развитии ААВ. В пользу этого свидетельствовали нормальные уровни С3 и С4 компонентов комплемента в крови у большинства больных и гистологическая картина малоиммунного (pauci-immune) гломерулонефрита с небольшим отложением иммуноглобулинов и компонентов комплемента в стенках сосудов при биопсии почки. Однако в последние годы результаты экспериментальных и клинических исследований заставили пересмотреть эту точку зрения [2,3]. В 2007 г. Xiao и соавт. опубликовали первое исследование, подтвердившее участие системы комплемента в патогенезе ААВ [4]. В опытах на мышах с дефектом факторов В и С5а, участвующих в активации комплемента по классическому и альтернативному пути, введение МПОАНЦА класса IgG не вызывало развития некротизирующего гломерулонефрита, в то время как дефицит С4 компонента, который активирует С3- и С5-конвертазы, участвующие как в классическом, так и в лектиновом пути, не предотвратил развитие заболевания. В то же время, Hilhorst и соавт. обнаружили отложения C4d компонента в большинстве почечных биоптатов, что дает возможность предположить участие и классического пути в развитии ААВ [5]. Инкубация MПOAНЦА или ПР3-АНЦА с человеческими нейтрофилами вызывала высвобождение факторов, активирующих комплемент. В свою очередеь, активация системы комплементы индуцирует миграцию и прайминг нейтрофилов и усиливает воспалительный ответ [2,6].

Роль системы комплемента в развитии ААВ была подтверждена клиническими исследованиями, в которых анализировались различные компоненты комплемента у пациентов с разной степенью активности заболевания [7-10]. Однако эти работы были небольшими и немногочисленными. Целью настоящего исследования было сравнение содержания компонентов классического (C3a, C5a и C5b-9) и альтернативного (фактор B и пропердин) путей активации комплемента у пациентов с ААВ и здоровых добровольцев.

Материал и методы

В исследование включали пациентов с впервые диагностированным ААВ или рецидивом заболевания. Диагноз ГПА и МПА устанавливали в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР, 1990 г.) [11], алгоритмом Европейского агентства по лекарствам (EMA) [12] и определением, принятом на конференции в ЧапелХилле в 2012 г. [13]. Для оценки активности ААВ использовали Бирмингемский индекс активности васкулита (BVAS, v.3). Критерием включения было значение этого индекса по крайней мере 3 балла. Контрольную группу составили здоровые добровольцы, которых набирали в Клинике им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и Вла димирской областной клинической больнице. Все участники исследования дали письменное информированное согласие, одобренное локальным этическим комитетом Первого МГМУ им. Сеченова. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Биопсию почек оценивали в соответствии со стандартным протоколом [14]. Класс АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита устанавливали согласно классификации Бердена [15]. Рассчитывали процент клубочков с полулуниями и полностью склерозированных клубочков от общего количества клубочков, полученных при биопсии. Оценивали также степень интерстициального фиброза и канальцевой атрофии и отложение IgA, IgG, IgM, C3 и легких цепей каппа и лямбда.

Концентрацию компонентов комплемента в плазме крови определяли с помощью иммуноферментного анализа: C5b-9 (HK328-02, Hycult Biotech, Нидерланды), C5a (HK349-01, Hycult Biotech, Нидерланды), C3a (HK354-01, Hycult Biotech, Нидерланды), фактор B (EF7001-1, ASSAYPRO, США) и пропердин (фактор P; SEA783Hu, CloudClone Corporation, США). Лабораторный анализ прово дился в соответствии с инструкциями производителя. Верхняя граница нормы (97,5-й процентиль) для каждого компонента комплемента была определена после анализа результатов исследования в контрольной группе. Верхняя граница нормального содержания С5b-9 составила 11271,1 mAU/мл, С5а – 33,1 нг/мл, С3а – 8955,3 нг/мл, фактора В – 2864,1 мкг/мл, а нижняя граница нормального содержания пропердина – 357,8 мкг/мл.

Статистический анализ проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics версии 23.0. Нормальность распределения тестировали при помощи критерия Шапиро-Уилка. Данные для количественных показателей с нормальным распределением представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±m). Данные для количественных показателей с распределением, отличавшимся от нормального, приведены в виде медианы и межквартильного размаха. Данные для показателей с номинальным (качественным) типом шкалы представлены в виде абсолютных частот и доли в группе в процентах. Оценку значимости различий при отклонении распределения от нормального в группах для независимых количественных переменных проводили при помощи критерия Манна-Уитни, для связанных количественных переменных – при помощи критерия Уилкоксона. Корреляционный анализ порядковых и количественных данных проводили с использованием коэффициента корреляции Спирмена. Значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Демографические и клинические показатели. В проспективное исследование были включены 59 пациентов с ГПА (n=41) или МПА (n=18) (табл. 1). У 6 пациентов с АНЦА-негативным ААВ диагноз локальной формы ГПА был подтвержден при гистологическом исследовании. У 35 пациентов диагноз ААВ был установлен впервые, в то время как у 24 больных имелся рецидив заболевания. Двадцать три из 35 больных с впервые диагностированным ААВ поступили в клинику и были включены в исследование через 4-6 недель после начала иммуносупрессивной терапии в амбулаторных условиях (2-3 инфузии циклофосфамида с высокими дозами глюкокортикоидов), тогда как 12 пациентов не получали какие-либо иммуносупрессивные препараты до взятия анализов. Все 24 пациента с рецидивом ААВ были обследованы на фоне поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Следует отметить, что несмотря на лечение иммуносупрессивными препаратами у всех пациентов на момент исследования компонентов комплемента имелась высокая активность ААВ: величина индекса BVAS варьировалась от 3 до 31 балла, а медиана составляла 16,5 балла.

ТАБЛИЦА 1. Клинико-демографическая характеристика больных с ААВ
Параметры Значения
Жекнщины, n (%) 37 (62,7)
Средний возраст, лет 52,5±14,3
Диагноз, n (%)
   Гранулематоз с полиангиитом 41 (69,5)
   Микроскопический полиангиит 18 (30,5)
Поражение органов, n (%)
   Легкие 29 (49,1)
   Почки 37 (62,7)
   ЛОР 38 (64,4)
   Орган зрения 14 (23,7)
АНЦА, n (%)
   ПР3 36 (61,0)
   МПО 13 (22,0)
   Неуточненные 4 (6,8)
   Не определяются 6 (10,2)
Лабораторные показатели, медианы
   Сывороточный креатинин, мкмоль/л 105,2 (95,7, 200,7)
   СОЭ, мм/ч 55,0 (38,0, 64,0)
   C-реактивный белок, мг/л 10,2 (9,8, 36,7)
Медиана BVAS 16,5 (13,6, 16,9)

У 28 пациентов анализы были взяты повторно во время ремиссии ААВ, достигнутой через 3–38 мес (медиана 16 мес) после начала иммуносупрессивного лечения ритуксимабом (n=4), циклофосфамидом (n=20), метотрексатом (n=3) или мофетила микофенолатом (n=1).

Контрольную группу составили 36 здоровых добровольцев, в том числе 9 мужчин и 27 женщин, средний возраст 55,7±12,4 года.

С5b-9, C5a, C3a, факторы B и P (пропердин) у пациентов с активным ААВ. У пациентов с активным ААВ медианы концентраций С5b-9, C5a, C3a и фактора B были выше, чем в контрольной группе (p<0,001; табл. 2). Медиана концентрации пропердина была ниже у пациентов с AAВ, однако разница между группами не достигла статистической значимости. Концентрации С5B-9, C5a, C3a и фактора B превышали верхние границы у 50 (84,7%), 15 (25,4%), 49 (83,1%) и 8 (13,6%) пациентов, соответственно, тогда как уровень пропердина был снижен у 13 (22,0%) пациентов.

У 28 пациентов с AAВ мы определили уровни компонентов комплемента до и после индукции ремиссии. Достижение ремиссии сопровождалось значительным снижением уровней С3а с 21436,0 до 11811,0 нг/мл (р=0,005), С5а с 21,6 до 18,8 нг/мл (р=0,035) и фактора B с 1804,0 до 1480,0 мкг/мл (р=0,045), в то время как уровни C5b-9 и пропердина не изменились (табл. 2).

ТАБЛИЦА 2. Уровни компонентов комплемента у пациентов с активным ААВ и здоровых добровольцев и их динамика после достижения ремиссии системного васкулита
Показатели Активный ААВ vs. контроль Активный ААВ vs. ремиссия
Активный ААВ (n=59) Контроль (n=36) Активный ААВ (n=28) Ремиссия (n=28)
Примечание: *p<0.05, ***p<0.001. В динамике уровни компонентов комплемента измеряли у 28 больных, которые были обследованы до и после достижения ремиссии ААВ в результате индукционной иммуносупрессивной терапии. Верхняя граница нормального содержания С5b-9 составила 11271,1 mAU/мл, С5а – 33,1 нг/мл, С3а – 8955,3 нг/мл, фактора В – 2864,1 мкг/мл, а нижняя граница нормального содержания пропердина – 357,8 мкг/мл.
С5а, нг/мл 22,9 (14,4; 33,0) 3,0 (0,4; 6,7)*** 21,6 (21,7; 46,0) 18,8 (14,6; 25,7)*
С3а, нг/мл 21436,0 (11395,0; 21436,0) 1224,5 (798,5; 1947,7)*** 21436,0 (17102,0; 20971,3) 11811,0 (11003,0; 16292,6)*
С5b-9, mAU/мл 24646,0 (15342,0; 46681,0) 3305,5 (2780,2; 3777,5)*** 29286,0 (23448,3; 43048,5) 20057,4 (19709,3; 41477,7)
Фактор B, мкг/мл 1586,0 (1175,0; 2145,0) 1013,5 (770,7; 1548,5)*** 1804,0 (1514,6; 2438,0) 1480,0 (1124,3; 1658,2)*
Пропердин, мкг/мл 402,0 (360,0; 447,0) 416,0 (400,2; 437,0) 388,0 (372,0; 417,2) 402,0 (381,9; 423,5)

Нормализация уровня C5a была достигнута у 5 (62,5%) из 8 пациентов, С3а – у 11 (44,0%) из 25 пациентов, С5b-9 – у 6 (25,0%) из 24 пациентов, фактора В – у 6 (100%) пациентов. Уровень пропердина у всех 28 пациентов, обследованных в динамике, был нормальным как исходно, так и после индукционной терапии. У нескольких пациентов наблюдалось увеличение уровней компонентов комплемента во время проведения иммуносупрессивной терапии, включая C3a у 2 пациентов, С5b-9 у 3 пациентов и фактора B у 1 пациента.

Зависимость уровней комплемента от типа АНЦА, особенностей течения и длительности заболевания, а также предшествующей иммуносупрессии. Мы не обнаружили различий в уровнях С5b-9, C5a, C3a, фактора B и пропердина между пациентами с ПР3-AНЦА или MПO-АНЦА (табл. 3), с ГПА или MПА (табл. 4), с впервые диагностированным AAВ или рецидивом заболевания (табл. 5), а также между пациентами, получавшими и не получавшими иммуносупрессивную терапию (табл. 6).

ТАБЛИЦА 3. Уровни компонентов комплемента у пациентов с активным ПР3-АНЦА и МПО-АНЦА васкулитом
Показатели МПО-АНЦА
(n=13)
ПР3-АНЦА
(n=36)
p
С5а, нг/мл 31,0
(17,7; 56,0)
18,6
(10,5; 26,2)
0,249
С3а, нг/мл 17332,6
(11155,0; 20703,1)
16241,4
(8574,0; 21436,0)
0,745
С5b-9, mAU/мл 27290
(14253,0; 37838,5)
33631
(15861,0; 84167,0)
0,281
Фактор B,
мкг/мл
1437,0
(852,0; 1970,0)
1809,0
(1205,0; 2166,0)
0,189
Пропердин,
мкг/мл
420,0 (402,0; 445,5) 421,0
(365,0; 475,5)
0,265
ТАБЛИЦА 4. Уровни компонентов комплемента у пациентов с активным ГПА или МПА
Показатели ГПА (n=41) МПА (n=18) p
С5а, нг/мл 21,1
(13,8; 55,4)
20
(12,6; 26,8)
0,895
С3а, нг/мл 18804,5
(10239,0; 19148,84)
21436,0
(8574,0; 21436,0)
0,334
С5b-9, mAU/мл 31719,0
(15071,0; 48217,0)
23271,0
(13753,0; 54567,2)
0,615
Фактор B,
мкг/мл
1407,5
(853,0; 1816,0)
1724,5
(1172,0; 2228,0)
0,110
Пропердин,
мкг/мл
411,5
(393,2; 443,5)
408,0
(367,0; 448,7)
0,335
ТАБЛИЦА 5. Уровни компонентов комплемента у пациентов с впервые диагностированным ААВ и рецидивом
Показатели Впервые
диагностированный
ААВ (n=35)
Рецидив ААВ
(n=18)
p
С5а, нг/мл 20,5 (13,3; 49,1) 25,3 (16,2; 31,2) 0,902
С3а, нг/мл 21436,0
(14774,8; 21436,0)
21436,0
(11237,0; 21436,0)
0,596
С5b-9, mAU/мл 20256,0
(14822,5; 40239,0
21189,0
(7002,3; 39684,3)
0,700
Фактор B,
мкг/мл
1503,0
(1215,8; 1837,0)
1362,0
(1038,5; 2138,3)
0,487
Пропердин,
мкг/мл
403,0
(350,7; 441,3)
386,0
(334,0; 444,3)
0,512
ТАБЛИЦА 6. Уровни компонентов комплемента у пациентов, получавших и не получавших иммуносупрессивную терапию до включения в исследование
Показатели Без иммуносупрессии
в анамнезе
(n=12)
Любая иммуносупрессивная
терапия (n=47)(n=18)
p
С5а, нг/мл 20,6
(14,0; 31,4)
18,5
(13,8; 30,8)
0,720
С3а, нг/мл 21436,0
(21436,0; 21436,0)
18804,5
(8574,0; 21436,0)
0,227
С5b-9, mAU/мл 17135,0
(13611,0; 40239,0)
34316,0
(15601,5; 77900,8)
0,970
Фактор B,
мкг/мл
1731,0
(1277,0; 2197,0)
1866,0
(1093,5; 2196,8)
0,413
Пропердин,
мкг/мл
402,5
(344,0; 445,7)
379,0
(340,5; 466,5)
0,992

Мы также сопоставили уровни компонентов системы комплемента у пациентов с различными фенотипами ААВ, в том числе “нетяжелым", “тяжелым ПР3-AНЦАположительным" и “тяжелым MПО-AНЦА-положительным" васкулитом [16]. Первый вариант (обычно ПР3-AНЦА-положительный или иногда AНЦА-отрицательный) характеризуется наличием гранулематозного воспаления (поражение ЛОР-органов, очаговые или инфильтративные изменения в легких, ретроорбитальная опухоль и/или пахименингит) без жизне- или органоугрожающих состояний. Проявлениями “тяжелого" васкулита считали гломерулонефрит, альвеолярное кровотечение, множественный мононеврит и склерит. Медианы уровней всех исследуемых компонентов комплемента были одинаковыми в этих группах пациентов.

Кроме того, мы разделили пациентов на две группы в зависимости от тяжести заболевания, которую оценивали на основании наличия крайней мере одного большого критерия BVAS и общего индекса BVAS >6. Медианы BVAS у пациентов с тяжелой и нетяжелой формами AAВ составили 15 (13; 16) и 8 (6; 9), соответственно. Уровни компонентов комплемента не отличались у пациентов с “тяжелым" и “нетяжелым" ААВ.

Корреляция уровней компонентов комплемента с лабораторными параметрами и результатами биопсии почки. У 59 пациентов с активным AAВ уровни C5a коррелировали с уровнями C3a (r = 0,371, p = 0,004), С5b-9 (r = 0,355, p = 0,006) и фактором B (r = 0,281, p = 0,031). Однако нами не было выявлено связи между уровнями компонентов комплемента и индексом BVAS, суточной протеинурией, сывороточным креатинином, концентрацией C-реактивного белка или СОЭ. У 13 пациентов, которым была выполнена биопсия почки, уровень фактора B коррелировал с отложением C3 в клубочках (r = 0,648, p = 0,023), тогда как связи между уровнями остальных компонентов комплемента и гистологическими параметрами были статистической незначимыми.

Обсуждение

При активации всех трех путей системы комплемента происходит образование С3-конвертазы, которая расщепляет С3 на анафилотоксин С3а и опсонин С3b [18]. Взаимодействие C3b с C3-конвертазой приводит к образованию C5-конвертазы, расщепляющей C5 на анафилотоксины C5a и C5b, которые запускают каскад реакций, приводящих к образованию C5b-9 (мембраноатакующего комплекса). В нашем исследовании, как и в предыдущих работах, уровни С5а и С5b-9 были повышены у пациентов с активным AAВ по сравнению со здоровыми добровольцами. Эти данные указывают на то, что при развитии системного васкулита происходит активация системы комплемента. У наших пациентов индукционная иммуносупрессивная терапия привела к снижению уровня C5a, в то время как уровни С5b-9 не изменились. Индукционная терапия вызывала также снижение уровня C3a

Активация комплемента при AAВ не зависела от типа АНЦА, тяжести заболевания или предшествующей иммуносупрессии, так как мы не обнаружили различий уровней C5a и С5b-9 между группами пациентов с различными типами АНЦА (MПО-АНЦА или ПР3АНЦА), нозологическими формами ААВ (МПА или ГПА), впервые диагностированным ААВ или рецидивом ААВ, а также между пациентами, получавшими или не получавшими иммуносупрессивную терапию до включения в исследование.

Уровни C5a и С5b-9 не корреливали с величиной индекса BVAS, протеинурией, сывороточным уровнем креатинина или лабораторными маркерами воспаления и были повышены только у части пациентов с активным AAВ. Следует отметить, что концентрация C5a превышала верхнюю границу только у четверти пациентов с клинические проявлениями активного AAВ. Таким образом, повышение уровней С5а и C5b-9 не позволяет надежно оценить наличие активности ААВ.

Мы также измеряли уровни фактора B и пропердина, которые являются компонентами альтернативного пути активации комплемента. Фактор B расщепляется фактором D на Ba и Bb и необходим для образования C3конвертазы альтернативного пути (C3bBb), тогда как пропердин увеличивает период полувыведения активности конвертазы и способствует постоянному расщеплению C3 до C3a и C3b. Средние уровни фактора B были повышены у пациентов с активным AAВ по сравнению со здоровыми добровольцами и снизились после достижения ремиссии системного васкулита. В то же время мы не обнаружили достоверных различий между средними уровнями пропердина у пациентов с AAВ и здоровых добровольцев.

Накопление фактора Bb в почечных клубочках пациентов с AAВ коррелировало с процентом полулуний, степенью инфильтрации интерстиция, интерстициальным фиброзом и канальцевой атрофией и было обратно пропорционально доле нормальных клубочков [19]. Кроме того, концентрация Bb в плазме крови коррелировала с уровнями C3a, C5a и С5b-9, клиническими и лабораторными признаками активности васкулита (индекс BVAS, СОЭ), а также долей полулуний в почечных биоптатах [8]. Эти данные указывают на то, что уровни циркулирующего Bb могут отражать активность поражения почек при AAВ. При анализе 187 биоптатов почки у пациентов с AAВ отложение пропердина коррелировало с процентом полулуний, а уровень пропердина сыворотки крови коррелировал с протеинурией [5]. В нашем исследовании уровни фактора B или пропердина не коррелировали с протеинурией, креатинином сыворотки, BVAS или лабораторными маркерами воспаления (СОЭ, С-реактивный белок). В небольшой группе пациентов, которым была выполнена биопсия почки, уровни фактора B коррелировали с отложением C3 в клубочках, тогда как все остальные связи между компонентами комплемента и гистологическими параметрами не были достоверно значимыми.

Изучение роли системы комплемента в патогенезе AAВ открывает новые возможности терапии этой группы заболеваний. К сожалению, в настоящее время смертность от осложнений иммуносупрессивнои терапии при ААВ сопоставима с таковой от проявлений самого заболевания. Так, при ретроспективном анализе структуры причин смерти у пациентов с ГПА доля нежелательных эффектов проводимого лечения была сходной с вкладом поражения легких в рамках основного заболевания – 35,1% и 37,8%, соответственно, а в проспективнои группе значительно превышала последний – 47,1% и 17,6%, соответственно [20]. Основные нежелательные эффекты циклофосфамида (инфекционные осложнения, геморрагическии цистит и рак мочевого пузыря, лимфопролиферативные заболевания, миелодисплазия, бесплодие) обусловлены его высокои токсичностью [20-22]. Применение ритуксимаба также сопряжено с высокой частотой нежелательных явлений (46%), прежде всего инфекций [23]. Поэтому поиск новых безопасных препаратов для терапии системных васкулитов остается актуальной проблемой. В настоящее время разрабатываются два ингибитора фактора C5a – авакопан, пероральный ингибитор рецептора C5a (C5aR), и IFX-1, моноклональное антитело к C5a [24]. Эффективность, безопасность и стероидсберегающее действие авакопана у пациентов с ГПА и МПА были показаны в двух исследованиях II фазы – CLEAR и CLASSIC [24,25]. Кроме того, завершено исследование III фазы (ADVOCATE), в котором авакопан изучали более чем у 320 больных с активным ААВ. Недавно была начата II фаза клинических исследований IFX-1 у пациентов с ААВ.

Основным ограничением нашего исследования была относительно небольшая выборка пациентов, особенно тех, которые были обследованы в динамике, т.е. в активную фазу ААВ и после достижения ремиссии системного васкулита. Часть пациентов с впервые выявленным ААВ и все больные с рецидивом заболевания получали иммуносупрессивную терапию, которая, вероятно, могла оказать влияние на уровни компонентов комплемента. Тем не менее, у всех больных на момент изучения системы комплемента имелись признаки активности заболевания, а полученные нами данные соответствуют результатам предыдущих исследований и подкрепляются мета-анализом всех имеющихся данных об активации системы комплемента при ААВ [26].

Заключение

Результаты нашего исследования подтверждают участие альтернативного пути активации системы комплемента в развитии ААВ. Признаки активации системы комплемента были обнаружены только у части пациентов с активным AAВ, тогда как достижение клинической ремиссии после иммуносупрессивной терапии не всегда приводило к нормализации уровней компонентов комплемента. Следовательно, мы не можем сделать вывод, что какой-либо компонент комплемента в плазме сам по себе может быть полезен в качестве биомаркера активности болезни или для определения тактики лечения. Тем не менее, исследования системы комплемента при AAВ открывают новые перспективы в разработке лекарственных препаратов для лечения заболевания.

Используемые источники

  1. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Pathogenesis and therapeutic inter- ventions for ANCA-associated vasculitis. Nat Rev Rheumatol 2019;15:91-101.
  2. Chen M, Jayne DRW, Zhao MH. Complement in ANCA-associated vasculitis: mechanisms and implications for management. Nat Rev Nephrol 2017;13:359-67.
  3. Quintana LF, Kronbichler A, Blasco M, et al. ANCA associated vasculitis: The journey to complement-targeted therapies. Mol Immunol 2019;112:394-8.
  4. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. C5a receptor (CD88) blockade protects against MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014;25:225-31.
  5. Hilhorst M, van Paassen P, van Rie H, et al. Complement in ANCA-associated glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2017;32:1302-13.
  6. Brilland B, Garnier AS, Chevailler A, et al. Complement alternative pathway in ANCA-associated vasculitis: Two decades from bench to bedside. Autoimmun Rev 2020;19:102424.
  7. Yuan J, Gou SJ, Huang J, et al. C5a and its receptors in human anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis. Arthritis Res Ther 2012;14:R140.
  8. Gou SJ, Yuan J, Chen M, et al. Circulating complement activation in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Kidney Int 2013;83:129-37.
  9. Kronbichler A, Kerschbaum J, Gründlinger G, et al. Evaluation and validation of biomarkers in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nephrol Dial Transplant 2016;31:930-6.
  10. Antovic A, Mobarrez F, Manojlovic M, et al. Microparticles expressing myelope- roxidase and complement C3a and C5a as markers of renal involvement in anti- neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. J Rheumatol 2020;47: 714-21.
  11. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1990;33:1101-7.
  12. Watts R, Lane S, Hanslik T, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis 2007;66:222-7.
  13. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1- 11.
  14. Bajema IM, Hagen EC, Hansen BE, et al. The renal histopathology in systemic vasculitis: an international survey study of inter- and intra-observer agreement. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1989-95.
  15. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, Jet al. Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2010;21:1628-36.
  16. Mahr A, Specks U, Jayne D. Subclassifying ANCA-associated vasculitis: a unify- ing view of disease spectrum. Rheumatology (Oxford) 2019;58:1707-9.
  17. Wu EY, McInnis EA, Boyer-Suavet S, et al. Measuring circulating complement activation products in myeloperoxidase- and proteinase 3-antineutrophil cytoplas- mic antibody-associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol 2019;71:1894-903.
  18. Ling M, Murali M. Analysis of the complement system in the clinical immunolo- gy laboratory. Clin Lab Med 2019;39:579-90.
  19. Gou SJ, Yuan J, Wang C, et al. Alternative complement pathway activation pro- ducts in urine and kidneys of patients with ANCA-associated GN. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1884-91.
  20. Novikov PI, Moiseev SV, Kuznetsova EI et al. Changing patterns of clinical seve- rity and risk of mortality in granulomatosis with polyangiitis over four decades: the Russian experience. Rheumatol Int 2015;35(5):891-8.
  21. Faurschou M, Sorensen IJ, Mellemkjaer L et al. Malignancies in Wegener's gra- nulomatosis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients. J Rheumatol 2008;35(1):100-5.
  22. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116(6):488-98.
  23. Новиков П.И., Зыкова А.С., Смитиенко И.О., Моисеев С.В. Лечение АНЦА-ассоциированных васкулитов: рекомендации EULAR/ERA-EDTA 2016 года. Клин фармакол тер 2017:26(1):80-7 [Novikov PI, Zykova AS, Smitienko IO, Moiseev SV. Treatment of ANCA-associated vasculitis: EULAR/ ERA-EDTA 2016 guidelines. Clin Pharmacol Ther = Klinicheskaya farmakolo- giya i terapiya 2017;26(1):80-7 (In Russ.)].
  24. Jayne D. Complement inhibition in ANCA vasculitis. Nephrol Ther 2019;15:409- 12.
  25. Jayne DRW, Bruchfeld AN, Harper L, et al. Randomized trial of C5a receptor inhibitor avacopan in ANCA-associated vasculitis. J Am Soc Nephrol 2017;28: 2756-67.
  26. Moiseev S, Lee JM, Zykova A, et al. The alternative complement pathway in ANCA-associated vasculitis: further evidence and a meta-analysis. Clin Exp Immunol 2020;10.1111/cei.13498.

Версия на английском языке