Эффективность консервативной терапии идиопатического остеоартрита тазобедренного сустава
Изучить эффективность сочетанного применения ацеклофенака, толперизона и хондропротектора у больных коксартрозом умеренно выраженных стадий на основании динамики боли и функционального статуса пораженного сустава.
В проспективное открытое исследование были включены 65 больных остеоартритом (ОА) тазобедренного сустава II-III стадии (38 мужчин и 27 женщин в возрасте от 40 до 69 лет). Пациенты основной группы (n=35) получали комбинированную терапию ацеклофенаком 100 мг два раза в сутки, миорелаксантом центрального действия толперизоном 75 мг два раза в сутки и хондропротектором природного происхождения, содержащим хондроитина сульфат (по 1 мл внутримышечно через сутки, всего 7-10 инъекций), пациенты группы сравнения (n=30) – ибупрофеном 400 мг два раза в сутки и тем же хондропротектором, а также бетаметазоном внутрисуставно в дозе 7 мг один раз в неделю (двукратно). Через 4 недели оценивали изменение боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), объема движений в суставе, синовита по данным ультразвукового исследования и лабораторных признаков воспаления.
Все пациенты завершили исследование. В обеих группах были отмечены достоверное уменьшение индекса боли по ВАШ и увеличение амплитуды движений в пораженном суставе, а также положительная динамика лабораторных показателей и признаков синовита. В группе сравнения у одной больной с сохранной овариальной функцией отмечено нарушения менструального цикла, расцененное как следствие приема глюкокортикостероида.
Сопоставимая эффективность двух схем комбинированной терапии свидетельствует о потенциальной возможности замены глюкокортикостероида на миорелаксант центрального действия толперизон у пациентов с ОА тазобедренного сустава.
Остеоартрит (ОА) – наиболее распространенная форма патологии суставов, характеризующаяся разрушением суставного хряща, воспалением синовиальной оболочки и ремоделированием субхондральной кости [1]. ОА сопровождается болью и тугоподвижностью в суставах, которые приводят к нарушению их функции и ухудшению качества жизни. Заболеваемость ОА растет из-за старения населения [2].
Несмотря на высокую актуальность проблемы, исчерпывающих согласительных документов по оказанию медицинской помощи данной категории пациентов не разработано. Действующие стандарты оказания стационарной помощи больным с артрозом и коксартрозом, принятые в 2005 г., содержат устаревшие сведения и требуют пересмотра [3,4]. Более актуальный стандарт от 2012 г. регламентирует исключительно первичную медико-санитарную помощь, оказываемую амбулаторно [5]. В указанных документах фигурируют лишь симптоматические препараты, а этиопатогенетическая терапия не обсуждается. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ОА (2016 г.) пока не нашли широкого применения в клинической практике.
В настоящее время различные профессиональные сообщества разработали рекомендации для стандартизации доступных вариантов лечения ОА [6,7], в том числе документы Международного общества по изучению остеоартрита (OARSI, 2014 г.), Американской коллегии ревматологов (ACR, 2012 г.), Американской академии хирургов-ортопедов (AAOS, 2013 г.) и Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартрита и заболеваний опорно-двигательной системы (ESCEO, 2019 г.). Рабочая группа ESCEO пересмотрела алгоритм лечения ОА в свете обновленных доказательств эффективности и безопасности препаратов, разработала новые рекомендации, основанные на системе оценки, экспертизы, разработки и изучения степени обоснованности кли нических рекомендаций (GRADE), и представила обновленный пошаговый алгоритм оказания ориентированной на пациента помощи. Ключевым аспектом лечения ОА остается комбинированное применение различных методов, в том числе медикаментозных и немедикаментозных.
Медикаментозное лечение (шаг 1) рекомендуется начинать с приема ацетаминофена (парацетамола), который назначают только на короткий срок (слабая рекомендация) для уменьшения боли и сочетают с симптоматическими препаратами замедленного действия (SYSADOAs). Таким образом, обновленный алгоритм обосновывает необходимость базисной терапии препаратами SYSADOA уже на первом этапе лечения, причем комбинация запатентованного кристаллического глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата (ХС) не может быть рекомендована для длительного лечения ОА. Также на первом этапе рекомендуется использовать топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При неэффективности указанной терапии НПВП назначают внутрь в самой низкой дозе, необходимой для контроля боли, с учетом профиля риска пациента (шаг 2). При наличии противопоказаний к приему НПВП или их неэффективности целесообразно внутрисуставное введение солей гиалуроновой кислоты и/или глюкокортикостероидов (ГКС). На следующем этапе лечения назначают опиоидные анальгетики (трамадол), а также дулоксетин (шаг 3). При неэффективности всех перечисленных препаратов рекомендуется хирургическое лечение – эндопротезирование (шаг 4). Следует отметить, что рабочая группа ESCEO настоятельно рекомендует проводить тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава у пациентов с ОА.
Миорелаксанты центрального действия пока не представлены в рекомендациях по лечению ОА крупных суставов, хотя первые симптомы ОА (боль, ограничение объема движений) появляются еще при отсутствии рентгенологических изменений сустава и обусловлены, вероятнее всего, мышечным спазмом [811]. В инструкции производителя по применению одного из препаратов этой группы, толперизона, среди показаний к назначению указаны восстановительное лечение после ортопедических и травматологических операций, а также спондилез, спондилоартроз и артроз крупных суставов. Данные литературы и наш собственный позитивный опыт использования этих препаратов демонстрирует целесообразность включения миорелаксантов центрального действия в схему комплексной консервативной терапии ОА крупных суставов, что представляется патогенетически оправданным и рациональным дополнением к общепринятой схеме лечения и заслуживает дальнейшего изучения [12-18].
Целью исследования было изучить эффективность сочетанного применения ацеклофенака, толперизона и хондропротектора у больных коксартрозом умеренно выраженных стадий на основании динамики боли и функционального статуса пораженного сустава.
Материал и методы
В проспективное открытое исследование включали стационарных пациентов с идиопатическим ОА тазобедренного сустава II-III стадии по классификации Kellgren-Lawrence, подтвержденным при рентгенографии в течение 3-х месяцев до начала исследования и сопровождавшимся стойким синовитом (по данным ультразвукового исследования), умеренными воспалительными изменениями (лейкоцитоз до 15×109/л с незначительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, увеличение СОЭ до 25-35 мм/ч, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) на 10-15 мг/л выше нормы). Критериями исключения с учетом предыдущих подобных исследований [19-21] были вторичный ОА, ОА I и IV стадии по классификации Kellgren-Lawrence, применение местных ГКС и/или хондропротекторов в течение 3 месяцев перед началом исследования, хирургическое вмешательство на пораженном суставе в течение 6 месяцев перед началом исследования, физиотерапия во время исследования и/или в течение 3 месяцев перед его началом, сопутствующий тяжелый ОА коленного сустава или других суставов, который мог помешать участию в исследовании, противопоказания к назначению изучаемых препаратов (НПВП-гастропатия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе) или их непереносимость, беременность или лактация.
Исследование проводилось в соответствии с принципами хельсинкской декларации [22]. Все пациенты дали информированное добровольное согласие. Протокол был утвержден локальным этическим комитетом.
Пациенты были распределены на две группы. Больные основной группы получали комбинированную терапию НПВП преимущественно селективного действия ацеклофенаком (Аэртал) в дозе 100 мг два раза в сутки, миорелаксантом центрального действия толперизоном (Мидокалм) в дозе 75 мг два раза в сутки и хондропротектором природного происхождения, содержащим ХС (по 1 мл внутримышечно через сутки, всего 7-10 инъекций). Пациентам группы сравнения проводили терапию НПВП ибупрофеном в дозе 400 мг два раза в сутки и тем же хондропротектором, а также бетаметазоном внутрисуставно в дозе 7 мг один раз в неделю (двукратно).
Результаты терапии оценивались в течение 4-х недель по клиническим, параклиническим и лабораторным критериям. Оценивали изменение объема движений пораженного сустава (амплитуду в градусах) и динамику синовита по данным ультразвукового исследования. Динамику болевого синдрома определяли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), воспаления – на основании СОЭ и уровня СРБ. Регистрировали также нежелательные явления.
При нормальном распределении данные представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD); данные, не имеющие нормального распределения, – в виде медианы. Для проверки статистических гипотез применялись параметрические и непараметрические критерии (t-тест Стьюдента).
Результаты
В исследование были включены 65 больных ОА II-III стадии, в том числе 38 мужчин и 27 женщин в возрасте от 40 до 69 лет. В целом среди пациентов преобладали женщины в возрасте 60-69 лет с давностью заболевания 6 и более лет и II стадией дегенеративного процесса по классификации Kellgren-Lawrence. Основную группу составили 35 пациентов, группу сравнения – 30 (табл. 1). Две группы существенно не отличались по демографическим и клиническим показателям.
| Показатели | Основная группа (n=35) |
Группа сравнения (n=30) |
|---|---|---|
| Примечание: все различия между двумя группами недостоверные. | ||
| Женщины, n (%) | 20 (57,1) | 18 (60,0) |
| Возраст, лет, n (%) | ||
| 40-49 | 8 (22,9) | 5 (16,7) |
| 50-59 | 11 (31,4) | 10 (33,3) |
| 60-69 | 16 (45,7) | 15 (50,0) |
| Стадия ОА, n (%) | ||
| II | 19 (54,3) | 16 (53,3) |
| III | 16 (45,7) | 14 (46,7) |
| Давность ОА, лет, n (%) | ||
| До 5 | 9 (25,7) | 6 (20,0) |
| 6-9 | 12 (34,3) | 11 (36,7) |
| 10 и более | 14 (40,0) | 13 (43,3) |
| Амплитуда движений в суставах | ||
| Сгибание | 70±4,3 | 71±4,9 |
| Разгибание | 163±6,9 | 165±5,3 |
| Наружная ротация | 25±2,7 | 27±1,9 |
| Внутренняя ротация | 17±3,4 | 16±2,5 |
| Оценка боли по ВАШ, мм | 90±5 | 88±7 |
разгибания на 12±1,6о (p<0,001) и наружной ротации на 11±1,9о (p<0,05) и недостоверное увеличение внутренней ротации бедра на 4±1,4о (рис. 1). Индекс боли по ВАШ снизился в среднем на 31 мм (p<0,001; рис. 2). Хотя сонографические и лабораторные показатели улучшились, их изменения не достигли статистической значимости (табл. 2).
| Показатели | Основная группа (n=35) | Группа сравнения (n=30) | ||
|---|---|---|---|---|
| Исходно | Неделя 4 | Исходно | Неделя 4 | |
| Синовит, n (%) | ||||
| Нет | 2 (5,7) | 3 (8,6) | 3 (10,0) | 4 (13,3) |
| Умеренный | 12 (34,3) | 14 (40,0) | 10 (33,3) | 11 (36,7) |
| Выраженный | 21 (60,0) | 18 (51,4) | 17 (56,7) | 15 (50,0) |
| СОЭ, мм/ч | 30±5 | 25±2 | 25±5 | 21±4 |
| СРБ, мг/л | 14±3 | 12±2 | 12±2 | 10±1 |
В группе сравнения было выявлено сопоставимое увеличение амплитуды сгибания, разгибания, наружной и внутренней ротации бедра на 27±3,8о (p<0,001), 13±1,2о (p<0,05), 12±1,6о (p<0,05) и 4±1,9о (p<0,1), соответственно, в то время как индекс боли по ВАШ снизился несколько в меньшей степени – в среднем на 25 мм (p<0,001). Как и в основной группе, выраженность синовита и лабораторные воспалительные маркеры улучшились недостоверно. В этой группе у 44-летней пациентки, получившей две инъекции бетаметазона, отмечена задержка менструации на 4,5 недели, что расценено нами как побочный эффект ГКС.
Обсуждение
В качестве НПВП в основной группе мы применяли ацеклофенак (Аэртал) в таблетках по 200 мг/сут в два приема. Препарат является производным фенилуксусной кислоты и используется для уменьшения боли и воспаления при ОА. Ацеклофенак ингибирует обе изоформы циклооксигеназы (ЦОГ), однако преимущественно подавляет экспрессию ЦОГ-2 и обладает улучшенной переносимостью благодаря слабому угнетения простагландинов слизистой оболочки желудка. После приема внутрь быстро и хорошо всасывается, связывается с белками сыворотки на 99% и выводится с мочой в виде гидроксилированных метаболитов. Пик концентрации в плазме достигается через 1-3 ч, а период полувыведения составляет 4 ч. В качестве миорелаксанта центрального действия был выбран толперизон (Мидокалм) в дозе 150 мг/сут в два приема. Препарат был зарегистрирован более 50 лет назад и в настоящее время активно применяется более чем в 25 странах мира. Механизм действия сводится к ингибированию потенциал-зависимых натриевых каналов и уменьшению амплитуды и частоты потенциала действия. Кроме того, он блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы, вызывая торможение пресинаптического высвобождения нейромедиаторов. Толперизон дозозависимо подавляет моно- и полисинаптические рефлексы на уровне спинного мозга, а также обладает лидокаиноподобной обезболивающей активностью и стабилизирует мембраны нервных клеток. Препарат расслабляет мышцы, не вызывая седативного эффекта или синдрома отмены, не обладает выраженным сродством к адренергическим, холинергическим, дофаминергическим и серотонинергическим рецепторам в ЦНС. С учетом показаний к его применению, включающих лечение повышенного тонуса и спазма мышц при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, в том числе артрозе крупных суставов, назначение данного препарата не относилось к off-label.
Результаты исследования свидетельствуют о том, что предложенная нами схема терапии ОА тазобедренного сустава II-III стадии по классификации KellgrenLawrence, предполагавшая прием ацеклофенака (Аэртала) по 200 мг/сут, толперизона (Мидокалма) по 150 мг/сут, а также хондропротектора природного происхождения, содержащего ХС, по эффективности была сопоставимой с комбинированной терапией ибупрофеном в дозе 800 мг/сут, тем же хондропротектором и бетаметазоном, который вводили двукратно внутрисуставно. При этом болевой синдром уменьшился в большей степени в основной группе, а нежелательные явления чаще отмечались в группе сравнения. Амплитуда движений в тазобедренном суставе, за исключением внутренней ротации бедра, в обеих группах достоверно увеличилась, а достоверная разница между группами отсутствовала.
Таким образом, замена внутрисуставного глюкокортикостероида на миорелаксант центрального действия в схеме терапии не привела к снижению эффективности лечения и сопровождалась улучшением переносимости, что согласуется с данными зарубежных клинических исследований [23]. Остальные препараты в сравниваемых лечебных схемах были представителями одних и тех же групп – НПВП и SYSADOAs. Учитывая эти данные и хорошую переносимость толперизона, при эквивалентной клинической эффективности мы склоняемся в пользу применения предложенной схемы терапии без ГКС.
Заключение
При выборе тактики консервативного лечения пациентов с умеренно выраженными стадиями коксартроза на госпитальном этапе следует выделять категорию больных с преобладанием в клинической картине фазы обострения по типу артрита, характеризующегося стойким синовитом и лабораторными признаками воспаления. Применение у таких пациентов ацеклофенака (Аэртала) и толперизона (Мидокалма) в комбинации с хондропротектором позволило добиться быстрого клинического эффекта, сопоставимого с таковым при приеме ибупрофена в сочетании с хондропротектором и внутрисуставным введением ГКС, но не сопровождалось побочными эффектами, свойственными ГКС. Полученные данные позволяют рассматривать предложенную схему терапии (ацеклофенак + толперизон + хондропротектор) как лечебный подход, обеспечивающий достижение быстрого эффекта при минимальном риске значимых побочных реакций. Целесообразно дальнейшее изучение эффективности толперизона у пациентов с ОА для подтверждения возможности включения препарата в регламентирующие документы по лечению больных с ОА крупных суставов.
Используемые источники
- Головач И.Ю. Остеоартрит: фундаментальные и прикладные аспекты этиопатогенеза заболевания. Ничего не стоит на месте. Украі нськии ревматологічнии журнал 2014;2(56):4-11 [Golovach IY. Osteoarthritis: fundamental and applied issues of the disease’s ethiopathogenets. Nothing ever stands still. Ukraі ns'kii revmatologіchnii zhurnal 2014;2(56):4-11 (in Russ.)].
- Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012;380:2163-96.
- Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 11 февраля 2005 года N 123 “Об утверждении стандарта медицинской помощи больным артрозами” (дата обращения 10.11.2019).
- Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 11 августа 2005 года N516 “Об утверждении стандарта медицинской помощи больным коксартрозом” (дата обращения 10.11.2019).
- Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г. No1132н “Об утверждении стандарта первичной медикосанитарной помощи при первичном коксартрозе, ревматоидном артрите, подагре с поражением тазобедренных суставов, остеонекрозе и кистах головки бедренной кости” (дата обращения 10.11.2019).
- Алексеева Л.И. Обновление клинических рекомендаций по лечению больных остеоартритом 2019 года. РМЖ 2019;4:2-6 [Alekseeva LI. Сlinical guideli- nes update on the treatment of patients with osteoarthritis in 2019. RMZH 2019;4:2-6 (in Russ.)].
- Головач И.Ю., Егудина Е.Д., Тер-Вартанян С.Х. Тактика ведения пациентов с остеоартритом коленного сустава в соответствии с рекомендациями современных медицинских обществ: акцент на ESCEO-2019. Травма 2019;20(4):23-38 [Golovach IY, Egudina ED, Ter-Vartanyan SH. Management of patients with knee osteoarthritis in accordance with the recommendations of the modern medical societies: focus on ESCEO 2019. Travma 2019;20(4):23-38 (in Russ.)].
- Калягин А.Н. Мидокалм при болезненном мышечном спазме у больных остеоартрозом. Российский журнал боли 2006;11(2):25-8 [Kaljagin AN. Kaljagin AN. Midokalm fot the treament of painful muscle spasm. Rossijskij zhur- nal boli 2006;11(2):25-8 (in Russ.)].
- Светлова М.С. Ведение больных остеоартритом врачом первичного звена – курс на эффективность и безопасность. Медицинский совет 2018;9:50-4 [Svetlova MS. The management of patients with osteoarthritis by a primary care physician: focus on efficacy and safety. Meditsinskiy sovet 2018;9:50-4 (in Russ.)].
- Скоромец А.А., Гехт А.Б., Галанов Д.В. и др. Результаты международного фармако-эпидемиологического наблюдательного проекта по применению мидокалма для лечения болевых синдромов, сопровождающихся мышечным спазмом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2015;115(12):104-9 [Skoromec AA, Gekht AB, Galanov DV, et al. The results of the multicenter pharmaco-epidemiological observational project on the use of mydocalm in the treatment of pain syndromes with the muscle spasm. ZHurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova 2015;115(12):104-9 (In Russ.)].
- Цурко В.В., Иванова Т.Б. Ацеклофенак (аэртал): данные экспериментальных и клинических исследований при суставном синдроме. Клиническая геронтология 2009;15(2):50-4 [Tsurko VV, Ivanova TB. Aceclofenak (Aertal): the results of experimental and clinical studies in patients with joint pain. Klinicheskaja gerontologija 2009;15(2):50-4 (in Russ.)].].
- Каплунов О.А., Бирюков С.Н., Берсанов В.Х. Тактика применения пролонгированных кортикостероидов и солей гиалуроновой кислоты в лечении артроза коленного сустава. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова 2015;1:58- 62 [Kaplunov OA, Biryukov SN, Bersanov VKh. The use of long-acting cortico- steroids for the treatment of knee osteoarthritis. Khirurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova 2015;1:58-62. (in Russ.)].
- Каплунов О.А., Каплунов К.О. Опыт применения алфлутопа у пациентов с ранней стадией посттравматического и идиопатического остеоартроза коленного сустава. Московский хирургический журнал 2018;64(6):33-7 [Kaplunov OA, Kaplunov KO. Use of Aflutop in patients with early stage of postthraumatic and idiopathi knee joint osteoarthrosis. Moskovskij hirurgicheskij zhurnal 2018;64(6):33-7 (in Russ.)].
- Каплунов О.А., Каплунов К.О. Сравнительная эффективность курсовой инъекционной терапии инъектраном или в комбинации с ферматроном у пациентов с остеоартритом голеностопных суставов на фоне базового приема генитрона. Эффективная фармакотерапия 2019;15(23):18-25 [Kaplunov OA, Kaplunov KO. Comparative efficacy of the parenteal Iniectran or in combi- nation with Fermathron in patients with osteoarthritis of the ankle joints on the background of Genytron. Effektivnaya farmakoterapiya 2019;15(23):18-25 (in Russ.)].
- Каплунов О.А., Каплунов К.О., Некрасов Е.Ю. Исследование эффективности комплексной консервативной терапии при остеоартрозе голеностопного сустава в амбулаторной практике. Клин фармакол тер 2019;28(2):39-43 [Kaplunov OA, Kaplunov KO, Nekrasov EYu. Efficacy of combination drug trea- tment in patients with osteoarthritis of ankle joint. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2019;28(2):39-43 (In Russ.)].
- Каплунов О.А., Каплунов К.О., Некрасов Е.Ю. Применение ацеклофенака (аэртала) в амбулаторной практике травматолога-ортопеда. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова 2017;12:103-6 [Kaplunov OA, Kaplunov KO, Nekrasov EYu. The use of aceclofenac (Aertal) in the outpatient practice of thrau- matologist. Khirurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova 2017;12:103-6 (in Russ.)].
- Каплунов О.А., Каплунов К.О., Некрасов Е.Ю. Эффективность сочетанного применения ацеклофенака и толперизона у пациентов с остеоартрозом коленного сустава. Эффективная фармакотерапия 2018;4:10-5. [Kaplunov OA, Kaplunov KO, Nekrasov EYu. The efficacy of aceclofenac with tolperizone in patients with knee osteoarthritis. Effektivnaya farmakoterapiya 2018;4:10-5 (in Russ.)].
- De Souza RF, Lovato da Silva CH, Nasser M, et al. Interventions for the mana- gement of temporomandibular joint osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2012;18(4):CD007261.
- Bijlsma JW, Berenbaum F, Lafeber FP. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet 2011;377: 2115–26.
- Pereira D, Peleteiro D, Araujo J et al. The effect of osteoarthritis definition on prevalence and incidence estimates: a systematic review. Osteoarthr Cartilage 2011;19:1279–85.
- Russu OM, Feier AM, Pop TS, et al. Changes in knee joint space width in trea- tment with a new hyaluronic-based hydrogel. Acta Medica Marisiensis 2017;63(3):125-28.
- Каплунов К.О. Частные вопросы социологии медицины. Saarbrucken: LAP Lambert 2017, 153 с. [Kaplunov KO. Issues of sociology in medicine. Saar - brucken: LAP Lambert 2017, 153 s. (in Russ.)].
- McAlindon TE, LaValley MP, Harvey WF, et al. Effect of intra-articular triamci- nolone vs saline on knee cartilage volume and pain in patients with knee osteo- arthritis: A randomized clinical trial. JAMA 2017;317(19):1967-75.