На протяжении последних двух десятилетий накоплено достаточно данных о распространенности, факторах риска развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП), которую считают "пандемией" XXI века. Течение и прогноз ХБП во многом зависят от своевременного выявления и устранения факторов, которые способствуют ускорению нефросклероза и развитию сердечно-сосудистых осложнений [1]. У пациентов с ХБП и почечной недостаточностью, т.е. снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≤60 мл/мин/1,73 м2, начинает повышаться уровень фосфора в крови [2]. Для предотвращения развития гиперфосфатемии остеоциты секретируют фактор роста фибробластов 23 (Fibroblast Growth Factor-23, FGF-23), который связывается с FGF-рецептором 1-го типа (FGF-R1) и активирует его. FGF-R1 функционирует совместно с трансмембранным белком Klotho в почечных канальцах как рецепторный комплекс Klotho-FGF [3]. Взаимодействие между FGF-23, Klotho и FGF-R1 блокирует образование фермента α1-гидроксилазы в почках (снижается образование кальцитриола) и уменьшает экспрессию натрий-фосфорных котранспортеров 2-го типа, обеспечивающих реабсорбцию фосфора в проксимальных канальцах почек. Это препятствует развитию гиперфосфатемии на начальных стадиях ХБП [46]. Однако при снижении СКФ менее 50 мл/мин/1,73м2 этот компенсаторный механизм теряет способность поддерживать должный уровень фосфора в крови, так как почки не могут обеспечивать адекватное выведение фосфора с мочой, что приводит к гиперфосфатемии [7,8]. Для нормализации уровня фосфора в крови FGF-23 продолжает блокировать α1-гидроксилазу, что обеспечивает стойкое снижение уровня кальцитриола [9]. Кроме того, снижение продукции кальцитриола вызывают и другие факторы, такие как нарушение функции почечных канальцев (место образования активной формы витамина Д), повышение в крови уровня уремических токсинов, развитие метаболического ацидоза, недостаточное поступление предшественников кальцитриола с пищей [8]. Снижение уровня витамина Д способствует развитию гипокальциемии. Гипокаль цие мия, уменьшение концентрации кальцитриола и гиперфосфатемия приводят к стойкому повышению синтеза и секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) в результате активации клеток околощитовидных желез (ОЩЖ) [8,9]. Конечным этапом указанных патофизиологических процессов является гиперплазия ОЩЖ, которая сопровождается повышенной выработкой ПТГ и, соответ ственно, развитием вторичного гиперпаратиреоза на фоне ХБП [10]. В итоге, происходит активация процессов резорбции костной ткани вследствие повышения уровня ПТГ в крови, нарушаются процессы костного ремоделирования и снижается минеральная плотность костной ткани. Серьезным проявлением вторичного гиперпаратиреоза является кальцификация мягких тканей и сосудов. В ранее опубликованных исследованиях было установлено, что по мере повышения уровня ПТГ у пациентов с ХБП отмечается повышение уровня кальция и фосфора в крови, а также индекса кальцификации коронарных артерий и ригидности сосудов, что приводит к увеличению риска атеросклеротических и атеротромботических событий [4,5].
В 2006 году по инициативе KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) было введено понятие МКН-ХБП.
О.Н. Ветчинникова (2017 г.) подчеркивает, что МКН-ХБП представляет собой многофакторное и прогрессирующее заболевание, распространенным и тяжелым вариантом течения которого является вторичный гиперпаратиреоз [7]. Важно помнить, что у пациентов с ХБП, не получающих лечение программным гемодиализом, часто наблюдаются недостаточность витамина Д и вторичный гиперпаратиреоз, которые связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), переломов, прогрессирования почечной недостаточности и смерти [12-14].
По данным KDIGO, распространенность вторичного гиперпаратиреоза среди пациентов с ХБП 3–5 стадий составляет 32%, а среди лиц, находящихся на программном гемодиализе и перитонеальном диализе, – 34% и 18%, соответственно [15]. В нескольких диализных центрах Московской области частота вторичного гиперпаратиреоза среди пациентов, получавших почечную заместительную терапию (ПЗТ) гемодиализом и перитонеальным диализом, составила 6–21% [7]. Е.А. Королева и соавторы выявили вторичный гиперпаратиреоз у 67% из 90 больных, находившихся на программном гемодиализе [16]. При этом кальцификация сосудистой стенки и сердечных клапанов отмечалась у пациентов с высоким уровнем ПТГ (более 400 пг/мл) и не зависела от концентрации кальция крови. Высокая частота вторичного гиперпаратиреоза частично отражала длительность (более 5 лет) ПЗТ. Сходная частота вторичного гиперпаратиреоза среди диализных пациентов (70,8%) была отмечена и в другом исследовании, в котором средняя продолжительность пребывания пациентов на программном гемодиализе равнялась 6,1±0,6 лет [17]. Связь между ПЗТ и увеличением риска вторичного гиперпаратиреоза установлена и в других исследованиях [18].
A.S. Pala и соавторы изучали связь дефицита 25-гидроксивитамина Д (25(OH)Д) и 1,25-дигидроксивитамина Д (1,25(OH)2Д) с вторичным гиперпаратиреозом у 113 пациентов с ХБП, в том числе 3 стадии у 85 и 4 стадии у 28 [19]. Низкий уровень 25(ОН)Д был выявлен у 89,4% пациентов с ХБП 3 стадии и у 89,3% – 4 стадии. Концентрация ПТГ была несколько выше у пациентов с низким уровнем 25(OH)Д (p=0,057). Уровень 1,25(ОН)2Д был ниже 54,53 пг/мл у 28 (24,7%) больных. В этой группе отмечено также достоверно увеличение концентрации ПТГ (р=0,048) [19]. Частота вторичного гиперпаратиреоза составила 57,5%.
Имеются данные о том, что примерно 50% населения земного шара страдает недостатком витамина Д [20]. Как уже отмечалось, пациентам с ХБП весьма свойственен дефицит витамина Д, что определяет высокий риск развития вторичного гиперпаратиреоза [14]. Дефицит витамина Д одновременно приводит к появлению гипокальциемии, которая также стимулирует гиперпродукцию ПТГ [21] и способствует развитию гиперплазии и аденомы ОЩЖ [22]. В свою очередь, гиперплазированная ткань ОЩЖ мало чувствительна к регулирующему влиянию кальция и витамина Д. Считается, что количество кальциевых рецепторов в узлах ОЩЖ уменьшается почти на 60% [22]. M. Bermudez-Lopez и соавторы проанализировали данные 2445 пациентов с ХБП, 950 из которых были с 3-й стадией, 807 – с 4-5 стадиями и 688 – на программном гемодиализе [23]. Вторичный гиперпаратиреоз был выявлен у 1693 (76,9%) пациентов, в том числе у 433 (45,6%%) из 950 больных ХБП 3 стадии, 625 (77,4%) из 807 больных ХБП 4-5 стадий и 635 (92,3%) из 688 пациентов, получавших лечение программным гемодиализом [23]. У пациентов с ХБП и вторичным гиперпаратиреозом вероятность возникновения сердечно-сосудистых событий была выше, чем у больных без гиперпаратиреоза (относительный риск [ОР] 1,61; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,07-2,43). В этом исследовании гиперфосфатемия ассоциировалась с увеличением риска прогрессирования ХБП (ОР 6,13; 95% ДИ 1,48-25,3) и смерти (ОР 1,64; 95% ДИ 1,20-2,23) [23]. В китайском исследовании частота гиперфосфатемии у пациентов, получавших лечение программным гемодиализом, достигла 64,4%, а распространенность вторичного гиперпаратиреоза – 48,8% [24]. Данные о высокой частоте гиперфосфатемии и вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с ХБП продемонстрированы и в других крупных исследованиях [25]. При ХБП вторичный гиперпаратиреоз и гиперфосфатемия являются независимыми предикторами прогрессирования нарушения функции почек, а также развития сердечно-сосудистых событий [23].
Немедикаментозные способы устранения гиперфосфатемии предполагают соблюдение гипофосфатной диеты. При снижении СКФ менее 50 мл/мин/1,73 м2 содержание фосфора в суточном рационе не должно превышать 800-1000 мг [8,10,22]. К продуктам, содержащим большое количество фосфора, относятся молоко и молочные продукты, все виды сыров, йогурты, пудинги, сливки, заварной и сливочный кремы, мороженое, соя, фасоль, соевые продукты, сухой горох, чечевица, овощные смеси, белковые продукты (яйца, печень, лососевые рыбы, сардины, тунец), шоколад, орехи и т.д. [8,10,26]. Диета обычно эффективна на начальных этапах развития почечной недостаточности [8,10], однако при прогрессировании ХБП ее эффективность снижается, что требует назначения фосфат-связывающих препаратов в сочетании с ограничением потребления фосфора с пищей менее 1 г/сут [26]. Фосфат-связывающие препараты на основе кальция эффективно снижают концентрацию фосфора в сыворотке и могут использоваться для начальной терапии [27]. В обычной клинической практике чаще всего применяются наиболее доступные фосфат-связывающие препараты, такие как кальция карбонат и кальция ацетат, хотя длительный прием препаратов, содержащих кальций, может вызывать гиперкальциемию. При приеме кальция карбоната гиперкальциемия встречается в 3,5 раза чаще, чем при использовании кальция ацетата [28]. Фосфатсвязывающие препараты на основе кальция не следует назначать пациентам с гиперкальциемией [27]. В таких случаях рекомендуют фосфат-связывающие препараты, не содержащие кальций [28]. В рекомендациях KDIGO 2017 г. отмечено, что пациентам с ХБП С3a–С5Д стадий рекомендуется ограничение применения фосфатсвязывающих препаратов на основе кальция или снижение их доз и/или дозы кальцитриола или аналогов витамина Д, так как лечение кальцийсодержащими препаратами способствует прогрессированию кальцификации сосудов [29]. В клиническом исследовании у пациентов, находившихся на программном гемодиализе, повышение уровня кальция в крови на каждые 0,25 ммоль/л выше нормы сопровождалось увеличением риска смерти на 20% [30]. Фосфат-связывающие препараты, не содержащие кальций, такие как севеламер, не вызывают гиперкальциемию [29]. Применение севеламера для коррекции гиперфосфатемии оправдано у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, у лиц с постоянной или рецидивирующей гиперкальциемией на фоне терапии препаратами кальция и витамина Д, уровнем ПТГ ниже целевых значений, кальцинозом сосудов или мягких тканей и адинами ческой костной болезнью [31]. В редких случаях севе ламер может вызывать желудочно-кишечные расстройства, такие как тошноту, рвоту и диарею [32], однако он не увеличивает уровень кальция в крови и риск развития кальцификации мягких тканей и сосудов, а также сердечно-сосудистых осложнений [9].
Еще одним не содержащим кальций препаратом, связывающим фосфаты в желудочно-кишечном тракте и применяющимся для лечения гиперфосфатемии у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, является комплекс β-железа (III) оксигидроксида, сахарозы и крахмала (сукроферрик оксигидроксид). M. Ketteler и соавт. в рандо ми зи ро ван ном исследовании 3 фазы сравнивали эффектив ность сукроферрик оксигидроксида 1,0–3,0 г/сут (n=710) и севеламера 2,4–14,4 г/сут (n=349) у 1059 больных с гиперфосфатемией, находящихся на программном гемодиализе [33]. По эффективности два препарата существенно не отличались друг от друга. В целом фосфат-связывающая терапия в течение 1 года привела к значительному (на 30%) и стойкому снижению сывороточного уровня фосфора (р<0,001) и снижению концентрации FGF-23 на 64% (р<0,001). Содержание интактного ПТГ значительно снизилось через 24 недели (р<0,001), но к 52-й неделе практически вернулось к исходному значению. При этом содержание кальция не изменилось. Таким образом, лечение сукроферрик оксигидроксидом или севеламером в течение года значительно снижало сывороточную концентрацию FGF-23 у пациентов, получавших терапию гемодиализом. Тенденция к повышению уровней маркеров костеобразования свидетельствовала о положительном влиянии указанных лекарственных средств на метаболизм костной ткани.
Высокие концентрации FGF-23 при ХБП тесно связаны с повышенным риском ССЗ и смертности [34]. Увеличение скорости пульсовой волны (СПВ) является суррогатным маркером повышенного риска сердечнососудистых событий и смерти от всех причин. A.B. Krijger и соавторы изучали влияние севеламера на концентрации фосфата, FGF-23 и СПВ [35]. В исследование были включены 24 пациента с ХБП 3 стадии и нормофосфатемией, которые в течение 8 недель получали севеламер в фиксированной дозе 2,4 г два раза в сутки в сочетании с обычной диетой. Авторы не обнаружили значительного снижения СПВ (р=0,12) на фоне лечения севеламером, однако у пациентов с менее выраженной кальцификацией сосудов (более низкий индекс Kauppila) после лечения наблюдалось статистически значимое снижение СПВ с поправкой на среднее артериальное давление (р=0,02). Отсутствие позитивного эффекта севеламера на ригидность сосудов в этом исследовании, возможно, объясняется небольшим объемом выборки и коротким сроком лечения. Предполагается также, что положительное влияние севеламера на сосуды проявляется в присутствии гиперфосфатемии. Имеются данные о том, что севеламер снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, концентрацию мочевой кислоты и обладает противовоспалительным действием [9]. К тому же, севеламер не повышает уровень кальция в крови и, соответственно, не ускоряет прогрессирование кальцификации мягких тканей и сосудов. Это свидетельствует о том, что использование севеламера у пациентов с ХБП не может увеличивать риск развития сердечно-сосудистых осложнений [9].
T.M. Demerdash и соавт. в многоцентровом проспективном исследовании, проводившемся в 16 гемодиализных отделениях у 201 взрослого пациента, оценивали эффективность приема цинакальцета три раза в неделю [36]. Через 6 месяцев терапии цинакальцетом отмечалось достоверное снижение уровня ПТГ (987±594 против 1079±528 пг/мл; р=0,006) и активности щелочной фосфатазы крови (171±142 против 190±152 Ед/л; р=0,028). Авторы сделали вывод, что по сравнению с режимом ежедневного приема цинакальцета дозирование три раза в неделю после сеанса гемодиализа обеспечивает более эффективный контроль лабораторных показателей МКН-ХБП [36].
В 2019 году P. Petrou опубликовал результаты систематического обзора фармакоэкономических исследований по использованию не содержащих кальций фосфат-связывающих препаратов – севеламера и лантана – у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и гиперфосфатемией [37]. Результаты исследования показали, что применение не содержащих кальций фосфатсвязывающих препаратов может быть затратно-эффективным, особенно у пациентов с большей ожидаемой продолжительностью жизни [37]. Снижение синтеза активной формы витамина Д (кальцитриола) является частью патогенеза вторичного гиперпаратиреоза при ХБП. Стоит отметить, что данные о лечении вторичного гиперпаратиреоза с использованием модификации диеты, фосфат-связывающих веществ, витамина Д и кальцимиметиков в рамках рандомизированных контролируемых исследований в литературе представлены недостаточно, хотя и обсуждаются такие вопросы, как возможность коррекции вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с ХБП [38]. Так, в обзоре Г.В. Волгиной и соавт., посвященном кальцимиметикам в лечении вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, обобщены механизмы развития МКН-ХБП [39]. По мнению исследователей, этелкальцетид может применяться в лечении диализ-зависимых пациентов с тяжелым вторичным гиперпаратиреозом, гиперкальциемией или гиперфосфатемией, получающих активные метаболиты витамина Д. Если при лечении программным гемодиализом сохраняется вторичный гиперпаратиреоз, резистентный к терапии витамином Д, отмечается выраженная кальцификация сосудов и мягких тканей и не представляется возможным использование аналогов витамина Д, рекомендуется применение кальцимиметиков [29]. К препаратам этой группы относятся цинакальцет, эвокальцет и этелкальцетид, которые повышают чувствительность рецепторов клеток ОЩЖ [9]. Этелкальцетид вызывает более выраженное снижение кальция, чем цинакальцет и эвокальцет [40]. Важно отметить, что использование этелкальцетида может ограничиваться из-за риска гипокальциемии и удлинения интервала QT у пациентов, исходно имеющих низкий уровень кальция и нарушения внутрисердечной проводимости. Между тем, в упомянутом исследовании подчеркнуто, что этелкальцетид обладает эффективностью в качестве препарата для снижения уровня ПТГ [39]. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований кальцимиметических агентов показал, что этелкальцетид вызывает более выраженное снижение уровней ПТГ по сравнению с другими препаратами этой группы [40]. Так, вероятность достижения целевого уровня ПТГ при применении этелкальцетида была выше, чем при лечении эвокальцетом (отношение шансов [ОШ] 4,93; 95% ДИ 1,33-18,20) и цинакальцетом (ОШ 2,78; 95% ДИ 1,19-6,67). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью кальцимиметики эффективно снижают уровень ПТГ, предотвращают прогрессирование гиперплазии ОЩЖ и, самое главное, улучшают прочность костной ткани и предупреждают развитие сосудистого кальциноза [9]. В российских рекомендациях отмечено, что цинакальцет снижает уровни ПТГ, кальция, фосфатов, произведение Са×Р и активность щелочной фосфатазы у пациентов с ХБП на программном гемодиализе, однако эффективность его зависит от выраженности гиперпаратиреоза [27]. К настоящему времени проведено значительное количество исследований, доказывающих эффективность цинакальцета в отношении снижения уровней ПТГ, кальция и фосфора, а также FGF-23 [41,42]. Показано, что цинакальцет снижает уровень ПТГ и улучшает кальций-фосфорный гомеостаз у пациентов с неконтролируемым вторичным гиперпаратиреозом, получающих лечение программным гемодиализом [43]. В экспериментальных исследованиях изучалось влияние эвокальцета на эктопическую кальцификацию и гиперплазию ОЩЖ [44]. Установлено, что эвокальцет предотвращал кальцификацию аорты, сердца и почек, а также уменьшал размеры клеток ОЩЖ. Эти данные свидетельствуют о том, что эвокальцет может замедлить эктопическую кальцификацию и подавить гиперплазию ОЩЖ при вторичном гиперпаратиреозе. Кальцими метики у пациентов с ХБП на фоне гиперкальциемии, вторичного гиперпаратиреоза и отсутствия выраженного снижения фосфора в крови служат препаратами выбора [9,45-48]. Основным побочным действием препаратов данной группы является гипокальциемия, которая легко корректируется при снижении дозы кальцимиметиков или при добавлении к ним активных метаболитов витамина Д в низких дозах [9].
Гиперфосфатемия и вторичный гиперпаратиреоз представляют собой серьезные осложнения ХБП, требующие постоянной настороженности врача, регулярного обследования пациентов с оценкой клинико-лабораторных данных, проведения вторичных профилактических и лечебных мероприятий с использованием современных средств предупреждения развития и торможения прогрессирования данного заболевания. Коррекция МКН-ХБП на стадии почечной недостаточности с использованием севеламера и кальцимиметиков является патогенетически обоснованным рациональным подходом терапии.