Оригинальные статьи

Ритуксимаб в лечении системной склеродермии

DOI
10.32756/0869-5490-2021-2-31-35
Количество просмотров
333
Скачать статью в PDF
Цель

Оценка влияния ритуксимаба на течение интерстициального поражения легких, фиброз кожи и суставной синдром у пациентов с системной склеродермией (ССД).

Материалы и методы

В ретроспективное исследование включали всех пациентов с ССД, которые получали лечение ритуксимабом. Диагноз ССД устанавливали в соответствии с классификационными критериями ACR-EULAR 2013 г. Эффективность ритуксимаба оценивали через 1 год, а также в конце наблюдения на основании динамики форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLCO), счета DAS-28 ESR/CRP и модифицированного кожного счета по Роднану.

Результаты

Ритуксимаб применяли у 14 больных ССД в возрасте в среднем 50,5 лет (от 29 до 66 лет), в том числе 12 женщин. У 13 из них имелось интерстициальное поражение легких. Все пациенты ранее получали глюкокортикостероиды и/или различные иммуносупрессивные препараты, в том числе циклофосфамид и микофенолата мофетил. Медиана ФЖЕЛ после лечения ритуксимабом достоверно не изменилась, а медиана DLCO достоверно увеличилась. Снижения этих показателей ни у одного пациента отмечено не было. У 10 (71,4%) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, через год выявлено уменьшение модифицированного кожного счета по Роднану, а у 4 пациентов этот показатель не изменился. Медианы счета DAS28/CRP и DAS-28/ESR достоверно снизились через год после начала лечения ритуксимабом (p=0,007 и р=0,017, соответственно). У пациентов, получавших глюкокортикостероиды, средняя суточная доза преднизолона через год была достоверно ниже исходной (p=0,043). Переносимость ритуксимаба (медиана длительности лечения 2 года; от 1 до 6 лет) в целом была хорошей.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют о том, что ритуксимаб оказывает стабилизирующее влияние на показатели функции легких, вызывает уменьшение фиброза кожи и суставного синдрома у части больных ССД, не ответивших на другие иммуносупрессивные препараты.

Системная склеродермия (ССД) – аутоиммунное заболевание, сопровождающееся вовлечением в воспалительный процесс соединительной ткани и проявляющееся изменениями кожи, поражением внутренних органов, сосудов и суставов [1]. ССД характеризуется одним из наиболее высоких уровней смертности среди системных заболеваний соединительной ткани [2]. Прогрессирующее интерстициальное поражение легких является ведущей причиной смерти при ССД [3], при этом возможности терапии до сих пор ограничены [4]. Патогенез ССД изучен недостаточно, однако полагают, что ключевую роль в развитии данного системного заболевания играют иммунологические нарушения, в том числе активация В-клеточного звена иммунитета [5-8]. Результаты опубликованных ранее серий наблюдений и неконтролируемых исследований продемонстрировали возможную эффективность ритуксимаба (химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 на поверхности В-лимфоцитов) в лечении поражения кожи и легких у пациентов с ССД [9-22]. В исследовании European Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) и в проспективном когортном исследовании было отмечено, что у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались положительная динамика поражения кожи, особенно у пациентов с диффузной формой, а также стабилизация показателей функции внешнего дыхания [23,24]. Ритуксимаб характеризовался хорошим профилем безопасности у пациентов с ССД [23].

Целью ретроспективного исследования была оценка влияния ритуксимаба на течение интерстициального поражения легких, ние интерстициального поражения легких, фиброз кожи и суставной синдром у пациентов с ССД.

Материал и методы

В ретроспективное исследование включали всех пациентов с ССД, которые получали лечение ритуксимабом в клинике им. Е.М. Тареева с 2010 по 2020 г. Диагноз системной склеродермии устанавливали в соответствии с классификационными критериями ACR-EULAR 2013 года [25].

Регистрировали демографические показатели, длительность заболевания от возникновения первого “не-Рейно" симптома, клиническую форму, данные о предшествующем лечении другими препаратами и их дозировки, модифицированный кожный счет по Роднану, наличие/отсутствие легочного фиброза, форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) в % от должной, диффузионную способность легких по оксиду углерода (DLCO) в % от должной, число болезненных и припухших суставов, DAS-28 ESR/CRP, уровень С-реактивного белка (СРБ), число инфузий и дозировку ритуксимаба, данные о сопутствующем лечении иммуносупрессивными средствами и глюкокортикостероидами.

Эффективность ритуксимаба оценивали через 1 год, а также в конце наблюдения на основании динамики показателей функции легких, суставного синдрома и кожного счета. Критерием прогрессирования легочного фиброза считали снижение ФЖЕЛ по крайней мере на 10% и/или DLCO по крайней мене на 15% [26]. Критерием прогрессирования кожного фиброза считали нарастание кожного счета более чем на 5 баллов или увеличение кожного счета по крайней мере на 25% [27]. Динамику суставного синдрома оценивали на основании индекса активности DAS-28 ESR/CRP.

Безопасность ритуксимаба оценивали на основании нежелательных явлений, в том числе гипогаммаглобулинемии [28] и инфекций.

Статистический анализ. Нормальность распределения данных оценивали с помощью теста Шапиро-Уилка. Демографические и исходные клинические характеристики представлены в виде медианы и межквартильного интервала для непрерывных переменных и в виде процентов для категориальных переменных. Сравнение непрерывных переменных проводилось с использованием U-критерия Манна-Уитни. Категориальные переменные между группами сравнивали при помощи точного теста Фишера или критерия χ2 Пирсона. Различия считали статистически значимыми при p менее 0,05. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного обеспечения STATISTICA 13.

Результаты

Характеристика пациентов. Ритуксимаб применяли у 14 больных ССД в возрасте в среднем 50,5 лет (от 29 до 66 лет), в том числе 12 женщин. Медиана продолжительности болезни с момента появления первого “не-Рейно" симптома составила 5,7 лет (от 2 до 19 лет). У большинства больных была диагностирована лимитированная форма ССД (табл. 1) и определялся антинуклеарный фактор (АНФ) в титре выше 1:160. Антитела к топоизомеразе были выявлены у 3 (21,4%) пациентов, антицентромерные антитела – у 4 (28,5%). Пред шествующее лечение циклофосфамидом проводилось 5 (35,7%) пациентам, микофенолата мофетилом – 6 (42,8%), азатиоприном – 4 (28,5%), гидроксихлорохином – 6 (42,8%), колхицином – 1 (11,1%), D-пеницилламином – 1 (%).

ТАБЛИЦА 1. Демографическая и клинико-иммунологическая характеристика больных
Значения
Женщины, n (%) 12 (85,7)
Возраст, годы 50,5 (36; 64)
Клиническая форма, n (%)
   диффузная 4 (28,6)
   лимитированная 10 (71,4)
Давность болезни, годы 5,3 (2,4; 8.1)
Давность болезни, n (%)
   (%)≤5 лет 7 (50)
   >5 лет 7 (50)
Синдром Рейно, n (%) 14 (100)
Дигитальные рубчики, n (%) 5 (35,7)
Интерстицальное поражение легких, n (%) 13 (92,8)
Снижение ФЖЕЛ ≤80% от должной, n (%) 4 (28,6)
Снижение DLCO ≤80% от должной, n (%) 10 (71,4)
Мышечно-скелетные проявления, n (%) 10 (71,4)
АНФ в титре >1:160, n (%) 13 (92,8)
   антитела к топоизомеразе (anti-Scl-70) 3 (21,4)
   антицентромерные антитела (АСА) 4 (28,6)
Перекрестный синдром, n (%)
   5 (35,7) полимиозит
   2 (14,3) синдром Шегрена
   системная красная волчанка 1 (7,1)
Медиана дозы преднизолона, мг/сут 8,8 (3,3; 13,7)

У 13 из 14 больных показанием к лечению ритуксимабом было сохранение или прогрессирование интерстициального поражения легких на фоне предшествующей терапии. У одного пациента с перекрестным синдромом (ССД + системная красная волчанка) ритуксимаб был назначен в связи с наличием суставного синдрома и гематологических нарушений. Всем больным ритуксимаб вводили внутривенно в дозе 500 или 1000 мг после премедикации метилпреднизолоном (250-500 мг внутривенно). При этом трое больных получили 2 г (2 инфузии по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев), двое – 3 г (3 инфузии по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев), одна – 4 г (4 инфузии по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев), семь – 5 г (5 инфузий по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев), одна – 9,5 г (8 инфузий по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев, далее 3 инфузии по 500 мг с интервалом в 6 месяцев), одна – 14 г (2 г –индукционная доза, затем 12 инфузий по 1000 мг каждые 6 месяцев).

Во время лечения ритуксимабом 10 (71,4%) пациентов получали лечение глюкокортикостероидами, при этом медиана дозы преднизолона составила 8,8 мг/сут (от 5 до 25 мг/сут). У 6 (42,8%) пациентов ритуксимаб применяли в комбинации с микофенолата мофетилом (у 4) или азатиоприном (у 2). Гидроксихлорохин получали 5 пациентов, колхицин – 1.

Поражение легких. Медиана ФЖЕЛ после лечения ритуксимабом достоверно не изменилась, а медиана DLCO достоверно увеличилась (табл. 2). Снижения ФЖЕЛ или DLCO ни у одного пациента отмечено не было. Увеличение ФЖЕЛ наблюдалось у 7 (50,0%) из 14 больных, а увеличение DLCO – у 8 (57,1%).

ТАБЛИЦА 2. Динамика кожного счета, показателей легочной функции, суставного синдрома, показателей воспаления и суточной дозы глюкортикостероидов на фоне лечения ритуксимабом
Параметры Исходно Через год р
ФЖЕЛ, % от должной 79 (63; 81) 83 (76; 86) 0,111
DLCO, % от должной 66 (42; 81) 75 (49; 85) 0,004
Кожный счет, баллы 9,3 (5,5; 12,3) 8,3 (5,0; 11,2) 0,024
DAS-28/CRP 3,7 (2,8; 4,1) 2,8 (2,2; 3,3) 0,007
DAS-28/ESR 3,2 (2,1; 4,1) 2,6 (2,0; 3,0) 0,017
СРБ, мг/л 8,9 (3,5; 13,9) 4,1 (2,2; 6,9) 0,051
Преднизолон, мг/сут 10,8 (4,5; 15,6) 6,5 (2,4; 12,0) 0,043

Фиброз кожи. У 10 (71,4%) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, через год выявлено уменьшение кожного счета по Роднану, у а 4 пациентов этот показатель не изменился. Наиболее выраженное снижение кожного счета (на 4-5 баллов) наблюдалось у трех пациентов с диффузной формой ССД (двое из них получали дополнительно микофенолата мофетил в дозе 1000 мг/сут) и у одной пациентки с лимитированной формой ССД и исходным кожным счетом, составлявшим 13 баллов (помимо ритуксимаба она получала терапию азатиоприном).

Суставной синдром. Медианы счета DAS-28/CRP и DAS-28/ESR достоверно снизились через год после начала лечения (p=0,007 и р=0,017). Случаев усиления суставного синдрома на фоне лечения ритуксимабом не было.

Показатели воспаления и сопутствующее лечение. Уровень СРБ во время лечения достоверно не изменился (р=0,051), однако у двух пациентов с исходно повышенным значением этого показателя он значительно снизился. У пациентов, получавших глюкокортикостероиды, средняя суточная доза преднизолона через год была достоверно ниже исходной (p=0,043) (табл. 2).

Безопасность ритуксимаба. Переносимость ритуксимаба (медиана длительности лечения 2 года; от 1 до 6 лет) в целом была хорошей. Случаев смерти или тяжелых побочных эффектов зарегистрировано не было. У 3 (21,4%) больных развилась гипогаммаглобулинемия через 3-6 месяцев от начала лечение ритуксимабом. Двое из этих больных получали сочетанную терапию микофенолата мофетилом 1000 мг/сут, одна – азатиоприном 100 мг/сут, а один пациент ранее получал циклофосфамид в суммарной дозе 6000 мг. У 1 (7,1%) пациентки после 2 инфузий ритуксимаба препарат был отменен, учитывая отсутствие CD19+ клеток в периферической крови. У 1 (7,1%) пациентки, получавшей ритуксимаб в комбинации с азатиоприном 100 мг/сут, в течение 6 месяцев наблюдались частые острые респираторные вирусные инфекции и рецидивирующий цистит. У 1 (7,1%) пациента третья инфузия ритуксимаба была отложена в связи с развитием флегмоны голени и сухой гангрены пальцев стоп, что потребовало проведение ампутации первого и третьего пальцев левой стопы.

Обсуждение

В нашем ретроспективном исследовании лечение ритуксимабом (медиана дозы 2 г за 12 мес) оказывало благоприятное влияние на показатели функции легких, кожный счет по Роднану и суставной синдром у 14 больных ССД. В исследование были включены пациенты с развернутой формой заболевания, медиана длительности которого составляла около 6 лет. Все больные ранее получали глюкокортикостероиды и/или различные иммуносупрессивные препараты, включая циклофосфамид и микофенолата мофетил. Более чем у 70% пациентов до назначения ритуксимаба отмечалось снижение DLCO менее 80% от должного, хотя ФЖЕЛ была снижена только у 28% больных. При лечении ритуксимабом ни у одного больного не было отмечено ухудшения этих показателей. Медиана ФЖЕЛ существенно не изменилась, в то время как медиана DLCO достоверно увеличилась, хотя клинически значимого нарастания DLCO мы не наблюдали ни в одном случае. Приведенные данные свидетельствуют о том, что лечение ритуксимабом может затормозить прогрессирование интерстициальной болезни легких по крайней мере у части пациентов с ССД.

Сходные результаты были получены в других исследованиях [10,14-17,21,22]. В клиническом исследовании у 63 больных ССД с поражением легких, включенных в базу данных EUSTAR, лечение ритуксимабом предупреждало дальнейшее снижение ФЖЕЛ по сравнению с контролем [24]. Л.П. Ананьева и соавт. в неконтролируемом исследовании у 27 пациентов с ССД выявили статистически значимое увеличение ФЖЕЛ через год после начала лечения ритуксимабом в 59% случаев, а клинически значимое – в 11% [29]. А Daoussis и соавт. наблюдали достоверное нарастание ФЖЕЛ в течение 2 лет наблюдения у 33 больных, получавших ритуксимаб, и отсутствие прироста ФЖЕЛ в контрольной группе у 18 больных, которым проводилась терапия азатиоприном, микофенолата мофетилом или метотрексатом [15]. В то же время польза ритуксимаба не была подтверждена в самом крупном проспективном клиническом исследовании, в котором было сопоставлено течение поражения легких и кожи у 254 больных ССД, получавших ритуксимаб, и 9575 подобранных пациентов, которым не назначали моноклональные антитела к В-лимфоцитам [23]. В этом исследовании у 146 больных с интерстициальным поражением легких как ФЖЕЛ, так и DLCO оставались стабильными во время лечения ритуксимабом. Тем не менее, применение этого препарата не привело к снижению частоты клинически значимого ухудшения функции легких (снижение ФЖЕЛ более чем на 10%) по сравнению с контролем

Следует отметить, что все опубликованные исследования были нерандомизированными, что затрудняет интерпретацию полученных результатов. Интерсти циальное поражение легких при ССД характеризуется постепенным ухудшением показателей функции легких, однако темпы прогрессирования варьируются в широких пределах. В одном исследовании было показано, что при отсутствии лечения иммуносупрессивными препаратами ФЖЕЛ у больных ССД с поражением легких снижается примерно на 4% за год [30], однако при естественном течении ССД могут наблюдаться периоды длительной стабилизации и даже улучшения ее отдельных проявлений. Для подтверждения возможности стабилизации интерстициального поражения легких под влиянием ритуксимаба необходимы рандомизированные клинические исследования. Тем не менее, применение этого препарата представляется оправданным у пациентов с прогрессирующим поражением легких, которые не отвечают на другие иммуносупрессивные средства, в частности циклофосфамид. Однако необходимо учитывать, что прогрессирование легочного фиброза на фоне иммуносупрессивной терапии может быть основанием для назначения антифиброзных препаратов, таких как нинтеданиб.

В нашей серии наблюдений лечение ритуксимабом привело к достоверному снижению медианы кожного счета по Роднану. Уменьшение кожного счета на 4-5 баллов наблюдалось у пациентов с наиболее выраженным фиброзом кожи. В проспективном исследовании Elhai и соавт. 32% из 254 больных получали ритуксимаб в связи с прогрессирующим фиброзом кожи. Авторы выявили достоверное снижение кожного счета при лечении ритуксимабом, а также двукратное увеличение вероятности улучшения кожного фиброза по сравнению с контролем [23]. Достоверное снижение кожного счета, особенно у пациентов с диффузной формой ССД, было выявлено и в исследовании Jordan и соавт. [24], а также в других небольших сериях наблюдений (от 5 до 20 пациентов) [9-19]. Следует отметить, что при ССД установить истинную эффективность препарата в отношении фиброза кожи при отсутствии контрольной группы сложно, учитывая возможность спонтанного улучшения в течение первых нескольких лет.

В нашем исследовании лечение ритуксимабом сопровождалось некоторым улучшением суставного синдрома, а также снижением повышенного уровня СРБ. Сходные данные были получены в исследовании Elhai и соавт. [23]. Концентрация СРБ у больных ССД коррелирует с активностью и тяжестью заболевания [31]. Кроме того, у пациентов, получавших глюкокортикостероиды в дозе 12,5-25 мг/сут в пересчете на преднизолон, на фоне лечения ритуксимабом удалось снизить их дозы. В исследовании Elhai и соавт. также было показано, что терапия ритуксимабом у пациентов с ССД вдвое увеличивает вероятность отмены или снижения доз глюкортикостероидов [23], что имеет важное значение для снижения риска развития субклинического или клинического атеросклероза [32], а также почечного криза [33].

Эффективность ритуксимаба, который вызывает быструю деплецию CD20+ B-лимфоцитов в периферической крови, подтверждает роль В-лимфоцитов в патогенезе ССД [34], хотя действие ритуксимаба может объясняться не только подавлением выработки аутоантител [35], но и другими механизмами. Например, при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и реакции трансплантат против хозяина ритуксимаб оказывал действие на аутореактивные Т-лимфоциты [36, 37]. Обсуждается также возможность “перезагрузки" иммунной системы как о терапевтическом эффекте ритуксимаба [38].

Длительное лечение ритуксимабом у пациентов с ССД не сопровождалось развитием тяжелых побочных эффектов. В отдельных случаях наблюдались гипогаммаглобулинемия и рецидирующие инфекции верхних дыхательных путей или мочевыводящего тракта. Благоприятный профиль безопасности препарата был также продемонстрирован в исследовании Elhai и соавт., в котором нежелательные эффекты при длительном лечении ритуксимабом (медиана наблюдения также составила 2 года) отсутствовали у 70% из 254 больных ССД, а тяжелые побочные эффекты были зарегистрированы в 14% случаев [23].

Заключение

Основными ограничениями нашего исследования являются небольшое число пациентов, ретроспективный дизайн и отсутствие контрольной группы. Однако ССД относится к редким заболеваниям, а для ее лечения могут быть использованы различные иммуносупрессивные средства, а также антифиброзные средства (нинтеданиб) при наличии прогрессирующего интерстициального поражения легких. Эффективность ритуксимаба у пациентов с ССД в рандомизированных контролируемых исследованиях не изучалась. Тем не менее, наши данные, как и результаты других исследований, свидетельствуют о том, что этот препарат может оказать стабилизирующее влияние на показатели функции легких и вызывает уменьшение фиброза кожи у части больных ССД, не ответивших на другие иммуносупрессивные средства.

Используемые источники

  1. Elhai M, Avouac J, Kahan A, et al. Systemic sclerosis: Recent insights. Joint Bone Spine 2015;82(3):148-53.
  2. Elhai M, Meune C, Avouac J, et al. Trends in mortality in patients with systemic sclerosis over 40 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology (Oxford) 2012;51(6):1017-26.
  3. Elhai M, Meune C, Boubaya M, et al. Mapping and predicting mortality from systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2017;76(11):1897-905.
  4. Volkmann ER,Tashkin DP. Treatment of systemic sclerosis-related interstitial lung disease: A review of existing and emerging therapies. Ann Am Thorac Soc 2016;13(11):2045-56.
  5. Abraham DJ,Varga J. Scleroderma: from cell and molecular mechanisms to disease models. Trends Immunol 2005;26(11):587-95.
  6. Chizzolini C. T cells, B cells, and polarized immune response in the pathogenesis of fibrosis and systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2008;20(6):707-12. Gu YS, Kong J, Cheema GS, et al. The immunobiology of systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum 2008;38(2):132-60.
  7. Hunzelmann N,Brinckmann J. What are the new milestones in the pathogenesis of systemic sclerosis? Ann Rheum Dis 2010; 69 Suppl 1:i52-6.
  8. Bosello S, De Santis M, Lama G, et al. B cell depletion in diffuse progressive systemic sclerosis: safety, skin score modification and IL-6 modulation in an up to thirty-six months follow-up open-label trial. Arthritis Res Ther 2010;12(2):R54.
  9. Bosello SL, De Luca G, Rucco M, et al. Long-term efficacy of B cell depletion therapy on lung and skin involvement in diffuse systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum 2015;44(4):428-36.
  10. Smith V, Van Praet JT, Vandooren B, et al. Rituximab in diffuse cutaneous systemic sclerosis: an open-label clinical and histopathological study. Ann Rheum Dis 2010;69(1):193-7.
  11. Thiebaut M, Launay D, Riviere S, et al. Efficacy and safety of rituximab in systemic sclerosis: French retrospective study and literature review. Autoimmun Rev 2018;17(6):582-7.
  12. Vilela VS, Maretti GB, Gama LM, et al. Rituximab for the therapy of systemic sclerosis: a series of 10 cases in a single center. Rev Bras Reumatol Engl Ed 2016;56(5):458-63.
  13. Daoussis D, Liossis SN, Tsamandas AC, et al. Experience with rituximab in scleroderma: results from a 1-year, proof-of-principle study. Rheumatology (Oxford) 2010;49(2):271-80.
  14. Daoussis D, Melissaropoulos K, Sakellaropoulos G, et al. A multicenter, openlabel, comparative study of B-cell depletion therapy with Rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Semin Arthritis Rheum 2017;46(5): 625-31.
  15. Daoussis D, Tsamandas AC, Liossis SN, et al. B-cell depletion therapy in patients with diffuse systemic sclerosis associates with a significant decrease in PDGFR expression and activation in spindle-like cells in the skin. Arthritis Res Ther 2012;14(3):R145.
  16. Moazedi-Fuerst FC, Kielhauser SM, Brickmann K, et al. Rituximab for systemic sclerosis: arrest of pulmonary disease progression in five cases. Results of a lower dosage and shorter interval regimen. Scand J Rheumatol 2014;43(3):257-8.
  17. Smith V, Piette Y, van Praet JT, et al. Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment course with rituximab in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement. J Rheumatol 2013;40(1):52-7.
  18. Smith V, Pizzorni C, Riccieri V, et al. Stabilization of microcirculation in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement following rituximab treatment: An open-label study. J Rheumatol 2016;43(5):995-6.
  19. Giuggioli D, Lumetti F, Colaci M, et al. Rituximab in the treatment of patients with systemic sclerosis. Our experience and review of the literature. Autoimmun Rev 2015;14(11):1072-8.
  20. Lafyatis R, Kissin E, York M, et al. B cell depletion with rituximab in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2009;60(2):578-83. Melsens K, Vandecasteele E, Deschepper E, et al. Two years follow-up of an
  21. open-label pilot study of treatment with rituximab in patients with early diffuse cutaneous systemic sclerosis. Acta Clin Belg 2018;73(2):119-25.
  22. Elhai M, Boubaya M, Distler O, et al. Outcomes of patients with systemic sclerosis treated with rituximab in contemporary practice: a prospective cohort study. Ann Rheum Dis 2019;78(7):979-87.
  23. Jordan S, Distler JH, Maurer B, et al. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis 2015;74(6):1188-94.
  24. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013;72(11):1747-55.
  25. Le Gouellec N, Duhamel A, Perez T, et al. Predictors of lung function test severity and outcome in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. PLoS One 2017;12(8):e0181692.
  26. Maurer B, Graf N, Michel BA, et al. Prediction of worsening of skin fibrosis in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis using the EUSTAR database. Ann Rheum Dis 2015;74(6):1124-31.
  27. Boleto G, Avouac J, Wipff J, et al. Predictors of hypogammaglobulinemia during rituximab maintenance therapy in rheumatoid arthritis: A 12-year longitudinal multi-center study. Semin Arthritis Rheum 2018;48(2):149-54.
  28. Ананьева Л.П., Десинова О.В., Конева О.А. и др. Лечение ритуксимабом интерстициального поражения легких при системной склеродермии. Научно-практическая ревматология 2013;51(5):514-23.
  29. Khanna D, Saggar R, Mayes MD, et al. A one-year, phase I/IIa, open-label pilot trial of imatinib mesylate in the treatment of systemic sclerosis-associated active interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2011;63(11):3540-6.
  30. Muangchant C,Pope JE. The significance of interleukin-6 and C-reactive protein in systemic sclerosis: a systematic literature review. Clin Exp Rheumatol 2013; 31(2 Suppl 76):122-34.
  31. Vettori S, Maresca L, Cuomo G, et al. Clinical and subclinical atherosclerosis in systemic sclerosis: consequences of previous corticosteroid treatment. Scand J Rheumatol 2010;39(6):485-9.
  32. Guillevin L, Berezne A, Seror R, et al. Scleroderma renal crisis: a retrospective multicentre study on 91 patients and 427 controls. Rheumatology (Oxford) 2012;51(3):460-7.
  33. Sakkas LI, Bogdanos DP. Systemic sclerosis: New evidence re-enforces the role of B cells. Autoimmun Rev 2016;15(2):155-61.
  34. Youinou P, Hillion S, Jamin C, et al. B lymphocytes on the front line of autoimmunity. Autoimmun Rev 2006;5(3):215-21.
  35. Cutler C, Miklos D, Kim HT, et al. Rituximab for steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood 2006;108(2):756-62.
  36. Stasi R, Del Poeta G, Stipa E, et al. Response to B-cell depleting therapy with rituximab reverts the abnormalities of T-cell subsets in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2007;110(8):2924-30.
  37. Keir GJ, Maher TM, Ming D, et al. Rituximab in severe, treatment-refractory interstitial lung disease. Respirology 2014;19(3):353-9.

Версия на английском языке