Системная склеродермия (ССД) – аутоиммунное заболевание, сопровождающееся вовлечением в воспалительный процесс соединительной ткани и проявляющееся изменениями кожи, поражением внутренних органов, сосудов и суставов [1]. ССД характеризуется одним из наиболее высоких уровней смертности среди системных заболеваний соединительной ткани [2]. Прогрессирующее интерстициальное поражение легких является ведущей причиной смерти при ССД [3], при этом возможности терапии до сих пор ограничены [4]. Патогенез ССД изучен недостаточно, однако полагают, что ключевую роль в развитии данного системного заболевания играют иммунологические нарушения, в том числе активация В-клеточного звена иммунитета [5-8]. Результаты опубликованных ранее серий наблюдений и неконтролируемых исследований продемонстрировали возможную эффективность ритуксимаба (химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 на поверхности В-лимфоцитов) в лечении поражения кожи и легких у пациентов с ССД [9-22]. В исследовании European Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) и в проспективном когортном исследовании было отмечено, что у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались положительная динамика поражения кожи, особенно у пациентов с диффузной формой, а также стабилизация показателей функции внешнего дыхания [23,24]. Ритуксимаб характеризовался хорошим профилем безопасности у пациентов с ССД [23].
Целью ретроспективного исследования была оценка влияния ритуксимаба на течение интерстициального поражения легких, ние интерстициального поражения легких, фиброз кожи и суставной синдром у пациентов с ССД.
В ретроспективное исследование включали всех пациентов с ССД, которые получали лечение ритуксимабом в клинике им. Е.М. Тареева с 2010 по 2020 г. Диагноз системной склеродермии устанавливали в соответствии с классификационными критериями ACR-EULAR 2013 года [25].
Регистрировали демографические показатели, длительность заболевания от возникновения первого “не-Рейно" симптома, клиническую форму, данные о предшествующем лечении другими препаратами и их дозировки, модифицированный кожный счет по Роднану, наличие/отсутствие легочного фиброза, форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) в % от должной, диффузионную способность легких по оксиду углерода (DLCO) в % от должной, число болезненных и припухших суставов, DAS-28 ESR/CRP, уровень С-реактивного белка (СРБ), число инфузий и дозировку ритуксимаба, данные о сопутствующем лечении иммуносупрессивными средствами и глюкокортикостероидами.
Эффективность ритуксимаба оценивали через 1 год, а также в конце наблюдения на основании динамики показателей функции легких, суставного синдрома и кожного счета. Критерием прогрессирования легочного фиброза считали снижение ФЖЕЛ по крайней мере на 10% и/или DLCO по крайней мене на 15% [26]. Критерием прогрессирования кожного фиброза считали нарастание кожного счета более чем на 5 баллов или увеличение кожного счета по крайней мере на 25% [27]. Динамику суставного синдрома оценивали на основании индекса активности DAS-28 ESR/CRP.
Безопасность ритуксимаба оценивали на основании нежелательных явлений, в том числе гипогаммаглобулинемии [28] и инфекций.
Статистический анализ. Нормальность распределения данных оценивали с помощью теста Шапиро-Уилка. Демографические и исходные клинические характеристики представлены в виде медианы и межквартильного интервала для непрерывных переменных и в виде процентов для категориальных переменных. Сравнение непрерывных переменных проводилось с использованием U-критерия Манна-Уитни. Категориальные переменные между группами сравнивали при помощи точного теста Фишера или критерия χ2 Пирсона. Различия считали статистически значимыми при p менее 0,05. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного обеспечения STATISTICA 13.
Характеристика пациентов. Ритуксимаб применяли у 14 больных ССД в возрасте в среднем 50,5 лет (от 29 до 66 лет), в том числе 12 женщин. Медиана продолжительности болезни с момента появления первого “не-Рейно" симптома составила 5,7 лет (от 2 до 19 лет). У большинства больных была диагностирована лимитированная форма ССД (табл. 1) и определялся антинуклеарный фактор (АНФ) в титре выше 1:160. Антитела к топоизомеразе были выявлены у 3 (21,4%) пациентов, антицентромерные антитела – у 4 (28,5%). Пред шествующее лечение циклофосфамидом проводилось 5 (35,7%) пациентам, микофенолата мофетилом – 6 (42,8%), азатиоприном – 4 (28,5%), гидроксихлорохином – 6 (42,8%), колхицином – 1 (11,1%), D-пеницилламином – 1 (%).
Значения | |
---|---|
Женщины, n (%) | 12 (85,7) |
Возраст, годы | 50,5 (36; 64) |
Клиническая форма, n (%) | |
диффузная | 4 (28,6) |
лимитированная | 10 (71,4) |
Давность болезни, годы | 5,3 (2,4; 8.1) |
Давность болезни, n (%) | |
(%)≤5 лет | 7 (50) |
>5 лет | 7 (50) |
Синдром Рейно, n (%) | 14 (100) |
Дигитальные рубчики, n (%) | 5 (35,7) |
Интерстицальное поражение легких, n (%) | 13 (92,8) |
Снижение ФЖЕЛ ≤80% от должной, n (%) | 4 (28,6) |
Снижение DLCO ≤80% от должной, n (%) | 10 (71,4) |
Мышечно-скелетные проявления, n (%) | 10 (71,4) |
АНФ в титре >1:160, n (%) | 13 (92,8) |
антитела к топоизомеразе (anti-Scl-70) | 3 (21,4) |
антицентромерные антитела (АСА) | 4 (28,6) |
Перекрестный синдром, n (%) | |
5 (35,7) | полимиозит |
2 (14,3) | синдром Шегрена |
системная красная волчанка | 1 (7,1) |
Медиана дозы преднизолона, мг/сут | 8,8 (3,3; 13,7) |
У 13 из 14 больных показанием к лечению ритуксимабом было сохранение или прогрессирование интерстициального поражения легких на фоне предшествующей терапии. У одного пациента с перекрестным синдромом (ССД + системная красная волчанка) ритуксимаб был назначен в связи с наличием суставного синдрома и гематологических нарушений. Всем больным ритуксимаб вводили внутривенно в дозе 500 или 1000 мг после премедикации метилпреднизолоном (250-500 мг внутривенно). При этом трое больных получили 2 г (2 инфузии по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев), двое – 3 г (3 инфузии по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев), одна – 4 г (4 инфузии по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев), семь – 5 г (5 инфузий по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев), одна – 9,5 г (8 инфузий по 1000 мг с интервалом в 6 месяцев, далее 3 инфузии по 500 мг с интервалом в 6 месяцев), одна – 14 г (2 г –индукционная доза, затем 12 инфузий по 1000 мг каждые 6 месяцев).
Во время лечения ритуксимабом 10 (71,4%) пациентов получали лечение глюкокортикостероидами, при этом медиана дозы преднизолона составила 8,8 мг/сут (от 5 до 25 мг/сут). У 6 (42,8%) пациентов ритуксимаб применяли в комбинации с микофенолата мофетилом (у 4) или азатиоприном (у 2). Гидроксихлорохин получали 5 пациентов, колхицин – 1.
Поражение легких. Медиана ФЖЕЛ после лечения ритуксимабом достоверно не изменилась, а медиана DLCO достоверно увеличилась (табл. 2). Снижения ФЖЕЛ или DLCO ни у одного пациента отмечено не было. Увеличение ФЖЕЛ наблюдалось у 7 (50,0%) из 14 больных, а увеличение DLCO – у 8 (57,1%).
Параметры | Исходно | Через год | р |
---|---|---|---|
ФЖЕЛ, % от должной | 79 (63; 81) | 83 (76; 86) | 0,111 |
DLCO, % от должной | 66 (42; 81) | 75 (49; 85) | 0,004 |
Кожный счет, баллы | 9,3 (5,5; 12,3) | 8,3 (5,0; 11,2) | 0,024 |
DAS-28/CRP | 3,7 (2,8; 4,1) | 2,8 (2,2; 3,3) | 0,007 |
DAS-28/ESR | 3,2 (2,1; 4,1) | 2,6 (2,0; 3,0) | 0,017 |
СРБ, мг/л | 8,9 (3,5; 13,9) | 4,1 (2,2; 6,9) | 0,051 |
Преднизолон, мг/сут | 10,8 (4,5; 15,6) | 6,5 (2,4; 12,0) | 0,043 |
Фиброз кожи. У 10 (71,4%) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, через год выявлено уменьшение кожного счета по Роднану, у а 4 пациентов этот показатель не изменился. Наиболее выраженное снижение кожного счета (на 4-5 баллов) наблюдалось у трех пациентов с диффузной формой ССД (двое из них получали дополнительно микофенолата мофетил в дозе 1000 мг/сут) и у одной пациентки с лимитированной формой ССД и исходным кожным счетом, составлявшим 13 баллов (помимо ритуксимаба она получала терапию азатиоприном).
Суставной синдром. Медианы счета DAS-28/CRP и DAS-28/ESR достоверно снизились через год после начала лечения (p=0,007 и р=0,017). Случаев усиления суставного синдрома на фоне лечения ритуксимабом не было.
Показатели воспаления и сопутствующее лечение. Уровень СРБ во время лечения достоверно не изменился (р=0,051), однако у двух пациентов с исходно повышенным значением этого показателя он значительно снизился. У пациентов, получавших глюкокортикостероиды, средняя суточная доза преднизолона через год была достоверно ниже исходной (p=0,043) (табл. 2).
Безопасность ритуксимаба. Переносимость ритуксимаба (медиана длительности лечения 2 года; от 1 до 6 лет) в целом была хорошей. Случаев смерти или тяжелых побочных эффектов зарегистрировано не было. У 3 (21,4%) больных развилась гипогаммаглобулинемия через 3-6 месяцев от начала лечение ритуксимабом. Двое из этих больных получали сочетанную терапию микофенолата мофетилом 1000 мг/сут, одна – азатиоприном 100 мг/сут, а один пациент ранее получал циклофосфамид в суммарной дозе 6000 мг. У 1 (7,1%) пациентки после 2 инфузий ритуксимаба препарат был отменен, учитывая отсутствие CD19+ клеток в периферической крови. У 1 (7,1%) пациентки, получавшей ритуксимаб в комбинации с азатиоприном 100 мг/сут, в течение 6 месяцев наблюдались частые острые респираторные вирусные инфекции и рецидивирующий цистит. У 1 (7,1%) пациента третья инфузия ритуксимаба была отложена в связи с развитием флегмоны голени и сухой гангрены пальцев стоп, что потребовало проведение ампутации первого и третьего пальцев левой стопы.
В нашем ретроспективном исследовании лечение ритуксимабом (медиана дозы 2 г за 12 мес) оказывало благоприятное влияние на показатели функции легких, кожный счет по Роднану и суставной синдром у 14 больных ССД. В исследование были включены пациенты с развернутой формой заболевания, медиана длительности которого составляла около 6 лет. Все больные ранее получали глюкокортикостероиды и/или различные иммуносупрессивные препараты, включая циклофосфамид и микофенолата мофетил. Более чем у 70% пациентов до назначения ритуксимаба отмечалось снижение DLCO менее 80% от должного, хотя ФЖЕЛ была снижена только у 28% больных. При лечении ритуксимабом ни у одного больного не было отмечено ухудшения этих показателей. Медиана ФЖЕЛ существенно не изменилась, в то время как медиана DLCO достоверно увеличилась, хотя клинически значимого нарастания DLCO мы не наблюдали ни в одном случае. Приведенные данные свидетельствуют о том, что лечение ритуксимабом может затормозить прогрессирование интерстициальной болезни легких по крайней мере у части пациентов с ССД.
Сходные результаты были получены в других исследованиях [10,14-17,21,22]. В клиническом исследовании у 63 больных ССД с поражением легких, включенных в базу данных EUSTAR, лечение ритуксимабом предупреждало дальнейшее снижение ФЖЕЛ по сравнению с контролем [24]. Л.П. Ананьева и соавт. в неконтролируемом исследовании у 27 пациентов с ССД выявили статистически значимое увеличение ФЖЕЛ через год после начала лечения ритуксимабом в 59% случаев, а клинически значимое – в 11% [29]. А Daoussis и соавт. наблюдали достоверное нарастание ФЖЕЛ в течение 2 лет наблюдения у 33 больных, получавших ритуксимаб, и отсутствие прироста ФЖЕЛ в контрольной группе у 18 больных, которым проводилась терапия азатиоприном, микофенолата мофетилом или метотрексатом [15]. В то же время польза ритуксимаба не была подтверждена в самом крупном проспективном клиническом исследовании, в котором было сопоставлено течение поражения легких и кожи у 254 больных ССД, получавших ритуксимаб, и 9575 подобранных пациентов, которым не назначали моноклональные антитела к В-лимфоцитам [23]. В этом исследовании у 146 больных с интерстициальным поражением легких как ФЖЕЛ, так и DLCO оставались стабильными во время лечения ритуксимабом. Тем не менее, применение этого препарата не привело к снижению частоты клинически значимого ухудшения функции легких (снижение ФЖЕЛ более чем на 10%) по сравнению с контролем
Следует отметить, что все опубликованные исследования были нерандомизированными, что затрудняет интерпретацию полученных результатов. Интерсти циальное поражение легких при ССД характеризуется постепенным ухудшением показателей функции легких, однако темпы прогрессирования варьируются в широких пределах. В одном исследовании было показано, что при отсутствии лечения иммуносупрессивными препаратами ФЖЕЛ у больных ССД с поражением легких снижается примерно на 4% за год [30], однако при естественном течении ССД могут наблюдаться периоды длительной стабилизации и даже улучшения ее отдельных проявлений. Для подтверждения возможности стабилизации интерстициального поражения легких под влиянием ритуксимаба необходимы рандомизированные клинические исследования. Тем не менее, применение этого препарата представляется оправданным у пациентов с прогрессирующим поражением легких, которые не отвечают на другие иммуносупрессивные средства, в частности циклофосфамид. Однако необходимо учитывать, что прогрессирование легочного фиброза на фоне иммуносупрессивной терапии может быть основанием для назначения антифиброзных препаратов, таких как нинтеданиб.
В нашей серии наблюдений лечение ритуксимабом привело к достоверному снижению медианы кожного счета по Роднану. Уменьшение кожного счета на 4-5 баллов наблюдалось у пациентов с наиболее выраженным фиброзом кожи. В проспективном исследовании Elhai и соавт. 32% из 254 больных получали ритуксимаб в связи с прогрессирующим фиброзом кожи. Авторы выявили достоверное снижение кожного счета при лечении ритуксимабом, а также двукратное увеличение вероятности улучшения кожного фиброза по сравнению с контролем [23]. Достоверное снижение кожного счета, особенно у пациентов с диффузной формой ССД, было выявлено и в исследовании Jordan и соавт. [24], а также в других небольших сериях наблюдений (от 5 до 20 пациентов) [9-19]. Следует отметить, что при ССД установить истинную эффективность препарата в отношении фиброза кожи при отсутствии контрольной группы сложно, учитывая возможность спонтанного улучшения в течение первых нескольких лет.
В нашем исследовании лечение ритуксимабом сопровождалось некоторым улучшением суставного синдрома, а также снижением повышенного уровня СРБ. Сходные данные были получены в исследовании Elhai и соавт. [23]. Концентрация СРБ у больных ССД коррелирует с активностью и тяжестью заболевания [31]. Кроме того, у пациентов, получавших глюкокортикостероиды в дозе 12,5-25 мг/сут в пересчете на преднизолон, на фоне лечения ритуксимабом удалось снизить их дозы. В исследовании Elhai и соавт. также было показано, что терапия ритуксимабом у пациентов с ССД вдвое увеличивает вероятность отмены или снижения доз глюкортикостероидов [23], что имеет важное значение для снижения риска развития субклинического или клинического атеросклероза [32], а также почечного криза [33].
Эффективность ритуксимаба, который вызывает быструю деплецию CD20+ B-лимфоцитов в периферической крови, подтверждает роль В-лимфоцитов в патогенезе ССД [34], хотя действие ритуксимаба может объясняться не только подавлением выработки аутоантител [35], но и другими механизмами. Например, при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и реакции трансплантат против хозяина ритуксимаб оказывал действие на аутореактивные Т-лимфоциты [36, 37]. Обсуждается также возможность “перезагрузки" иммунной системы как о терапевтическом эффекте ритуксимаба [38].
Длительное лечение ритуксимабом у пациентов с ССД не сопровождалось развитием тяжелых побочных эффектов. В отдельных случаях наблюдались гипогаммаглобулинемия и рецидирующие инфекции верхних дыхательных путей или мочевыводящего тракта. Благоприятный профиль безопасности препарата был также продемонстрирован в исследовании Elhai и соавт., в котором нежелательные эффекты при длительном лечении ритуксимабом (медиана наблюдения также составила 2 года) отсутствовали у 70% из 254 больных ССД, а тяжелые побочные эффекты были зарегистрированы в 14% случаев [23].
Основными ограничениями нашего исследования являются небольшое число пациентов, ретроспективный дизайн и отсутствие контрольной группы. Однако ССД относится к редким заболеваниям, а для ее лечения могут быть использованы различные иммуносупрессивные средства, а также антифиброзные средства (нинтеданиб) при наличии прогрессирующего интерстициального поражения легких. Эффективность ритуксимаба у пациентов с ССД в рандомизированных контролируемых исследованиях не изучалась. Тем не менее, наши данные, как и результаты других исследований, свидетельствуют о том, что этот препарат может оказать стабилизирующее влияние на показатели функции легких и вызывает уменьшение фиброза кожи у части больных ССД, не ответивших на другие иммуносупрессивные средства.