Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ случаев применения левилимаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым COVID-19, госпитализированных с ноября 2020 г. по февраль 2021 г. в следующие лечебно-профилактические учреждения (ЛПУ): ГБУЗ Городская клиническая больница им. Ф.И. Иноземцева (г. Москва), ГБУЗ “Городская клиническая больница №4 Департамента здравоохранения Москвы", Санкт-Петербургское ГБУЗ “Городская больница Святого Великомученика Георгия", ГБУЗ РК “Коми республиканская клиническая больница", ГБУЗ Рес пуб лики Коми “Республиканская инфекционная больница", Санкт-Петербургское ГБУЗ “Городская больница №40".

Диагноз COVID-19 подтверждали с помощью выявления рибонуклеиновой кислоты (РНК) SARS-CoV-2 с применением методик амплификации нуклеиновых кислот или определения иммуноглобулинов классов M, G, А (IgM, IgG, IgА) и/или на основании эпидемиологического анамнеза и типичных клинических проявлений с характерными изменениями в легких на компьютерной томограмме (КТ), результаты которой оценивали по “эмпирической" визуальной шкале [11].

Согласно текущей версии Временных методических рекомендаций [11] помимо левилимаба пациенты получали противовирусную терапию, антибактериальные препараты, глюкокортикостероиды и антикоагулянты.

Левилимаб вводили в дозе 324 мг в виде двух подкожных инъекций в соответствии с Временными методическими рекомендациями МЗ РФ [11] и инструкцией по медицинскому применению препарата [12].

Для оценки эффективности терапии определяли статус пациентов по семикатегориальной шкале, предложенной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) [13], начиная с дня, предшествующего введению левилимаба, и до дня достижения клинического исхода (выписка из стационара или летальный исход). Рассчитывали частоту клинических исходов и долю пациентов, нуждавшихся в различных вариантах респираторной поддержки, а также в переводе в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Дополнительно оценивали динамику клинико-лабораторных показателей, в том числе температуры тела, уровня сатурации кислорода, С-реактивного белка (СРБ) и абсолютного числа лимфоцитов.

Оценка безопасности терапии левилимабом проводилась путем определения числа и доли пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), профиля выявленных НЯ, а также причинно-следственной связи с применением препарата.

В анализ не включали пациентов, у которых выписка из стационара или летальный исход наступили в день введения левилимаба. При подкожном применении терапевтические концентрации и эффект препарата достигаются в течение двух-трех суток, что не позволяет оценить эффективность его применения у этих пациентов.

С учетом ретроспективного анализа и проведения терапии в рамках действующих рекомендаций этическая экспертиза не проводилась. Все пациенты при поступлении в стационар подписывали информированное согласие на проведение лечебно-диагностических мероприятий.

Статистический анализ. Анализ данных проводился с помощью языка программирования для статистических расчетов R v.4.0.5. Количественные показатели представлены в виде медианы (Me), первого (Q1) и третьего (Q3) квартилей на основе результатов оценки соответствия полученных распределений нормальному закону с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения подгрупп по этим показателям использовали критерий Манна-Уитни (Wilcoxon rank-sum test). Частотные показатели представлены в виде количества и доли пациентов с наличием или отсутствием анализируемого признака. Сравнительный анализ частот проводился с помощью отношения рисков (ОР) и его 95% доверительного интервала (ДИ) или точного критерия Фишера. Для оценки наличия зависимости между переменными проводили регрессионный анализ на основе обобщенной линейной модели (general linear model). В зависимости от типа анализируемого исхода применяли логистическую или линейную регрессию.

Результаты

Исходная характеристика пациентов. В ретроспективное исследование были включены 273 больных, демографические и клинические показатели которых на момент введения левилимаба представлены в табл. 1. В исследуемой популяции преобладали мужчины (62,3%). Медиана возраста составила 62 года, при этом большинство пациентов (93,0%) были старше 40 лет, а наиболее многочисленной (49,1%) была возрастная группа 60-79 лет.

У 254 (93,0%) пациентов этиология заболевания подтверждена лабораторным исследованием на наличие РНК SARS-CoV-2 и/или положительным результатом на IgM, IgG, IgА к SARS-CoV-2, у 19 (7,0%) был диагностирован вероятный COVID-19 в соответствии с клиническими проявлениями, эпидемиологическим анамнезом и данными КТ.

Наиболее частыми клиническими проявлениями COVID-19 на момент госпитализации были лихорадка, кашель и одышка (рис. 1). Доля пациентов с одышкой возрастала по мере увеличения объема поражения легких: от 66,7% при КТ-1 до 95,2% при КТ-4. В соответствии с классификационными критериями [11] около половины (56,4%) пациентов были госпитализированы в состоянии средней тяжести, у 43,2% констатировано тяжелое течение COVID-19, один пациент поступил в стационар в критическом состоянии с потребностью в инвазивной вентиляции легких (ИВЛ).

У большинства (76,6%) пациентов отмечен средний или значительный (КТ-2 или КТ-3) объем изменений легких, у 14,3% применение левилимаба осуществлялось на фоне минимального объема поражения (КТ-1), у 8,1% – субтотального (КТ-4).

Медиана срока госпитализации пациентов в стационар от момента появления симптомов заболевания составила 7 (5–9) суток. Взаимосвязи между объемом поражения легких и сроком госпитализации не выявлено.

У большинства (89,0%) пациентов имелись сопутствующие хронические заболевания, в том числе у 56,6% – два и более. Чаще всего отмечались сердечнососудистые заболевания (79,5%), ожирение (25,6%) и сахарный диабет (22,4%), реже – хронические заболевания почек (14,6%) и легких (11,0%).

Наряду с левилимабом 92% пациентов получали антикоагулянты, 85% – глюкокортикостероиды, 82% – антибактериальные препараты, 64% – фавипиравир, 30% – гидроксихлорохин.

Терапия левилимабом. Левилимаб применяли в составе комплексной терапии согласно актуальным клиническим рекомендациям и подходам, принятым в ЛПУ. Препарат вводили в интервале от 1 до 13 суток после госпитализации (медиана 3 суток [2–5]). У пациентов с КТ-4 решение о назначении препарата врачи принимали в более короткий срок – 2 (1–6) суток. В течение первых двух суток пребывания в стационаре левилимаб получили 104 (38,1%) пациента.

Медиана срока введения левилимаба от момента появления первых симптомов COVID-19 составила 11 (8–13) суток, при этом у 18,7% пациентов патогенетическая терапия левилимабом проведена через 14 и более дней после начала заболевания.

Оценка эффективности. Частота клинических исходов приведена в табл. 2. 253 (92,7%) из 273 пациентов были выписаны из стационара, в том числе 9 (3,3%) – после перевода в ОРИТ. Умерли 17 (6,2%) пациентов, в том числе 9 (3,3%) – после перевода в ОРИТ. Клинический исход у 3 (1,1%) пациентов оценить не удалось в связи с их переводом в другое ЛПУ по организационным причинам. К моменту перевода пациенты достигли клинического улучшения. Этих пациентов не учитывали при анализе эффективности терапии в связи с отсутствием информации о клиническом исходе.

Возраст и пол пациентов, наличие сопутствующих заболеваний, а также срок госпитализации в стационар не оказывали статистически значимого влияния на клинический исход. В то же время частота выписки пациентов без перевода в ОРИТ была статистически значимо ниже у пациентов с высоким исходным уровнем СРБ и низкой сатурацией кислорода (р<0,01).

Эффективность терапии левилимабом была сопоставимой у пациентов с КТ-1, КТ-2 и КТ-3 и значительно ниже у больных с КТ-4 (p<0,01). На лечение ответили 93,5% (229/245) пациентов с КТ-1-3 и 59,1% (13/22) пациентов с КТ-4. Таким образом, риск комбинированного неблагоприятного исхода (перевод в ОРИТ и/или смерть) при подкожном введении левилимаба у пациентов с КТ 1-3 был на 84,0% ниже, чем у пациентов с КТ4 (ОР 0,16; 95% ДИ 0,08–0,32).

Соблюдение подходов по выбору антицитокиновой терапии, прописанных в клинических рекомендациях [11], и минимальных сроков с момента поступления в стационар до введения препарата обеспечивало снижение риска неблагоприятного исхода. Так, среди пациентов с КТ-1-3, которым левилимаб был введен в первые двое суток госпитализации, перевод в ОРИТ и/или летальный исход наблюдались у 2,3% (2/87), а при отсроченном введении препарата (спустя 3 и более суток) и/или у пациентов с КТ-4 (вне зависимости от времени введения) – у 13,1% (24/183). Таким образом, при раннем введении препарата у пациентов с КТ-1-3 риск комбинированного неблагоприятного исхода снизился на 82,0% (ОР 0,18; 95% ДИ 0,04–0,73).

Медиана длительности госпитализации у выписанных пациентов составила 11 (9–14) суток. Она была максимальной у пациентов с КТ-4 – 18 (14–23) суток. Пациенты, которым не потребовался перевод в ОРИТ, были выписаны через 7 (6–9) суток, а пациенты, переведенные в ОРИТ, – через 16 (14–19) суток от момента подкожной инъекции левилимаба. У пациентов с недостаточной эффективностью препарата перевод в ОРИТ происходил через 1 (1–4) сутки, летальный исход – через 9 (6–14) суток от момента введения.

Применение левилимаба в первые двое суток от момента поступления в стационар сопровождалось статистически значимым сокращением длительности госпитализации по сравнению с его отсроченным введением (спустя 3 и более суток) вне зависимости от степени поражения легких (p<0,01). Наиболее существенное сокращение медианы длительности госпитализации отмечено у пациентов с КТ-4: с 22,0 (15,0-25,7) до 12,0 (9,7-18,3) суток. У пациентов с КТ 1-3 при раннем введении препарата длительность госпитализации сокращалась с 12,0 (10,0-15,0) до 9,0 (7,0-11,0) суток. Время от момента появления симптомов до госпитализации в стационар также негативно влияло на последующую длительность пребывания в стационаре (р<0,01).

Динамика статуса пациентов по семикатегориальной шкале FDA представлена на рис. 2. Число пациентов, нуждающихся в различных вариантах оксигенотерапии, прогрессивно снижалось, начиная с третьих суток после введения препарата. Доля пациентов, выписанных из стационара, значимо увеличивалась уже с конца первой недели и через 14 дней после подкожного введения левилимаба составила 86,0%.

Динамика клинико-лабораторных показателей у всех включенных пациентов и в подгруппах в зависимости от клинического исхода представлена на рис. 3. На фоне терапии левилимабом наблюдалось купирование лихорадки, снижение уровня СРБ, а также повышение сатурации кислорода и абсолютного количества лимфоцитов. В подгруппе умерших пациентов значимая динамика сатурации и абсолютного числа лимфоцитов отсутствовала. Снижение температуры тела и концентрации СРБ наблюдалось у всех пациентов, однако в подгруппе с летальным исходом, начиная с конца второй недели, отмечена отрицательная динамика этих параметров, что в большинстве случаев можно объяснить развитием вторичной бактериальной инфекции в условиях ОРИТ.

Оценка безопасности. Доля пациентов с клинически значимыми нежелательными явлениями (НЯ) составила 4,8% (13/273). Чаще всего – у 6 (2,2%) пациентов – отмечалось повышение активности аминотрансфераз (АЛТ и АСТ). Стоит отметить, что пациенты с клинически значимым повышением АСТ/АЛТ помимо левилимаба получали противовирусные и антибактериальные препараты (прежде всего фавипиравир и фторхинолоны), которые часто вызывают повышение активности печеночных ферментов.

Развитие вторичной бактериальной инфекции наблюдалось у 7 (2,6%) пациентов, 5 (1,8%) из которых умерли. До момента возникновения этого осложнения пациенты были переведены в ОРИТ, где им проводилась неинвазивная или инвазивная вентиляция легких.

У 1 (0,3%) пациента развилась сегментарная односторонняя тромбоэмболия легочной артерии с благоприятным исходом. В качестве ключевой причины была рассмотрена гиперкоагуляция, вызванная SARS-CoV-2. Связь данного НЯ с левилимабом расценена исследователем как маловероятная.

Обсуждение

Применение ингибиторов рецепторов ИЛ-6 рассматривается как один из основных компонентов терапии пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением COVID-19 [8,11,14,15]. Несмотря на противоречивые данные рандомизированных и наблюдательных исследований, последние метаанализы свидетельствуют о том, что применение этих препаратов у пациентов с COVID-19 приводит к снижению летальности, риска перевода в ОРИТ и потребности в инвазивной вентиляции легких [14,15]. Развитие патологической реакции иммунной системы в виде гипервоспаления имеет стадийный характер, поэтому своевременное подавление ИЛ-6-зависимого провоспалительного каскада, способствует предупреждению жизнеугрожающих состояний и осложнений [16,17]. Данный подход был определен как “упреждающая терапия" и отражен во Временных методических рекомендациях Минздрава РФ еще в 2020 году [11].

Проведенный нами анализ показал, что при применении левилимаба доля выписанных из стационара пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 составила 92,7%. При этом уже с третьих суток после введения препарата констатированы снижение потребности в кислородотерапии и активная выписка пациентов из стационара, что может способствовать эффективному использованию коечного фонда и других ресурсов лечебного учреждения. Наилучшие исходы определялись у пациентов с КТ-1-3, которым левилимаб вводили в первые 2 суток после поступления в стационар, что подтверждает целесообразность и эффективность упреждающего подхода в противовоспалительной патогенетической терапии.

Важно, что эффективность терапии левилимабом не зависела от пола, возраста и профиля сопутствующей патологии, которые не являются ограничивающими факторами при выборе данного препарата в качестве терапии COVID-19.

Среди пациентов, у которых лечение оказалось неэффективным, имелись лица, для которых выбор подкожного введения левилимаба не был оптимальным ввиду субтотального поражения легких и быстро развивающихся гиперцитокиновых реакций. Эта ситуация имела место по причине сложностей лекарственного обеспечения в пиковые периоды пандемии и в ряде случаев рассматривалась как терапия отчаяния. В настоящий момент тактика использования левилимаба пересмотрена экспертами: помимо подкожного применения предлагается альтернативный внутривенный путь введения стандартных доз, а также эскалационная схема с двойной дозой 648 мг внутривенно капельно для купирования “цитокинового шторма" при недоступности других антицитокиновых препаратов с внутривенным путем введения [11]. Учитывая, что в инструкции по медицинскому применению левилимаба зарегистрирован исключительно подкожный путь введения, для принятия решения о внутривенном применении препарата целесообразно проведение врачебной комиссии с указанием необходимости данной тактики.

Профиль безопасности левилимаба при терапии COVID-19 в целом расценен как благоприятный и сопоставимый с таковым при его использовании для продолжительной терапии ревматоидного артрита [10], а также с профилем безопасности других ингибиторов рецепторов ИЛ-6. С учетом одновременного назначения противовирусных и антибактериальных препаратов у части пациентов можно ожидать повышения активности печеночных аминотрансфераз, однако по нашему опыту оно не сопровождалось повышением содержания билирубина и нарушением функции печени. Хотя инфекционные осложнения являются одним из частых побочных эффектов всех ингибиторов рецепторов ИЛ6, в проанализированной нами популяции пациентов развитие вторичной бактериальной инфекции наблюдалось в единичных случаях у больных, которые получали терапию в условиях ОРИТ, где предполагается большой объем инвазивных процедур и в целом выше риск инфекций. По отношению к времени введения левилимаба данное осложнение развивалось отсрочено, на фоне ухудшения функции легких и проведения НИВЛ и ИВЛ. Этот факт подчеркивает важность своевременной блокады гипервоспаления с предупреждением потребности в реанимационной поддержке.

Установленный нами факт более поздней госпитализации у пациентов, имевших неблагоприятный исход терапии, актуализирует задачу активного информирования населения о необходимости своевременного обращения за медицинской помощью и готовности лечебных учреждений госпитализировать лиц с осложненным течением COVID-19, особенно имеющих факторы риска неблагоприятного исхода.

Фармакокинетические особенности левилимаба в дозе 324 мг определяют развитие терапевтического эффекта препарата в течение 2-3 суток после его подкожного введения [12], в связи с чем оперативное принятие решения о его назначении в ближайшие двое суток с момента госпитализации у пациентов с КТ-1-3 позволяет получить лучшие клинические результаты.

Ограничением проведенного анализа являются ретроспективный подход и отсутствие группы сравнения, однако полученные данные позволяют судить о месте левилимаба в терапии осложненного течения новой коронавирусной инфекции и преимуществах его подкожного введения у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19.

Эффективность и безопасность внутривенного введения левилимаба у пациентов с COVID-19, которое находит применение в обычной клинической практике в соответствии с Временными методическими рекомендациями [11], требуют дополнительного анализа.

Своевременное применение левилимаба в соответствии с текущими рекомендациями позволяет снизить риск неблагоприятных исходов в виде потребности в реанимационной поддержке и летального исхода более чем на 80% и, таким образом, обеспечить эффективное оказание медицинской помощи пациентам с COVID-19 в условиях пандемии.

Заключение

Левилимаб в качестве патогенетической терапии осложненного течения COVID-19 демонстрирует хороший клинический эффект с высокой долей выписанных пациентов на фоне благоприятного профиля безопасности. Своевременное подкожное введение препарата у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции обеспечивает наилучшие клинические исходы и может способствовать оптимальному использованию ресурсов здравоохранения в условиях пандемии.