Инсульт остается ведущей медико-социальной проблемой за счет высокой доли в структуре причин заболеваемости, инвалидизации и смертности населения [1]. По данным исследования Global Burden of Disease, в 2016 г. в мире было зарегистрировано около 14 млн новых случаев инсульта, а более 5 млн человек умерли от этого заболевания [2]. В течение жизни инсульт развивается у каждого четвертого жителя Земли в возрасте старше 25 лет. В России доля инсульта в структуре общей смертности превышает 20%, причем в острый период умирают более трети больных, а в течение года – около половины [1]. Кроме того, инсульт занимает первое место среди причин первичной инвалидности. В нашей стране проживает более 1 млн человек, перенесших инсульт. Около трети из них составляют люди трудоспособного возраста, однако к труду возвращается только каждый четвертый больной.
Одной из причин развития ишемического инсульта, доля которого в структуре острых нарушений мозгового кровообращения составляет около 70%, является фибрилляция предсердий (ФП). Распространенность этой аритмии постоянно увеличивается в результате постарения населения, в том числе под действием различных сопутствующих заболеваний и факторов риска, таких как артериальная гипертония, сахарный диабет, коронарная болезнь сердца, хроническая болезнь почек, ожирение и др. В 2017 г. в мире было зарегистрировано более 37 млн пациентов с ФП и около 3 млн новых случаев этой аритмии [3]. ФП встречается по крайней мере у каждого десятого человека старческого возраста [4]. По данным российского исследования, частота ФП среди 1732 москвичей в возрасте в среднем 68,5 лет составила 5,8% у мужчин и 7,4% у женщин, а в возрасте ≥75 лет – 10,0% и 12,8%, соответственно [5]. Следует отметить, что в России в настоящее время проживает более 22 млн людей в возрасте 65 лет и старше, что составляет около 15% от всего населения. При этом за последние 10 лет количество людей в возрасте ≥80 лет увеличилось на 40% и достигло 5,7 млн (3,9% от общей популяции) [6].
Основой профилактики ишемического инсульта у пациентов с ФП являются антикоагулянты. Сегодня с этой целью чаще назначают прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), которые по эффективности, безопасности и удобству применения имеют преимущества перед варфарином и другими антагонистами витамина К [7]. В данной статье рассматриваются практические аспекты антикоагулянтной терапии с целью вторичной профилактики инсульта у пациентов с ФП, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения.
По данным мета-анализа 7 исследований, инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе у пациентов с неклапанной ФП, в 2,5 раза увеличивают риск повторного инсульта, причем в большей степени, чем другие факторы риска [8]. Ежегодная частота инсульта у пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию, при наличии инсульта/ТИА в анамнезе составила 6-9% и по крайней мере в 3 раза превышала таковую у пациентов в возрасте старше 75 лет (1,53,0%) и больных артериальной гипертонией (1,5-3,0%) или сахарным диабетом (2,0-3,5%). Сходные данные приводят и другие авторы. В датском когортном исследовании был сопоставлен вклад различных факторов риска, которые учитываются по шкале CHA2DS2-VASc, в развитие ишемического инсульта/системных эмболий более чем у 73000 пациентов с неклапанной ФП, не получавших антикоагулянты [9]. По указанной шкале инсульту/ТИА в анамнезе и возрасту ≥75 лет соответствуют по 2 балла, а остальным факторам риска, таким как артериальная гипертония, сахарный диабет, сердечная недостаточность и др., – по 1 баллу. В выборке пациентов со значением индекса CHA2DS2-VASc, равным 2, частота госпитализаций и смерти от ишемического инсульта или системных эмболий у больных, перенесших инсульт/ТИА, в несколько раз превышала таковую у людей старческого возраста и пациентов с сочетанием двух других факторов риска эмболических осложнений (рис. 1). Наиболее значительная разница между группами была отмечена в течение первого года наблюдения, однако она сохранялась и через 5 и 10 лет. Таким образом, в этом исследовании наличие ишемического инсульта или системных эмболий в анамнезе позволяло предсказать значительно более высокий риск повторных неблагоприятных исходов, чем возраст ≥75 лет или сочетание двух других факторов риска, в том числе артериальной гипертонии, сахарного диабета, сердечной недостаточности, возраста 65-74 года.
В наблюдательном исследовании в течение 5 лет после инсульта умерли 60,8% больных с ФП, а перенесли повторный инсульт – 21,5% [10]. Более того, к концу 5-летнего наблюдения после индексного инсульта только 14% больных с ФП были живы и не требовали постороннего ухода. По данным другого популяционного исследования, смертность в течение 1 года после перенесенного инсульта у пациентов с ФП достигла 50% [11]. Еще во Фрамингемском исследовании было установлено, что инсульт у пациентов с ФП протекает тяжелее, чаще рецидивирует и сопровождается более высокой смертностью, чем у больных без ФП [12]. Так, 30-дневная смертность после перенесенного инсульта у пациентов с ФП была более чем в 1,5 раза выше, чем у больных с инсультом другой этиологии (25% и 14%, соответственно). В Copenhagen Stroke Study ФП была выявлена у 18% из 1197 пациентов с острым инсультом [13]. Наличие этой аритмии у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения ассоциировалось с более высокой смертностью и большей длительностью госпитализации. Кроме того, пациентов, перенесших инсульт на фоне ФП, значительно реже удавалось выписать домой.
Неадекватная антикоагулянтная терапия вносит важный вклад в развитие ишемического инсульта, в том числе повторного, у пациентов с неклапанной ФП. D. Gladstone и соавт. проанализировали актуальность этой проблемы на основании канадского проспективного регистра больных острым ишемическим инсультом [14]. Среди почти 600 пациентов с первым ишемическим инсультом, развившимся на фоне ФП, только 10% получали варфарин в терапевтической дозе (международное нормализованное отношение [МНО] ≥2,0). При этом 30% пациентов принимали только антитромбоцитарные препараты, которые мало эффективны в профилактике инсульта при ФП, а 29% – вообще не получали какие-либо антитромботические средства. Похожие данные были получены и у 323 больных с ФП и ишемическим инсультом/ТИА в анамнезе. В этой выборке только 18% больных перед госпитализацией по поводу повторного инсульта получали варфарин в терапевтической дозе, в то время как у 39% пациентов доза антикоагулянта не обеспечивала терапевтическое МНО, а 15% больных не получали антитромботические препараты.
В последние годы частота применения оральных антикоагулянтов, в том числе ПОАК, у больных с ФП увеличилась. Тем не менее, результаты зарубежных и российских проспективных когортных исследований (регистров) свидетельствуют о том, что в обычной клинической практике врачи далеко не всегда проводят адекватную антикоагулянтную терапию пациентам с ФП, в частности не назначают антикоагулянты больным с высоким риском инсульта, но применяют их у пациентов с низким риском эмболических осложнений, а также используют эти препараты в пониженных дозах или заменяют их антиагрегантами [15].
При ведении пожилого пациента с ФП, особенно перенесшего инсульт, врач сталкивается с многочисленными проблемами, включая высокий риск не только повторного острого нарушения мозгового кровообращения, но и коронарных осложнений и кровотечений, наличие хронической болезни почек и возможность ее прогрессирования, когнитивные расстройства, снижающие приверженность к терапии. Все перечисленные факторы следует учитывать при выборе стратегии лечения, чтобы обеспечить ее максимальные эффективность и безопасность.
В соответствии с действующими рекомендациями антикоагулянтная терапия, предпочтительно ПОАК, показана пациентам с ФП, у которых значение индекса по шкале CHA2DS2-VASc составляет по крайней мере 1 у мужчин и 2 у женщин [7]. Соответственно, антикоагулянты следует назначать всем пациентам с ишемическим инсультом/ТИА в анамнезе, даже при отсутствии других факторов риска инсульта. Подходить к терапии следует комплексно с учетом риска не только инсульта, но и кровотечений, а также сопутствующих заболеваний (коронарных осложнений, ХБП) и возможности низкой приверженности, принимая во внимание предпочтения пациента. Эффективность и безопасность ПОАК по сравнению с варфарином у пациентов с ФП были установлены в рандомизированных контролируемых исследованиях RE-LY (дабигатран), ROCKET AF (ривароксабан) и ARISTOTLE (апиксабан). Протоколы исследований 3 фазы предусматривали субанализ эффективности ПОАК в выборке больных, перенесших инсульт/ТИА. Самой высокой доля таких пациентов была в исследовании ROCKET AF – 52% против 19% в исследовании ARISTOTLE и 20% в исследовании RELY.
В исследовании ROCKET AF лечение ривароксабаном привело к снижению риска развития инсульта и системных эмболий на 21% и сопровождалось статистически значимо меньшим риском внутричерепного, смертельного и кровотечения из жизненно-важных органов по сравнению с варфарином [16]. Эти результаты были получены в популяции пациентов с более высоким риском инсульта и кровотечений по сравнению с таковым в исследованиях других ПОАК (средний балл по шкале CHADS2 составил 3,5 в ROCKET AF и всего 2,1 в RE-LY и ARISTOTLE, а средний балл по шкале HAS-BLED – 3,0 в ROCKET AF и 2,0 в ARISTOTLE; последний не указан в исследовании RE-LY). При этом доля пациентов с высоким риском кровотечений (сумма баллов по шкале HAS-BLED 3 и более) составила 62% в исследовании ROCKET AF, 23% в ARISTOTLE и 10% в RE-LY.
G. Hankey и соавт. на основании данных исследования ROCKET AF сопоставили результаты применения ривароксабана и варфарина у 7468 пациентов, перенесших инсульт или ТИА, и 6796 больных без инсульта/ТИА в анамнезе [17]. Как и ожидалось, в первой выборке частота неблагоприятных исходов была примерно в два раза выше, чем во второй. При этом в обеих выборках показан благоприятный профиль эффективности ривароксабана в профилактике инсульта/системных эмболий (рис. 2). Частота больших и клинически значимых небольших кровотечений у пациентов с ишемическим инсультом/ТИА в анамнезе также была сходной при лечении ривароксабаном и варфарином. При этом она оказалась несколько ниже, чем у пациентов без инсульта/ТИА в анамнезе. Среди больных с ишемическим инсультом/ТИА в анамнезе частота внутричерепных и смертельных кровотечений при лечении ривароксабаном также была ниже, чем при применении варфарина, хотя разница между группами не достигла статистической значимости.
G. Ntaios и соавт. провели мета-анализ 4 рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность ПОАК и варфарина у пациентов с ФП [18]. В эти исследования были включены 20500 пациентов, перенесших ишемической инсульт или ТИА в анамнезе. В данной выборке лечение ПОАК в течение от 1,8 до 2,8 лет по сравнению с варфарином сопровождалось статистически значимым снижением риска инсульта/системной эмболии (на 13,7%), геморрагического инсульта (на 50,0%), любого инсульта (на 13,1%) и внутричерепного кровоизлияния (на 46,1%) (рис. 3). Кроме того, при применении ПОАК была отмечена тенденция к снижению частоты больших кровотечений (на 10,6%). На основании результатов этого мета-анализа эксперты Европейского общества кардиологов рекомендовали отдавать предпочтение ПОАК при проведении вторичной профилактики инсульта у пациентов с ФП [7].
Профиль эффективности и безопасности ПОАК во вторичной профилактике инсульта дополняется и результатами ретроспективных исследований и исследований, проводившихся в обычной клинической практике. В проспективное наблюдательное исследование NEURO-XAR, проводившееся в российских центрах, были включены 214 пациентов в возрасте от 46 до 87 лет с ФП, которым в связи с перенесенным ишемическим инсультом или ТИА был назначен ривароксабан [19]. Через 6 мес наблюдения 94% пациентов продолжали терапию ПОАК. В течение указанного срока были зарегистрированы всего два случая кровотечения (один – на фоне одновременного приема ацетилсалициловой кислоты), а частота повторных церебральных ишемических осложнений составила 0,9%.
C. Coleman и соавт. на основании медицинской базы данных сопоставили риск развития ишемического инсульта или внутричерепного кровоизлияния у пациентов с ФП, перенесших ишемический инсульт или ТИА, при лечении апиксабаном или варфарином (n=2514), дабигатраном или варфарином (n=1962) и ривароксабаном или варфарином (n=5208) [20]. Па циенты групп сравнения в трех когортах были сопоставимы по демографическим и клиническим показателям. По данным регрессионного анализа Кокса, апиксабан и дабигатрин не уступали варфарину по эффективности в профилактике повторного ишемического инсульта или внутричерепного кровоизлиния (отношения рисков 0,70; 95% ДИ 0,33-1,48, и 0,53; 95% ДИ 0,26-1,07, соответственно), в то время как при лечении ривароксабаном риск первичной конечной точки статистически значимо снизился (отношение рисков 0,45; 95% ДИ 0,29-0,72). Частота больших кровотечений статистически значимо не отличалась при лечении ПОАК и варфарином. В другом когортном исследовании лечение ривароксабаном у пациентов с впервые выявленной ФП привело к снижению риска развития любого инсульта на 19% по сравнению с варфарином [21]. При этом риск развития тяжелого инсульта снизился на 48%, а риск смерти непосредственно после инсульта и в течение 30 дней – на 24% и 59%, соответственно.
Ведущими причинами смерти пациентов с ФП, получавших антикоагулянтную терапию, являются не инсульт, а другие сердечно-сосудистые осложнения, в том числе инфаркт миокарда [22]. Более того, ФП является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда [23], профилактика которого и других сердечно-сосудистых исходов является одним из ключевых компонентов современной стратегии ведения пациентов с ФП [7]. Результаты наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что ПОАК могут иметь преимущество перед антагонистами витамина К по эффективности в профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Например, в проспективном исследовании ATHERO-AF у 2366 пациентов с неклапанной ФП лечение ПОАК по сравнению с непрямыми антикоагулянтами в течение в среднем 3 лет привело к снижению риска сердечно-сосудистых исходов, в том числе инфаркта миокарда, вмешательств на коронарных артериях и смерти от сердечно-сосудистых причин, на 36% и инфаркта миокарда на 50% [24]. В крупном ретроспективном исследовании при лечении ривароксабаном выявлено снижение суммарного риска сердечно-сосудистых исходов, включая ишемический инсульт, инфаркт миокарда и необходимость в реваскуляризации периферической артерии/ампутации конечности, по сравнению с варфарином при сопоставимой частоте больших кровотечений [25]. По данным мета-анализов рандомизированных исследований, ривароксабан, в отличие от дабигатрана и апиксабана, статистически значимо снижал риск развития инфаркта миокарда [2628].
ФП часто встречается у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [29] и почти в 2 раза увеличивает риск ухудшения почечной функции [30]. В свою очередь, ХБП у пациентов с ФП сопровождается увеличением риска инсульта, в том числе повторного [31]. Лечение антикоагулянтами может спровоцировать ухудшение функции почек за счет острого их повреждения, связанного с чрезмерной антикоагуляцией и кровоизлияниями в клубочки почек. При применении ПОАК это осложнение встречается реже, чем при применении варфарина, что объясняют их более предсказуемым антикоагулянтным действием, а также отсутствием эффекта кальцификации в силу механизма действия [32]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что терапия ПОАК может улучшить почечные исходы у пациентов с ФП. В ретроспективном исследовании у 72000 пациентов с ФП, начавших лечение ривароксабаном или варфарином в течение предыдущих 12 мес, прием ривароксабана сопровождался снижением риска развития острого почечного повреждения (ОПП) на 19% и ХБП 5 стадии на 18% по сравнению с варфарином [33]. В другом ретроспективном исследовании более чем у 21000 пациентов с сахарным диабетом и неклапанной ФП риск развития ОПП при лечении ривароксабаном снизился на 17% по сравнению с таковым в группе варфарина, а риск развития ХБП 5 стадии – на 18% [34]. Улучшение почечных исходов (снижения скорости клубочковой фильтрации [СКФ] по крайней мере на 30% или удвоения сывороточного креатинина) было отмечено также при применении ривароксабана, но не апиксабана, в ретроспективном исследовании у 9769 пациентов с неклапанной ФП, получавших различные ПОАК или варфарин в течение 2 лет [35]. В российском многоцентром проспективном рандомизированном исследовании, представленном на Европейском конгрессе кардиологов в 2020 г., у 109 пациентов с неклапанной ФП и ХБП 4 стадии или устойчивым снижением СКФ лечение ривароксабаном по сравнению с варфарином привело к значимому улучшению динамики уровня креатинина и СКФ (по CKD-EPI и Кокрофту–Голту) по сравнению с варфарином [36]. Возможность снижения риска почечных исходов при применении ривароксабана и дабигатрана по сравнению с варфарином отмечена в американских рекомендациях по ведению пациентов с ФП, опубликованных в 2019 г. [37].
Основным нежелательным эффектом любых антитромботических препаратов являются кровотечения. У пациентов, перенесших ишемический инсульт/ТИА, риск геморрагических осложнений увеличивается, в частности инсульту в анамнезе соответствует 1 балл по шкале HAS-BLED, которую используют для оценки вероятности кровотечений при лечении антикоагулянтами у больных с ФП. Тем не менее, высокое значение индекса по этой шкале при отсутствии абсолютных противопоказаний не может служить основанием для отказа от антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП, у которых имеется высокий риск развития ишемического инсульта, в том числе перенесших инсульт/ТИА в анамнезе [7]. Более того, пациенты с высоким риском кровотечений получают большую чистую клиническую пользу от применения антикоагулянта, чем с низким [38]. Важное значение для профилактики кровотечений имеет контроль модифицируемых фак торов риска, таких как артериальная гипертония, злоупотребление алкоголем, прием нестероидных противовоспалительных препаратов. Следует также избегать необоснованного присоединение ацетилсалициловой кислоты к антикоагулянтам, так как комбинированная терапия антитромботическими препаратами у пациентов с ФП сопровождалась увеличением риска кровотечений, но не влияла на частоту тромботических осложнений [39].
Как указано выше, ПОАК в рандомизированных контролируемых исследованиях имели преимущества по безопасности перед варфарином у пациентов с инсультом/ТИА в анамнезе за счет двухкратного снижения риска развития геморрагического инсульта и внутричерепного кровоизлияния [18]. Снижение частоты наиболее опасных кровотечений при лечении ПОАК было отмечено и при наличии других факторов риска геморрагических осложнений. Например, в исследовании ROCKET AF при лечении ривароксабаном частота смертельных кровотечений у пациентов с ФП и умеренным нарушением функции почек была статистически значимо ниже, чем в группе варфарина (p=0,047) [40]. В том же исследовании статистически значимо меньший риск внутричерепных кровоизлияний при лечении ривароксабаном был отмечен и у пациентов в возрасте ≥75 лет [41].
В проспективном наблюдательном исследовании SAFIR-AC, проводившемся в обычной клинической практике, профиль безопасности ривароксабана и непрямых антикоагулянтов был сопоставлен у 1903 пациентов в возрасте ≥80 лет c ФП [42]. Средний возраст пациентов составлял 86 лет, а 23% больных были в возрасте 90 лет и старше. Доля пациентов такого возраста в рандомизированных клинических исследованиях была небольшой, что определяло необходимость в дополнительном изучении показателей безопасности антикоагулянтной терапии в этой “уязвимой" популяции. Следует отметить, что профиль безопасности других ПОАК не изучался в аналогичных крупных проспективных исследованиях в популяции пациентов старческого возраста с ФП. Средний индекс CHA2DS2VASc у пациентов, включенных в исследование SAFIRAC, составлял около 4,5, а индекс HAS-BLED – около 2. В когортах пациентов, сопоставимых по исходным показателям, лечение ривароксабаном привело к статистически значимо меньшему риску больших кровотечений (на 47%), прежде всего за счет внутримозговых кровоизлияний (на 62%) и смертельных кровотечений (на 58%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была также ниже при лечении ривароксабаном, однако разница риска их развития не была подтверждена при статистическом анализе. По эффективности в профилактике ишемического инсульта ривароксабан и непрямые антикоагулянты достоверно не отличались. В целом приведенные данные свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности ривароксабана у пациентов старческого возраста с ФП, у которых резко увеличивается риск не только ишемического инсульта, но и геморрагических осложнений.
У пациентов с ФП и ишемическим инсультом, развившимся несмотря на антикоагулянтную терапию, ключевое значение имеет оптимизации антикоагуляции [7]. Если пациент получает антагонист витамина К, то необходимо убедиться в том, что лечение поддерживает МНО в терапевтическом диапазоне (2,0-3,0) более 70% времени, и, если нет, то скорректировать дозу и/или схему применения препарата. Следует учитывать, что обеспечить адекватную антикоагуляцию с помощью варфарина бывает сложно, так как пациентам, особенно старческого возраста, часто трудно регулярно мониторировать МНО из-за ограниченной мобильности или титровать дозу непрямого антикоагулянта из-за когнитивных расстройств. В таких случаях целесообразно перевести пациента с антагониста витамина К на ПОАК, при лечении которым не требуется подбор дозы или измерение МНО и значительно ниже риск взаимодействия с другими препаратами. Еще более вескими доводами в пользу применения ПОАК вместо варфарина являются их более высокие эффективность и безопасность во вторичной профилактике инсульта у пациентов с ФП [7]. Если ишемический инсульт развился на фоне терапии ПОАК, то следует убедиться в том, что пациент принимает препарат в адекватной дозе, и контролировать приверженность к лечению. Дозы ПОАК рекомендуется снижать в определенных ситуациях согласно одобренным инструкциям по применению, например, дозу ривароксабана целесообразно снизить с 20 до 15 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин. Однако врачи иногда снижают дозы ПОАК без должных оснований, в частности из-за опасений по поводу возможных геморрагических осложнений. B. Steinberg и соавт. изучили последствия подобной практики на основании регистра ORBIT-AF II почти у 8000 пациентов с ФП, получавших ПОАК [43]. 1289 (16%) из них принимали ПОАК в сниженных дозах, причем более чем в половине случаев снижение дозы было необоснованным, т.е. не соответствовало инструкции по применению. У пациентов, получавших ПОАК в неадекватно низких дозах, было отмечено статистически незначимое увеличение риска тромбоэмболических осложнений (отношение рисков 1,56, 95% ДИ 0,92-2,67), больших кровотечений (1,49, 95% ДИ 1,022,18) и смерти (2,61, 95% ДИ 1,86-3,67). Таким образом, результаты этого исследования свидетельствуют о том, что необоснованное снижение дозы ПОАК может ухудшить эффективность профилактики инсульта и при этом может не сопровождаться снижением риска геморрагических осложнений.
Актуальность проблемы неадекватного дозирования ПОАК в обычной клинической практике иллюстрируют результаты мета-анализа 23 исследований более чем у 160000 пациентов с ФП [44]. В целом почти каждый четвертый пациент (24%) принимал ПОАК в дозах, не соответствовавших инструкции по применению. Чаще всего (20%) врачи необоснованно снижали дозы ПОАК и реже (5%) применяли их в дозах, превышавших рекомендуемые. Частота неадекватного дозирования ПОАК была выше в странах Азии (32%) и ниже в Северной Америке (14%) и Европе (22%). Приведенные данные указывают на необходимость внедрения образовательных программ для врачей, чтобы обеспечить адекватность дозирования ПОАК в клинической практике и, соответственно, повысить эффективность и безопасность профилактики инсульта у пациентов с ФП.
Еще одним важным условием эффективной профилактики неблагоприятных исходов является высокая приверженность к антикоагулянтной терапии. ФП часто встречается у людей старческого возраста, которые нередко забывают принимать таблетки из-за когнитивных расстройств. Более того, ФП сама по себе ассоциируется с развитием когнитивных нарушений. По данным мета-анализа 14 исследований, риск развития деменции у пациентов с ФП был повышен в 2 раза (p<0,0001), а в одном исследовании было также выявлено 4-кратное увеличение риска прогрессирования легких когнитивных расстройств с переходом в деменцию [45]. Когнитивные расстройства обычно усугубляются после перенесенного инсульта. По данным другого мета-анализа исследований более чем у 14360 больных с инсультом в анамнезе (у 1363 из них имелась ФП), наличие ФП у таких пациентов ассоциировалось с более высоким риском развития когнитивных расстройств (отношение шансов 1,60; 95% ДИ 1,20-2,14) и деменции (3,11; 95% ДИ 2,05-4,73) [46]. В целом частота когнитивных нарушений различной выраженности у больных, перенесших инсульт, достигает 70-80% [47].
Как и неадекватное дозирование, недостаточная приверженность к антикоагулянтной терапии отражается на ее эффективности и может привести к тяжелым, иногда необратимым, последствиям. A. Ozaki и соавт. на основании мета-анализа 48 наблюдательных исследований почти у 600000 пациентов с ФП (средний возраст 71 год) проанализировали зависимость клинических исходов от приверженности к терапии ПОАК. В целом приверженность к приему этих препаратов была высокой в 66% случаев. Неадекватная приверженность к антикоагулянтной терапии ассоциировалась с достоверным увеличением риска инсульта в 1,39 раза (95% ДИ 1,06-1,81) [48]. В этом исследовании вероятность регулярного приема антикоагулянтов при назначении ПОАК была в 1,44 раза выше (95% ДИ 1,12-1,86), чем при применении антагонистов витамина К.
Более удобная схема дозирования ПОАК может способствовать дополнительному повышению приверженности к терапии. По данным российского исследования более чем у 400 пациентов старше 75 лет с ФП/трепетанием предсердий, при двукратном приеме ПОАК нарушения режима, дозы и схемы приема препаратов наблюдались чаще, чем при однократном режиме дозирования [49]. Применение ривароксабана, который назначают один раз в день, позволило уменьшить вероятность низкой приверженности к лечению на 28,8% по сравнению с дабигатраном (р<0,01) и на 23,9% по сравнению с апиксабаном (р<0,01).
Еще одной проблемой у пациентов с ФП, перенесших инсульт, является дисфагия, которая встречается более чем у половины больных и нередко сохраняется даже спустя 6 месяцев после острого нарушения мозгового кровообращения [50]. Таблетка ривароксабана имеет маленький размер (6 мм; для сравнения размер капсулы дабигатрана составляет 22 мм), может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, что имеет практическое значение для пациентов, испытывающих затруднение при глотании пищи.
В клинической практике оральные антикоагулянты нередко назначают в комбинации с антиагрегантами, в том числе при отсутствии каких-либо показаний к применению последних. В регистре GARFIELD-AF, в который были включены около 51000 пациентов с ФП в 35 странах, доля больных, получавших комбинированную антитромботическую терапию, составила 14% [51]. В руководстве Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ФП указано, что в настоящее время нет данных, подтверждающих более высокую эффективность комбинированной терапии у пациентов с ФП, перенесших инсульт или ТИА [7]. Более того, присоединение антитромбоцитарных препаратов к антикоагулянтам приводило к увеличению риска больших и внутричерепных кровотечений и не оказывало влияние на смертность [52]. Комбинированная терапия антикоагулянтами и антитромбоцитарными препаратами не требуется и пациентам с ФП и хронической ИБС, хотя она обоснована в течение 6-12 мес после стентирования коронарных артерий [7].
Хотя необходимость антикоагулянтной терапии для вторичной профилактики инсульта у пациентов с ФП не вызывает сомнения, оптимальные сроки возобновления/инициации антикоагуляции после перенесенного ишемического инсульта не определены [53]. В настоящее время этот вопрос изучается в нескольких крупных клинических исследованиях (ELAN, OPTIMAS, TIMING и START), результаты которых пока не опубликованы. Соответственно, все существующие рекомендации основываются на данных наблюдательных исследований и мнении экспертов.
С одной стороны, возобновлять антикоагулянтную терапию у пациентов с ФП целесообразно в ранние сроки после ишемического инсульта, учитывая высокий риск повторного инсульта, который в первые 2 недели составляет от 0,5 до 1,3% в день [54]. С другой стороны, лечение антикоагулянтами может осложниться геморрагической трансформацией инсульта, которая сопровождается увеличением риска смерти. Для оценки риска ишемического инсульта и геморрагических осложнений при проведении антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП используют шкалы CHA2DS2VASc и HAS-BLED, соответственно, однако они не предназначены для использования в острую фазу инсульта. В связи с этим определить баланс между возможной пользой и риском антикоагуляции в ранние сроки после ишемического инсульта у конкретного больного достаточно сложно.
Подробные рекомендации по вторичной профилактике инсульта у пациентов с ФП, перенесших инсульт/ ТИА, были опубликованы в 2019 г. Евро пейской организацией по изучению инсульта [55]. По мнению экспертов, сроки возобновления антикоагулянтной терапии следует выбирать с учетом распространенности и тяжести инсульта. У пациентов, перенесших ТИА, риск внутричерепного кровоизлияния низкий, поэтому в таких случаях антикоагуляция может быть продолжена без перерыва. При сохранении неврологического дефицита следует повторить компьютерную или магнитно-резонансную томографию через 24-72 ч, чтобы исключить кровоизлияние и определить размер инфаркта мозга. У пациентов с легким инсультом (балл по шкале NIHSS <8) размером <1,5 см лечение оральными антикоагулянтами может быть возобновлено через 3-4 дня, со средне-тяжелым инсультом (NIHSS 816) – через 5-7 дней и с тяжелым инсультом (NIHSS>16) – через 12-14 дней после индексного события. Результаты рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что применение стандартного или низкомолекулярного гепарина в первые дни после развития острого кардиоэмболического инсульта сопровождается увеличением частоты внутричерепных кровоизлияний и недостоверным снижением частоты повторного ишемического инсульта и при этом не оказывает существенного влияния на летальность или инвалидизацию [56]. В связи с этим проводить гепаринотерапию до назначения оральных антикоагулянтов нецелесообразно. В то же времени раннее применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с острым инсультом вызывало снижение риска смерти или повторного нефатального инсульта, в том числе у пациентов с ФП [57]. Соответственно, в первые 48 ч после развития ишемического инсульта или ТИА целесообразно на короткий срок назначать ацетилсалициловую кислоту в дозе 100-300 мг/сут, которую отменяют после возобновления антикоагулянтной терапии. В рекомендациях Европейского общества кардиологов также предлагается возобновлять антикоагулянтную терапию через 4-14 дней после развития острого ишемического инсульта [7].
Эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии после внутричерепного кровоизлияния (эпидурального, субдурального, субарахноидального или внутримозгового) в рандомизированных клинических исследованиях не изучались. Однако результаты метаанализа 7 наблюдательных исследований (n=2452) показали, что у пациентов с ФП, перенесших внутричерепное кровоизлияние и не получавших какие-либо антитромботические средства, частота ишемического инсульта в течение от 6 недель до 1 года была выше частоты повторного кровотечения. Лечение антагонистами витамина К вызывало снижение риска ишемического инсульта (на 53% по сравнению с отсутствием антитромботической терапии) и не сопровождалось увеличением риска повторного внутричерепного кровоизлияния [58]. Результаты антикоагуляции зависят от причины внутричерепного кровоизлияния. У пациентов с травматическим кровоизлиянием возобновление антикоагулянтной терапии вызывало снижение риска ишемического инсульта и смерти и не приводило к увеличению риска повторного кровотечения [59], в то время как при внутричерепном кровоизлиянии, не связанном с травмой, антикоагуляция может привести к увеличению частоты повторных кровотечений, особенно при наличии внутримозговых микрокровоизлияний [60]. По мнению экспертов Европейского общества кардиологов, возобновление антикоагулянтной терапии после внутричерепного кровоизлияния (не ранее, чем через 4 недели) возможно у части пациентов с ФП после тщательной оценки потенциальных пользы и риска при участии различных специалистов, включая кардиолога, невролога и нейрохирурга. Для антикоагуляции предпочтительно применять ПОАК, так как они вызывают внутричерепные кровоизлияния в два раза реже, чем варфарин [7]. При решении вопроса о возобновлении антикоагулянтной терапии следует учитывать модифицируемые (артериальная гипертония, низкие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности, употребление алкоголя, курение) и немодифицируемые (пожилой возраст, мужской пол, монголоидная раса, хроническая болезнь почек, церебральная амилоидная ангиопатия, поражение мелких сосудов головного мозга) факторы риска внутричерепного кровоизлияния. В определенных случаях альтернативой антикоагуляции может служить окклюзия ушка левого предсердия [7].
Для максимального улучшения прогноза у пациентов с ФП и инсультом в анамнезе необходимо обеспечить профилактику не только повторного острого нарушения мозгового кровообращения, но и других осложнений, представляющих угрозу жизни и здоровью. Результаты рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что применение ПОАК вместо антагонистов витамина К может рассматриваться как ключевой элемент стратегии повышения эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП, перенесших ишемический инсульт/ ТИА. ПОАК могут быть эффективны и в профилактике других неблагоприятных исходов у пациентов с ФП, в частности лечение ривароксабаном сопровождалось снижением риска развития коронарных осложнений и ухудшения функции почек. Достижение максимально возможной клинической пользы применения ривароксабана возможно за счет высокой приверженности к терапии, связанной с удобным режимом приема (один раз в день), а также маленьким размером таблетки, удобным для глотания, что имеет практическую ценность для пациентов с перенесенным инсультом.