Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – тяжелое, угрожающее жизни заболевание, в основе которого лежит нарушение регуляции комплемента с развитием комплемент-опосредованной тромботической микроангиопатии (ТМА) [1,2]. В качестве триггеров аГУС, как правило, выступают различные комплементактивирующие состояния, среди которых одно из ведущих мест занимают беременность и ее осложнения. аГУС нередко дебютирует во время беременности или непосредственно после родов, представляя серьезную проблему в акушерской практике. Отличительной особенностью акушерского аГУС являются крайне тяжелое (даже посравнению с аГУС в целом), нередко фульминантное течение и неблагоприятный прогноз [3,4].
Клинически аГУС проявляется классической триадой ТМА (микроангиопатическая гемолитическая анемия – МАГА, тромбоцитопения и ишемическое поражение органов), но при этом отличается особенно тяжелым прогрессирующим поражением почек с развитием у большинства больных терминальной почечной недостаточности (ТПН). Так, до начала эры патогенетической терапии в течение года от начала заболевания смерть или развитие ТПН отмечались у 67% пациентов с аГУС [5]. В случаях же акушерского аГУС, по собственным данным, за период с 2011 по 2014 г., когда диагноз аГУС устанавливался только в единичных случаях, а патогенетическая терапия не назначалась, неблагоприятный почечный исход с развитием ТПН, требующей лечения гемодиализом, или продвинутых стадий хронической болезни почек (ХБП; 4-5 стадии) наблюдался у 70% выживших пациенток [6].
В начале 2000-х годов был разработан экулизумаб, который первоначально был одобрен для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, а затем и аГУС. Экулизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом (IgG2/4k), блокирующим расщепление С5 компонента комплемента, быстро и стабильно ингибирующим образование анафилотоксина С5а и мембраноатакующих комплексов. Введение в клиническую практику экулизумаба радикально изменило прогноз пациентов с аГУС (и в первую очередь, пациенток с акушерским аГУС) с фатального на относительно благоприятный. В литературе имеются многочисленные доказательства, подтверждающие эффективность экулизумаба при лечении аГУС. Так, в результате терапии этим препаратов исчезновение потребности в диализе было отмечено у 80-95% пациентов, а улучшение/восстановление функции почек – у 48-95% [2,7-15]. По данным литературы, среди па циенток с акушерским аГУС, получавших лечение экулизумабом, ремиссия заболевания с восстановлением/улучшением функции почек наблюдалась в 88% случаев [16]. В нашем исследовании полное восстановление или улучшение функции почек было достигнуто у 17 (74%) из 23 женщин с акушерским аГУС, получавших экулизумаб, развитие ТПН – у 2 (9%), смерть – у 4 (17%) [5].
На протяжении около 10 лет в клинической практике применялся только оригинальный экулизумаб (Соли рис), разработанный компанией “Alexion". Но в 2019 г. в нашей стране компанией АО “ГЕНЕРИУМ" был создан первый биоаналог экулизумаба (Элизария), предназначенный для лечения аГУС и пароксизмальной ночной гемоглобинурии и прошедший необходимые доклинические и клинические исследования для подтверждения биоаналогичности оригинальному препарату [17-19]. Эффективность и безопасность биоаналога экулизамаба продемонстрированы в лечении отдельных категорий пациентов с аГУС [20,21].
Целью нашего ретроспективного исследования было оценить сравнительную эффективность комплемент-блокирующей терапии акушерского аГУС препаратами Солирис и Элизария.
В исследование включали пациенток с аГУС, ассоциированным с беременностью, которые получали лечение в перинатальных центрах Российской Федерации в период с 2013 по 2021 г. Диагноз аГУС устанавливали на основании развившейся после родоразрешения острой ТМА при исключении тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС) и системной красной волчанки (СКВ). Критерием исключения ТТП считали активность ADAMTS 13 >10%. КАФС и СКВ исключали на основании отрицательных результатов определения волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и b2-гликопротеину 1, антинуклеарного фактора, антител к ДНК, а HELLP-синдром – на основании отрицательной динамики после родоразрешения. Всем пациенткам после подтверждения диагноза аГУС назначали комплемент-блокирующую терапию экулизумабом. До 2019 г. пациентки получали оригинальный экулизумаб (Солирис), с апреля 2019 г. – его биоаналог (Элизария). Дозы, метод и кратность введения Солириса и Элизарии были одинаковыми в соответствии с инструкциями по применению: 900 мг один раз в неделю в течение 4 недель, 1200 мг на 5-й неделе, а затем 1200 мг каждые 2 недели.
Эффективность лечения оценивали на основании купирования микроангиопатического гемолиза, тромбоцитопении, полиорганной недостаточности, улучшения/восстановления функции почек. Под неблагоприятным почечным прогнозом подразумевали развитие ТПН с потребностью в лечении программным гемодиализом.
Данные анализировали с помощью методов описательной статистики. Рассчитывали относительные частоты с 95% доверительным интервалом (95% ДИ), средние значения, их ошибки и 95% ДИ, стандартные отклонения измеряемых показателей, а также медианы и квартили для показателей, выборочное распределение вероятности которых существенно отклонялось от нормального. Стати стическую значимость различия средних значений между группами проверяли с помощью критерия Стьюдента или непараметрического критерия Манна-Уитни, если выборочное распределение статистически значимо отклонялось от нормального. В качестве меры эффекта фактора риска на вероятность события рассчитывали отношение шансов (ОШ) и 95% ДИ. Уровень значимости при проверке статистических гипотез, а также значимости эффекта был принят равным 0,05.
Клиническая характеристика больных. В ретроспективное исследование были включены 50 пациенток с акушерским аГУС. Сроки установления диагноза варьировались в широких пределах – от 2 суток до 4 мес. В основном отсроченная диагностика аГУС наблюдалась в 2013-2016 гг., когда данная патология была еще недостаточно известна врачам. У 41 женщины проводилась терапия оригинальным экулизумабом (Солирис), а у 9 – его биоаналогом (Элизария). 18 больных, первоначально получавших Солирис, в 2019 г. были переведены на Элизарию, в то время как у 23 пациенток комплемент-блокирующая терапия была прекращена.
По клиническим и лабораторным показателям группы больных, получавших оригинальный экулизумаб и биоаналог, были сопоставимыми (табл. 1). На момент развития аГУС средний возраст пациенток двух групп составил 28,24±6,51 и 30,77±6,83 лет, соответственно (разница недостоверная). Только около трети пациенток в обеих группах были первородящими, в то время как у двух третей женщин беременность была повторной. При этом ни у одной женщины эпизодов ТМА в анамнезе не было.
Показатели | Все пациентки(n=50) | Получавшие Солирис (n=41) | Получавшие Элизарию (n=9) | p |
---|---|---|---|---|
Возраст, лет | 28,70±6,57 | 28,24±6,51 | 30,77±6,83 | 0,188 |
Первая беременность, n (%) | 16 (32,0) | 13 (31,7) | 3 (33,3) | 0,937 |
Повторная беременность, n (%) | 34 (68,0) | 28 (68,3) | 6 (66,7) | 0,934 |
Среднее число КАС | 3,56±1,34 | 3,56±1,34 | 3,55±1,42 | 0,918 |
Поражение органов, n (%) | ||||
Почки (ОПП) | 50 (100) | 41 (100) | 9 (100) | 0,677 |
Лечение гемодиализом | 46 (92,0) | 37 (90,2) | 9 (100) | 0,285 |
Печень | 38 (76,0) | 30 (73,1) | 8 (88,9) | 0,330 |
Легкие | 38 (76,0) | 31 (75,6) | 7 (77,8) | 0,944 |
Искусственная вентиляция легких | 24 (48,0) | 21 (51,2) | 3(33,3) | 0,343 |
ЦНС | 28 (56,0) | 24 (58,5) | 4 (44,4) | 0,453 |
Сердце | 14 (28,0) | 10 (24,3) | 4 (44,4) | 0,236 |
Среднее число пораженных органов | 3,58±1,26 | 3,48±1,31 | 4,00±1,00 | 0,229 |
Гемоглобин, г/л | 62,0 [53,5;71,5] | 60,5 [52,5;68,5] | 80,5 [67,0;87,0] | 0,008 |
Тромбоциты, х109/л | 44,5 [23,0;57,0] | 42,5 [23,5;56,5] | 48,5 [28,0;74,0] | 0,570 |
Гаптоглобин, г/л | 0,13 [0,04;0,40] (n=15) | 0,20 [0,06;0,40] (n=13) | 0,05 [0,03;0,07] (n=2) | 0,232 |
Шизоциты, % | 1,0 [1,0;2,0] (n=32) | 1,0 [1,0;2,0] (n=25) | 2,0 [1,0;4,0] (n=7) | 0,371 |
Креатинин, мкмоль/л | 521,0 [350,0;645,0] | 528,0 [342,0;640,5] | 458,0 [350,0;682,5] | 0,782 |
ЛДГ, ед/л | 2703,5 [1409,0;4499,5] | 2251,0 [1340,5;4499,5] | 3405,0 [3007,0;4660,0] | 0,091 |
АСТ, ед/л | 185,0 [57,0;344,0] | 185,0 [54,0;356,0] | 178,0 [127,0;289,0] | 0,640 |
АЛТ, ед/л | 132,0 [30,0;226,0] | 136,0 [28,0;232,0] | 75,0 [40,0;155,0] | 0,691 |
Билирубин, ммоль/л | 19,9 [10,0;44,0] | 19,4 [12,0;57,0] | 20,0 [7,8;23,0] | 0,310 |
Глюкоза, ммоль/л | 6,0 [5,6;7,5] | 6,0 [5,6;8,0] | 6,4 [5,5;7,2] | 0,909 |
ADMTS13, % | 54,0 [42,0;74,0] (n=30) | 53,0 [42,0;74,0] (n=26) | 69,4 [50,0;79,4] (n=4) | 0,258 |
Во всех случаях развитию аГУС предшествовали в различных комбинациях дополнительные комплементактивирующие состояния (КАС): диарея, пищевая токсикоинфекция, преэклампсия, ручное отделение плаценты, кровотечение (при операции кесарева сечения и ручном отделении плаценты), кесарево сечение, ампутация матки или сепсис. В среднем количество КАС, предшествующих развитию аГУС, было одинаковым в обеих группах (3,56±1,34 и 3,55±1,42, соответственно, в группах женщин, получавших оригинальный экулизумаб и биоаналог).
У всех пациенток в обеих группах отмечался полный симптомокомплекс ТМА: МАГА (снижение содержания гемоглобина при отсутствии продолжающегося кровотечения, значительное повышение активности ЛДГ, шизоцитоз >1% в мазке периферической крови у всех 32 пациенток, у которых определяли данный показатель), низкое содержание гаптоглобина (у 15 пациенток, у которых его исследовали), тромбоцитопения и поражение внутренних органов с развитием полиорганной недостаточности. Поражение почек наблюдалось у всех женщин и было представлено острым повреждением почек (ОПП): олигурией или анурией с быстро нарастающим повышением сывороточного уровня креатинина, потребовавшим начала лечения диализом у 46 из 50 пациенток. У 35 (85,4%) пациенток, получавших Солирис, и у всех женщин, которым проводилась терапия Элизарией, помимо почек, наблюдалось поражение других жизненно-важных органов и систем с развитием тяжелой полиорганной недостаточности. Среди внепочечных проявлений у пациенток двух групп чаще всего отмечалось поражение печени (повышение активности аминотрансфераз, прежде всего АСТ, свидетельствующее об ишемическом характере повреждения) и легких (отек легких, массивная двусторонняя инфильтрация легочной ткани, прогрессирующая дыхательная недостаточность с потребностью в вентиляционной поддержке), реже – поражение ЦНС (тяжелая энцефалопатия, угнетение сознания вплоть до комы, генерализованный судорожный синдром) и сердца (острая сердечная недостаточность с дилатацией камер сердца и снижением фракции выброса левого желудочка; минимальное значение – 22%). Среднее число пораженных органов у пациенток, получавших Солирис и Элизарию, составило 3,48 и 3,48, соответственно.
Лечение. 49 (98,0%) из 50 больных (за исключением одной пациентки, получавшей Солирис) в начале заболевания получали лечение свежезамороженной плазмой в режиме трансфузий (20/49; 40,8%) и/или плазмообмена (29/49; 59,2%), которое не оказывало существенного влияния на выраженность МАГА, тромбоцитопении и органного поражения. После постановки диагноза аГУС всем пациенткам была начата терапия экулизумабом. Продолжительность терапии варьировалась от нескольких инфузий до 5 лет.
Исходы. В целом полное восстановление функции почек было отмечено у 41 (82,0%) из 50 пациенток с акушерским аГУС, в том числе у 33 (80,5%) больных, получавших оригинальный экулизумаб, и у 9 (88,9%) женщин, которым проводилась терапия биоаналогом экулизумабом (рис. 1). Остались диализзависимыми 6 (12%) из 50 женщин, в том числе 5 (12,2%) больных, получавших Солирис, и 1 (11,1%) пациентка, леченная Элизарией. Умерли 3 (7,3%) пациентки (все они получали Солирис). Гематологические показатели нормализовались у всех выживших женщин. Достоверных различий почечных исходов между двумя группами не выявили.
Сроки начала терапии от дебюта аГУС | Препарат | n (%) | Функция почек полностью восстановилась, n (%) | ХБП 4-5 стадии, | Программный, n(%) | Смерть матери, n (%) |
---|---|---|---|---|---|---|
<1 недели | Солирис | 20 (48,8) | 18 (90,0) | 2 (10,0) | 0 | 0 |
Элизария | 4 (44,5) | 3 (75,0) | 1 (25,0) | 0 | 0 | |
1-2 недели | Солирис | 11 (26,8) | 6 (54,5) | 2 (18,2) | 2 (18,2) | 1 (9,1) |
Элизария | 3 (33,3) | 3 (100) | 0 | 0 | 0 | |
≥3 недель | Солирис | 10 (24,4) | 3 (30,0) | 2 (20,0) | 3 (30,0) | 2 (20,0) |
Элизария | 2 (22,2) | 0 | 1 (50,0) | 1 (50,0) | 0 |
Почечные исходы в обеих группах зависели от сроков назначения патогенетической терапии (табл. 2). Позднее начало лечения экулизумабом (через 3 недели и более) сопровождалось достоверным увеличением ОШ неблагоприятного почечного исхода, т.е. развития ТПН с потребностью в лечении программным гемодиализом (11,67, 95% ДИ 1,73-78,43; р=0,01), и недостоверным увеличением ОШ смерти (7,40, 95% ДИ 0,60-90,15; р=0,11) (табл. 3).
Начало терапии | Почечный исход | ОШ (95% ДИ) | Материнский исход | ОШ (95% ДИ) | ||
---|---|---|---|---|---|---|
Благоприятный | Неблагоприятный | Умерла | Жива | |||
≤2 недели | 35 | 2 | 11,667 (1,73; 78,43) | 1 | 37 | 7,40 (0,60; 90,15) |
≥3 недель | 6 | 4 | р=0,01 | 2 | 10 | p=0,11 |
У 23 из 41 пациенток, получавших исходно Солирис, препарат был отменен в связи с достигнутой клиниколабораторной ремиссией. Оставшимся 18 пациенткам терапия была продолжена, поскольку у 4 из них были выявлены патогенные мутации в генах системы комплемента, а у 14, несмотря на гематологическую ремиссию и исчезновение потребности в диализе, сохранялись признаки ХБП 3-4 стадии. В 2019 г. эти 18 пациенток были переведены на лечение биоаналогом экулизумаба. После смены препарата ни у одной из них не было рецидива ТМА.
Настоящая работа представляет собой первое в России исследование, в котором сравнивали эффективность применения оригинального экулизумаба (Солирис) и его первого российского биоаналога (Элизария) у наиболее тяжелой когорты пациентов с аГУС – беременных и родильниц. Ограничением нашего исследования было небольшое количество пациенток, получавших биоаналог экулизумаба для купирования острого эпизода аГУС, что было обусловлено большей длительностью использования в нашей стране Солириса по сравнению с Элизарией (6 и 2 года, соответственно).
Группы пациенток с акушерским аГУС, получавших оригинальный экулизумаб и биоаналог экулизумаба, были сопоставимы по возрасту, акушерскому анамнезу, числу и срокам беременностей, количеству предшествующих КАС. Клинико-лабораторные проявления ТМА также не различались между двумя группами в острый период заболевания, хотя у пациенток, получавших биоаналог экулизумаба, исходно отмечались несколько более выраженный гемолиз (активность ЛДГ, количество шизоцитов и содержание гаптоглобина) и большее число пораженных органов. В обеих группах более 80% пациенток достигли полного восстановления функции почек, при этом частота благоприятного почечного исхода у пациенток, получавших Элизарию, оказалась даже недостоверно выше, чем в группе женщин, которым проводилась терапия оригинальным экулизумабом (88,9% и 80,5%, соответственно), в то время как доля женщин, оставшихся на диализе, была сопоставимой в двух группах (11,1% и 12,2%). Случаи смерти при применении Элизарии зарегистрированы не были. Полученные результаты свидетельствуют о сопоставимой эффективности Элизарии и Солириса в лечение акушерского аГУС. Практически у всех больных, независимо от общего и почечного исхода, оба препарата одинаково эффективно купировали МАГА и тромбоцитопению.
Эффективность лечения как оригинальным экулизумабом, так и его биоаналогом зависела от сроков начала терапии. Результаты комплемент-блокирующей терапии были значительно лучше, если ее начинали в первые 2 недели после дебюта заболевания. В этом случае вероятность полного восстановления функции почек была почти в 12 раз выше, чем при более позднем назначении патогенетической терапии.
Особый интерес представляют 18 пациенток, которым в 2019 г. была произведена замена оригинального экулизумаба на биоаналог. У всех 18 пациенток к этому моменту отмечались состояние гематологической ремиссии и положительная динамика показателей функции почек, которая сохранялась и после смены препарата. Ни в одном случае не было отмечено рецидива ТМА, что подтверждает взаимозаменяемость оригинального экулизумаба и его биоаналога.
Немаловажное значение имеет более низкая стоимость Элизарии (примерно на 20%) по сравнению с Солирисом, который сегодня остается одним из самых дорогих препаратов в мире [22].
Настоящее исследование подтвердило одинаковую эффективность препаратов экулизумаба – Солириса и Элизарии в лечении акушерского аГУС, как в отношении купирования острого эпизода ТМА, так и в отношении профилактики рецидивов аГУС. Кроме того, исследование, выполненное на акушерском контингенте, дает основание экстраполировать успешные результаты лечения Элизарией на популяцию взрослых пациентов с аГУС в целом.