Обзор литературы

Эффективность и безопасность левилимаба, блокирующего рецепторы интерлейкина-6, в лечении ревматоидного артрита

DOI
10.32756/0869-5490-2021-4-36-43
Количество просмотров
145
Скачать статью в PDF

Интерлейкин (ИЛ)-6 – это ключевой провоспалительный медиатор, который играет важную роль в патогенезе суставных и внесуставных проявлений ревматоидного артрита (РА). Ингибиторы ИЛ-6 применяют для лечения активного РА в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) у пациентов, не ответивших на монотерапию БПВП или комбинированную терапию БПВП и ингибиторами фактора некроза опухоли альфа или другими генно-инженерными биологическими препаратами. Левилимаб представляет собой моноклональное антитело, которое подавляет развитие воспалительного каскада за счет блокады как растворимых, так и мембранных рецепторов ИЛ-6. Эффективность и благоприятный профиль безопасности левилимаба в комбинации с метотрексатом были установлены в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых исследованиях (AURORA и SOLAR), в которые включали пациентов с РА умеренной или высокой степени активности несмотря на монотерапию метотрексатом. В обоих исследованиях преимущества левилимаба перед плацебо были подтверждены при анализе как первичных, так и ряда вторичных показателей эффективности, включавших частоту ответа по критериям Американской коллегии ревматологов, достижения низкой активности и ремиссии РА, динамику индексов активности РА и т.д. Нежелательные эффекты левилимаба были типичными для ингибиторов ИЛ-6. Результаты наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами ИЛ-6, в отличие от некоторых других противоревматических препаратов, прежде всего ритуксимаба и глюкокортикостероидов в средних и высоких дозах, не ухудшает течение COVID-19 и не влияет на иммуногенность вакцинации против COVID-19. Соответственно, у больных, получающих левилимаб, предполагается отсутствие необходимости откладывать вакцинацию, подбирать сроки введения вакцины или менять схему лечения препаратом.

За последние два десятилетия возмож ности лечения ревматоидного артрита(РА) значительно расширились благо даря разработке и внедрению в клиническуюпрактику генно-инженерных биологическихпрепаратов (ГИБП) и таргетных синтетиче ских базисных противовоспалительных пре паратов (БПВП), которые применяют принеэффективности стандартных БПВП. Доляпациентов с РА, получающих ГИБП, отли чается в разных странах, однако онанеуклонно увеличивается во всем мире.Первоначально препаратами выбора средиГИБП считали ингибиторы фактора некрозаопухоли альфа, что отражало больший опытизучения эффективности и безопасностидлительной терапии этими лекарственнымисредствами не только в клинических иссле дованиях, но и в обычной клиническойпрактике. Однако в последних рекоменда циях Европейской антиревматической лиги(EULAR) данное ограничение отсутствует,что позволяет врачу выбирать любой ГИБПили таргетный БПВП при необходимости вмодификации базисной противовоспали тельной терапии [1]. Хотя препаратами первой линии влечении РА остаются метотрексат, лефлуномид и/илисульфасалазин, тем не менее, более раннее назначениеГИБП обосновано при отсутствии ответа на лечение покрайней мере двумя стандартными БПВП и наличиинеблагоприятных прогностических факторов, таких каксохранение умеренной или высокой активности РА,высокие титры ревматоидного фактора и/или антител кцитруллинированным пептидам, наличие ранних эро зий [1]. Необходимость в назначении ГИБП может дик товаться и плохой переносимостью стандартных БПВПили наличием противопоказаний к их применению. Вчастности, отмечается тенденция к увеличению долипациентов, которые по тем или иным причинам полу чают монотерапию ГИБП, хотя такой подход к лечениюРА не рекомендуется в современных руководствах [1].

Одним из ключевых медиаторов воспаления является интерлейкин (ИЛ)-6, который играет важную роль в патогенезе не только поражения суставов, но и внесуставных проявлений РА [2,3]. В настоящее время для лечения РА зарегистрированы несколько ингибиторов ИЛ-6, в том числе тоцилизумаб, сарилумаб и олокизумаб. Первые два представляют собой моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6, в то время как последний взаимодействует непосредственно с самим цитокином. Левилимаб (Илсира) – это новый оригинальный ингибитор рецепторов ИЛ-6, разработанный российской компанией ЗАО “БИОКАД". Препарат является моноклональным антителом, которое подавляет развитие воспалительного каскада за счет блокады как растворимых, так и мембранных рецепторов ИЛ-6 и препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, избыточной продукции других провоспалительных цитокинов и острофазовых белков [4]. В Российской Федерации левилимаб одобрен не только для лечения РА, но и патогенетической терапии COVID-19 [5].

Роль ИЛ-6 в патогенезе ревматоидного артрита

РА – это хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся опуханием, болезненностью и деструкцией синовиальных суставов. У 20-40% пациентов с РА наблюдаются различные внесуставные проявления, в том числе ревматоидные узелки, васкулит, невропатия, плеврит, синдром Шегрена, поражение органа зрения, почек и легких [6]. Кроме того, РА ассоциируется с ускоренным развитием атеросклероза, тромбоэмболическими осложнениями, анемией, депрессией и другими психоневрологическими расстройствами, которые в зарубежной литературе обычно относят к системным проявлениям РА, хотя они не являются специфичными для этого заболевания и связаны с хроническим персистирующим воспалением [7]. К этой группе внесуставных проявлений можно отнести и АА-амилоидоз, развитие которого также связано со стойким воспалением, так как АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника SAA (serum amyloid A) – острофазового белка, продуцируемого в значительных количествах при воспалительных процессах. У больных РА развитие АА-амилоидоза ассоциировалось с большей длительностью заболевания (>15 лет) и недостаточным контролем воспаления, характеризовавшимся стойким повышением уровня С-реактивного белка (СРБ) >15 мг/л [8]. От системных проявлений РА необходимо отличать побочные эффекты медикаментозной терапии, например, интерстициальное поражение легких, вызванное метотрексатом, или нефропатию, которая развивается при применении нефротоксичных препаратов, таких как D-пеницилламин, циклоспорин или препараты золота. Следует отметить, что исключение последних из современных схем базисной терапии РА привело к значительному снижению доли лекарственной нефропатии в структуре поражения почек при РА, хотя многолетний прием нестероидных противовоспалительных препаратов может быть причиной развития интерстициального нефрита.

ИЛ-6 – это плеотропный провоспалительный цитокин, который взаимодействует со специфическими рецепторами, экспрессирующимися на мембранах различных клеток, и циркулирующими растворимыми рецепторами и вызывает воспалительный каскад за счет активации различных сигнальных систем, в частности янус-киназ [9]. ИЛ-6 не только способствует развитию воспаления и деструкции суставов, но и играет важную роль в патогенезе различных внесуставных проявлений РА [10]. Например, повышенные уровни ИЛ-6 ассоциируются с развитием депрессии и утомляемости, часто наблюдающихся у пациентов с РА. ИЛ-6 вызывает увеличение продукции в печени острофазовых белков, которые ускоряют атерогенез и повышают риск развития сердечно-сосудистых исходов [11]. В крупном исследовании выявлена четкая связь между содержанием С-реактивного белка и риском сердечно-сосудистых осложнений, которая подтверждает центральную роль воспаления в развитии и прогрессирования атеротромбоза [12]. Кроме того, как указано выше, один из белков острой фазы – SAA – является сывороточным предшественником АА-амилоида, поэтому длительное сохранение высокой воспалительной активности РА сопровождается увеличением риска развития АА-амилоидоза. ИЛ-6 может также вносить вклад в патогенез анемии при РА за счет нарушения образования гепцидина, который ингибирует всасывание железа в тонкой кишке и его высвобождение из макрофагов. ИЛ-6 усиливает транскрипцию гена, кодирующего гепцидин, в клетках печени [13]. Повышение экспрессии ИЛ-6 сопровождается образованием RANKL и активацией остеокластов, что приводит к усилению разрушения костной ткани и развитию остеопороза. Снижение минеральной плотности костной ткани при РА и других аутоиммунных заболеваниях преимущественно связано с длительной терапией глюкокортикостероидами, хотя у пациентов с РА риск переломов увеличивается независимо от применения препаратов этой группы [14]. Стойкое повышение содержания ИЛ-6 вызывает нарушение гомеостаза глюкозы и инсулинорезистентность в печени и жировой ткани [15]. Эти изменения могут привести к развитию сахарного диабета 2 типа, частота которого у больных РА значительно выше, чем в общей популяции [16].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что применение ингибиторов ИЛ-6 у пациентов с РА может не только подавить активность воспаления и предупредить прогрессирование структурных изменений суставов, но и оказать благоприятное влияние на внесуставные проявления заболевания.

Клинические исследования левилимаба у пациентов с РА

Эффективность и безопасность левилимаба у пациентов с РА изучались в клиническом исследовании 2 фазы AURORA и исследовании 3 фазы SOLAR.

AURORA. Целью рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования AURORA было изучение эффективности и безопасности двух режимов дозирования левилимаба (162 мг подкожно один раз в одну или две недели) по сравнению с плацебо [17]. В исследование включали пациентов с активным РА, получавших метотрексат в стабильной дозе. При этом протокол исследования допускал применение других стандартных БПВП, глюкокортикостероидов, ГИБП (за исключением ингибиторов ИЛ-6/рецепторов ИЛ-6, а также ингибиторов янускиназ) в анамнезе. Первичным показателем эффективности была доля пациентов, ответивших на лечение через 12 недель по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20). Кроме того, анализировали различные вторичные показатели эффективности, в том числе частоту ответа по критериям АКР50 и АКР70, частоту достижения низкой активности или ремиссии РА, изменения индексов активности и индекса HAQDI, динамику рентгенологических признаков прогрессирования деструкции суставов, а также безопасность, фармакокинетику, фармакодинамику и иммуногенность левилимаба. После оценки первичного показателя эффективности через 12 недель пациенты групп левилимаба продолжали прием препарата в ранее назначенных дозах, в то время как пациентов группы плацебо переводили на введение лемилимаба в дозе 162 мг каждые 2 недели. Длительность исследования составляла 52 недели.

В многоцентровое исследование, проводившееся в Российской Федерации и Республике Беларусь, были включены 144 пациента, 105 из которых (82,9% женщин, медиана возраста около 50 лет) были рандомизированы на три равные группы и начали лечение левилимабом в двух дозах или плацебо. Группы сравнения были сопоставимы по клиническим и демографическим показателям. У большинства пациентов (82,9-97,4%) были выявлены антитела к цитруллинированным пептидам. Несмотря на лечение метотрексатом (медиана дозы 15 мг/нед) медиана DAS28-СРБ во всех трех группах превышала 6,0. Каждый пятый пациент в прошлом получал ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа, преимущественно инфликсимаб.

По частоте ответа по критериям АКР20 через 12 недель, который был первичной конечной точкой исследования, левилимаб в дозах 162 мг каждую неделю или каждые две недели (77,1% и 57,1%, соответственно) достоверно превосходил плацебо (17,1%) (рис. 1). Сходные результаты были получены при анализе частоты более выраженного ответа на лечение. Так, через 12 недель ответа по критериям АКР50 достигли 51,4% и 31,4% больных, получавших левилимаб каждую неделю или один раз в две недели, соответственно, а ответа по критериям АКР50 – 28,6% и 20,0% пациентов, в то время как в группе плацебо доля таких пациентов составляла всего 5,7% и 2,9%, соответственно. Частота достижения низкой активности РА при лечении левилимабом также достоверно превышала таковую при приеме плацебо (рис. 1). Эффективность левилимаба в обеих дозах подтверждалась более значительным снижением счета DAS28-СРБ и других индексов активности РА, в частности CDAI, который не предполагает оценку уровня СРБ, значительно снижающегося при введении ингибиторов рецепторов ИЛ-6.

При продолжении терапии левилимабом было отмечено постепенное нарастание ответа на лечение. Через 52 недели частота ответа по критериям АКР20 в группах левилимаба в дозах 162 мг каждую неделю или каждые две недели увеличилась до 91,4% и 80,0%, соответственно, АКР50 – до 74,3% и 65,7%, АКР70 – до 65,7% и 48,6%. Существенно возросла и частота достижения низкой активности РА (82,9% и 68,6% в двух группах, соответственно). Если через 12 недель доля больных, достигших ремиссии РА, была небольшой, то к концу исследования ремиссия определялась более чем у четверти пациентов, получавших левилимаб (28,6%). Как указано выше, после оценки первичного показателя эффективности через 12 недель всех больных группы плацебо переводили на подкожные инъекции левилимаба каждые 2 недели. Это привело к быстрому улучшению показателей эффективности терапии, которые к концу 52-недельного исследования соответствовали таковым в двух других группах (рис. 1). Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что введение ингибитора ИЛ-6 каждую неделю по эффективности имело преимущества перед его применением каждые две недели. Однако исследование не обладало статистической мощностью, достаточной для сравнения двух режимов введения левилимаба между собой, а выявленные различия между ними в большинстве случаев не достигли статистической значимости.

 Частота достижения ответа по критериям АКР20 и низкой активности РА и динамика индекса DAS28-СРБ при лечении левилимабом и плацебо в исследовании AURORA
Рис. 1. Частота достижения ответа по критериям АКР20 и низкой активности РА и динамика индекса DAS28-СРБ при лечении левилимабом и плацебо в исследовании AURORA

Сывороточная концентрация левилимаба перед следующим введением (Ctrough) препарата при еженедельном применении была выше, чем при применении препарата каждые 2 недели. В качестве маркеров фармакодинамики левилимаба анализировали сывороточные концентрации СРБ, ИЛ-6 и его рецепторов. Левилимаб в обеих группах пациентов вызывал значительное снижение уровня СРБ, причем минимальные его значения достигались быстрее при введении препарата каждую неделю. Повышение концентраций рецепторов ИЛ-6 и ИЛ-6 было отмечено только при применении левилимаба, а различия максимальной концентрации рецепторов ИЛ-6 между двумя группами достигли статистической значимости (p=0,01). Антител к левилимабу во время исследования выявлено не было.

Переносимость левилимаба была хорошей, а профиль нежелательных реакций соответствовал таковому других ингибиторов ИЛ-6. Чаще всего регистрировали отклонения лабораторных показателей, включая нейтропению, повышение активности печеночных аминотрансфераз (в 1,5-2 раза по сравнению с исходной) и содержания липидов. Следует отметить, что случаев лекарственного повреждения печени, характеризовавшегося одновременным повышением активности АЛТ или АСТ по крайней мере в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и содержания общего билирубина по крайней мере в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, зарегистрировано не было. Повышение концентрации общего холестерина по сравнению с исходным уровнем наблюдалось примерно у 15–20% пациентов. Только у 6 из 105 пациентов, включенных в исследование, лечение было прекращено досрочно изза нежелательных явлений. Через 12 недель после начала терапии в обеих группах левилимаба было отмечено увеличение средней концентрации гемоглобина на 8,710,1 г/л, в то время как при введении плацебо концентрация его снизилась на 2,2 г/л. Приведенные данные подтверждают, что применение левилимаба может уменьшить анемию хронических заболеваний, которая часто встречается при длительном течении РА.

SOLAR. В международное многоцентровое, сравнительное, рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое клиническое исследование 3 фазы SOLAR, проводившееся в 19 российских центрах и 2 центрах в Республике Беларусь, включали пациентов с активным РА несмотря на монотерапию метотрексатом в стабильной дозе 15-25 мг/нед в течение по крайней мере 4 недель. Применение глюкокортикостероидов в дозе более 10 мг/сут в пересчете на преднизолон и ГИБП не допускалось в течение предыдущих 8 недель. Терапия ингибиторами ИЛ-6, рецепторов ИЛ-6 или янус-киназ в анамнезе была критерием невключения. После 4-6-недельного периода скрининга пациенты получали левилимаб в дозе 162 мг/нед или плацебо в сочетании с метотрексатом в течение 24 недель. После завершения двойного слепого периода пациентов группы плацебо переводили на еженедельные инъекции активного препарата. При этом всех пациентов продолжали наблюдать еще в течение 32 недель. Если через 12 недель не удавалось добиться уменьшения счета болезненных/припухших суставов по крайней мере на 20%, то допускалось применение глюкокортикостероидов, БПВП или нестероидных противовоспалительных препаратов, однако в этом случае пациентов считали не ответившими на исследуемую терапию.

Эффективность терапии оценивали на основании двух первичных показателей, в том числе (1) доли пациентов, достигших ответа по критериям АКР20 через 12 недель, и (2) доли пациентов с низкой активностью РА (DAS28-СРБ <3,2) через 24 недели. Кроме того, оценивали различные вторичные показатели эффективности, такие как долю пациентов с удовлетворительным и хорошим ответом по критериям EULAR, частоту достижения низкой активности и ремиссии РА, изменения индексов активности РА (DAS28, CDAI, SDAI) и лабораторных показателей воспаления и динамику рентгенологических признаков деструкции суставов по методу Шарпа в модификации van der Heijde (mTSS).

К настоящему времени опубликованы результаты двойной слепой части исследования SOLAR [18]. На этапе скрининга были обследованы 246 пациентов с активным РА, 154 из которых были рандомизированы (2:1) на группы левилимаба (n=102) или плацебо (n=52). Две группы были сопоставимы по демографическим и исходным клиническим показателям. Большинство больных составили женщины, а средний возраст – около 50 лет. У всех пациентов определялась умеренная или высокая активность РА несмотря на лечение метотрексатом (средняя доза около 16 мг/нед). 148 больных завершили основной период исследования. Из-за нежелательных явлений выбыли только 2 (2,0%) пациентов из группы левилимаба и 1 (1,9%) больной из группы плацебо. В связи с неэффективностью терапии через 12 недель назначение дополнительных препаратов потребовалось 9 (8,8%) больным группы левилимаба и 9 (17,3%) пациентам группы плацебо.

 Частота ответа по критериями АКР через 12 и 24 недели после начала лечения левилимабом или плацебо в исследовании SOLAR.
Рис. 2. Частота ответа по критериями АКР через 12 и 24 недели после начала лечения левилимабом или плацебо в исследовании SOLAR. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

По обоим первичным показателям эффективности левилимаб достоверно превосходил плацебо. Через 12 недель частота ответа по критериям АКР20 составила 68,6% и 38,5% в группах левилимаба и плацебо, соответственно (p=0,0003; рис. 2), а через 24 недели частота достижения низкой активности РА – 60,8% и 3,8% (p<0,0001). При анализе частоты более выраженного ответа по критериям АКР (АКР50 и АКР70) левилимаб также имел статистически значимое преимущество перед плацебо как через 12, так и 24 недели после начала лечения (рис. 2). Подтверждением эффективности ингибитора ИЛ-6 послужила и более выраженная положительная динамика индексов активности РА, в частности DAS28-СРБ и CDAI, а также СОЭ и концентрации СРБ (рис. 3). Частота достижения низкой активности и ремиссии РА в обеих группах отличапациента, получавших активный препарат, были вынуждены прекратить лечение из-за гиперемии в месте его введения. В то же время частота инфекций в основной группе была даже ниже, чем в контрольной (6,9% и 11,5%, соответственно). Более выраженные нежелательные явления (3-4-й степени) чаще встречались при лечении левилимабом, однако они были в основном представлены отклонениями лабораторных показателей, такими как повышение активности аминотрансфераз, содержания холестерина/триглицеридов и общего билирубина. Случаев тяжелой лейкопении/ нейтропении не зарегистрировали.

Динамика показателей активности РА при лечении левилимабом и плацебо в исследовании SOLAR.
Рис. 3. Динамика показателей активности РА при лечении левилимабом и плацебо в исследовании SOLAR. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

В целом результаты исследований 2 и 3 фаз подтвер дили эффективность и благоприятный профиль без опасности левилимаба в лечении РА у пациентов, неответивших на монотерапию метотрексатом. Инги биторы ИЛ-6 не сравнивали друг с другом в рандомизи рованных клинических исследованиях, а сопоставлениерезультатов разных исследований некорректно из-заразличий выборок пациентов. Тем не менее, в регистра ционных исследованиях разница частоты ответа налечение другими ингибиторами рецепторов ИЛ-6 иплацебо соответствовала таковой в исследованиях леви лимаба. Например, в исследовании SARIL-RA-MOBILITYчастота ответа по критериям АКР20 приприменении сарилумаба в зарегистрированной дозе 200мг каждые 2 недели в сочетании с метотрексатом через12 недель у пациентов с РА, не ответивших на моноте рапию последним, составила 65%, а в группе плацебо –46% [19]. Как указано выше, в исследовании SOLAR вте же сроки ответ по критериям АКР20 был достигнут у68,6% и 38,5% больных группы левилимаба и плацебо,соответственно. Похожие результаты были получены ив исследовании BREVACTA, в котором сравнивалитоцилизумаб в дозе 162 мг подкожно каждые 2 недели иплацебо у пациентов с РА, не ответивших на БПВП[20]. Частота ответа по критериям АКР20 через 24 неде ли в двух группах составила 60,9% и 31,5%, соответ ственно (р<0,0001).

ТАБЛИЦА 1. Частота достижения низкой активности или ремиссии РА через 24 недели в группах левилимаба и плацебо, %
Критерии оценки Левилимаб Плацебо p
Низкая активность РА
   DAS28-СРБ<3,2 52,0 5,8 <0,0001
   DAS28-СОЭ<3,2 60,8 3,8 <0,0001
   CDAI≤10 35,3 5,8 0,0001
   SDAI≤11 44,1 7,7 <0,0001
Ремиссия РА
   DAS28-СРБ<2,6 22,5 1,9 0,0008
   DAS28-СОЭ<2,6 42,2 0 <0,0001
   CDAI≤2,8 6,9 0 0,0960
   SDAI≤3,3 9,8 0 0,0167
   ACR/EULAR (2011) 6,9 0 0,0960

Приведенные данные свидетельствуют о том, чтолевилимаб по эффективности в лечении РА не уступаетдругим моноклональным антителам, блокирующимрецепторы ИЛ-6, хотя подтвердить эту гипотезу можнотолько в рандомизированных контролируемых исследо ваниях.

Лечение ингибиторами ИЛ-6 во время пандемии COVID-19

Ингибиторы ИЛ-6 в настоящее время широко приме няют для лечения больных со средне-тяжелым и тяже лым течением COVID-19 [5]. В Российской Федерациилевилимаб одобрен для патогенетической терапии этогозаболевания на основании результатов рандомизиро ванного (1:1), двойного слепого, плацебо-контролируе мого исследования CORONA, в которое быливключены 206 пациентов с COVID-19 ассоциированнойпневмонией, у которых имелся по крайней мере одинпоказатель тяжести заболевания, такой как тахипноэ,снижение SpO2 ≤93%, увеличение распространенностипоражения легких более чем на 50% в течение 24-48 ч идр. [21]. Пациентам основной группы в дополнение кстандартной терапии вводили подкожно левилимаб вдозе 324 мг (две инъекции по 162 мг одновременно), вто время как больные контрольной группы получалиплацебо и стандартное лечение. В обеих группахдопускалось дополнительное введение левилимаба вдозе 324 мг открытым методом в случае ухудшениясостояния пациентов. На 14-й день доля пациентов,состояние которых стабильно улучшилось без дополни тельных инъекций левилимаба открытым методом (пер вичный показатель эффективности), в группелевилимаба достоверно превосходила таковую в группеплацебо (63,1% и 42,7%, соответственно; р=0,0017), авыявленные различия между двумя группами сохраня лись на 21-й и 28-й дни наблюдения. Эффективностьлевилимаба у пациентов с COVID-19 подтверждаласьтакже снижением потребности в дополнительном вве дении исследуемого препарата открытым методом(12,6% и 40,8% в основной и контрольной группах,соответственно), увеличением доли пациентов, не нуж давшихся в оксигенотерапии на 5-й день после включе ния в исследование (41,8% и 26,2%), и доливыписанных пациентов на 30-й день (84,5% и 55,3%) иснижением частоты перевода пациентов в отделениереанимации и интенсивной терапии (2,9% и 9,7%).Кроме того, лечение ингибитором рецепторов ИЛ-6вызывало более быстрое улучшение лабораторных при знаков воспаления. Летальность достоверно не отлича лась между группами левилимаба и плацебо, однако онабыла низкой в обеих группах.

С одной стороны, сегодня не вызывает сомнения,что глюкокортикостероиды и ингибиторы ИЛ-6 улуч шают исходы у части пациентов с COVID-19. С другойстороны, терапия любыми иммуносупрессивными пре паратами у больных с аутоиммунными заболеваниями,включая РА, может, наоборот, способствовать развитиюи более тяжелому течению новой коронавируснойинфекции за счет подавления противовирусногоиммунного ответа. Анализ течения COVID-19 у 600пациентов с различными ревматическими заболевания ми, включенных в регистр COVID-19 GlobalRheumatology Alliance, показал, что исходное примене ние глюкокортикостероидов в дозе ≥10 мг/сут повыша ет вероятность госпитализации в случае развитиявирусной инфекции, в то время как у пациентов, полу чавших ингибиторы фактора некроза опухоли альфаона снижалась [22]. J. Sparks и соавт. изучили влияниетерапии различными ГИБП и таргетными БПВП натечение COVID-19 у 2869 пациентов с РА (средний воз раст 56,7 лет, 80,8% женщин), которые были включеныв тот же регистр с марта 2020 г. по апрель 2021 г. [23].237 из них до заражения новым коронавирусом получа ли абатацепт, 364 – ритуксимаб, 317 – ингибиторырецепторов ИЛ-6, 563 – ингибиторы янус-киназ и 1388– ингибиторы ФНО-альфа. Тяжесть течения COVID-19оценивали по следующей шкале: (1) госпитализация непотребовалась; (2) госпитализация, но оксигенотерапияне проводилась; (3) госпитализация и необходимость воксигенотерапии или искусственной вентиляции лег ких; (4) смерть. Легкое течение COVID-19, не потребо вавшее госпитализации, в целом было отмечено у 78,6%из 2869 больных РА (табл. 2). Доля таких пациентовбыла выше среди больных, получавших ингибиторыИЛ-6 (85,5%) и ингибиторы ФНО-альфа (85,4%), иниже при лечении ритуксимабом (57,7%).Подтверждением неблагоприятного влияния ритукси маба на течение COVID-19 были также самые высокиечастота респираторной поддержки в случае госпитали зации и летальность. Те же показатели оказались самы ми низкими в группах пациентов, получавшихингибиторы ИЛ-6 или ФНО-альфа. По влиянию напоказатели тяжести течения COVID-19 абатацепт иингибиторы янус-киназ занимали промежуточное поло жение между ритуксимабом и ингибиторами ИЛ-6 илиФНО-альфа. По данным многофакторного анализа,вероятность тяжелого течения COVID-19 при леченииритуксимабом и ингибиторами янус-киназ была в 4,15(95% доверительный интервал 3,40-4,80) и 2,06 (1,60 2,65) раза выше, соответственно, чем при леченииингибиторами ФНО-альфа. Таким образом, в проведен ном исследовании исходная терапия ритуксимабом илиингибиторами янус-киназ, в отличие от ингибиторовИЛ-6 или абатацепта, способствовала более тяжеломутечению COVID-19 по сравнению с ингибиторамиФНО-альфа. Полученные данные свидетельствуют отом, что во время пандемии COVID-19 нет необходимо сти как-то ограничивать применение ингибиторов ИЛ 6 для лечения РА.

ТАБЛИЦА 2. Частота неблагоприятных исходов COVID-19 у пациентов с РА, получавших различные ГИБП или таргетные синтетические БПВП до развития вирусной инфекции, n (%)
Исходы Все (n=2869) Абатацепт (n=237) Ритуксимаб (n=364) Ингибиторы ИЛ-6 (n=317) Ингибиторы JAK (n=563) Ингибиторы ФНО (n=1388
Госпитализация не потребовалась 2256 (78,6) 181 (76,4) 210 (57,7) 271 (85,5) 409 (72,6) 1185 (85,4)
Госпитализация, без оксигенотерапии 137 (4,8) 12 (5,1) 20 (5,5) 13 (4,1) 28 (5,0) 64 (4,6)
Госпитализация, необходимость в респираторной поддержке 319 (11,1) 26 (11,0) 80 (22,0) 24 (7,6) 86 (15,3) 1043 (7,4)
Смерть 157 (5,5) 18 (7,6) 54 (14,8) 9 (2,8) 40 (7,1) 36 (2,6)

Еще одной важной проблемой является возможноевлияние иммуносупрессивной терапии на эффектив ность вакцинации против COVID-19, которую считаютнеобходимой пациентам с ревматическими заболева ниями [24]. V. Furer и соавт. в многоцентровом иссле довании оценили иммуногенность и безопасностьдвухдозовой мРНК-вакцины BNT162b2 у 686 пациентовс РА и другими аутоиммунными воспалительными рев матическими заболеваниями [25]. 95,2% больных,включенных в это исследование, получали различныеиммуносупрессивные препараты. Иммуногенность вак цины оценивали на основании титров нейтрализующихIgG антител к S-антигену SARS-CoV-2 через 2-6 недельпосле введения второй дозы. Иммунный ответ на вак цину был достигнут у всех больных, получавших инги биторы ИЛ-6 как в виде монотерапии, так и вкомбинации с метотрексатом, в то время как частотасеропозитивности при применении глюкокортикосте роидов составила 66%, а при лечении ритуксимабом –всего 41%. По данным многофакторного анализа, фак торы риска пониженной иммуногенности вакцинывключали в себя пожилой возраст и применение глюко кортикостероидов, ритуксимаба, микофенолата мофе тила и абатацепта. В рекомендациях Американскойколлегии ревматологов по вакцинации пациентов с рев матическими заболеваниями указано, что у больных,получающих ингибиторы рецепторов ИЛ-6, не следуетоткладывать вакцинацию, подбирать сроки введениявакцины или менять схему лечения препаратами этойгруппы [26].

Заключение

Левилимаб – это оригинальный отечественный ингиби тор ИЛ-6, который представляет собой моноклональноеантитело, блокирующее рецепторы цитокина.Эффективность и благоприятный профиль безопасно сти левилимаба в сочетании с метотрексатом были уста новлены в двух рандомизированных, двойных слепых,плацебо-контролирующих исследованиях у пациентов сактивным РА, не ответивших на монотерапию мето трексатом. В этих исследованиях левилимаб статистиче ски значимо превосходил плацебо по первичным иразличным вторичным показателям эффективности.

Используемые источники

  1. Smolen JS, Landew ОRBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological diseasemodifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020;79:685–99.
  2. Srirangan S, Choy CH. The role of interleukin 6 in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskel Dis 2010;2(5):247–56.
  3. Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford) 2010;49:15–24.
  4. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Усачева Ю.В. и др. Разработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология 2017;55(2):201-10 [Nasonov EL, Mazurov VI, Usacheva YuV, et al. Developments of Russian original biological agents for the treatment of immunoinflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Practicheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice 2017;55(2):201-10 (In Russ.)].
  5. Новиков П.И., Бровко М.Ю., Шоломова В.И. и др. Левилимаб в лечении COVID-19. Клин фармакол тер 2021;30(3):67-75 [Novikov P, Brovko M, Sholomova V, et al. Levilimab, a monoclonal antibody to IL-6 receptors, in COVID-19. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2021;30(3):67-75 (In Russ.)].
  6. Моисеев С.В., Новиков П.И., Чеботарева Н.В. и др. Внесуставные (системные) проявления ревматоидного артрита. Клин фармакол тер 2020;29(1):53-60 [Moiseev SV, Novikov PI, Chebotareva NV, et al. Extraarticular (systemic) manifestations of rheumatoid arthritis. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2020;29(1):53-60 (In Russ.)].
  7. Moreland LW, Curtis JR. Systemic nonarticular manifestations of rheumatoid arthritis: focus on inflammatory mechanisms. Semin Arthritis Rheum 2009;39:132-43.
  8. Саркисова И.А., Рамеев В.В., Козловская Л.В. Факторы риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза у больных ревматоидным артритом. Нефрология и диализ 2007;9(3):346 [Sarkisova IA, Rameev VV, Kozlovskaya LV. Risk factors for development and progression of AA-amyloidosis in patients with rheumatoid arthritis. Nefrologiya i dializ 2007;9(3):346 (In Russ.)].
  9. Heinrich PC, Behrmann I, Haan S, et al. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation. Biochem J 2003;374:1–20.
  10. Favalli EG. Understanding the role of interleukin-6 (IL-6) in the joint and beyond: A comprehensive review of IL-6 inhibition for the management of rheumatoid arthritis. Rheumatol Ther 2020;7:473–516.
  11. Удачкина Е.В., Новикова Д.С., Попкова Т.В., Насонов Е.Л. Роль интерлейкина 6 в развитии атеросклероза при ревматоидном артрите. Современная ревматология 2013;3:25–32 [Udachkina EV, Novikova DS, Popkova TV, Nasonov EL. Role of interleukin-6 in the development of atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Modern Rheumatology 2013;3:25–32 (In Russ.)].
  12. Ridker PM. C-reactive protein: eighty years from discovery to emergence as a major risk marker for cardiovascular disease. Clin Chem 2009;55:209–15.
  13. Lee P, Peng H, Gelbart T, et al. The IL-6- and lipopolysaccharide-induced transcription of hepcidin in HFE-, transferrin receptor 2-, and beta 2-microglobulindeficient hepatocytes. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:9263–5.
  14. van Staa TP, Geusens P, Bijlsma JW, et al. Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:3104–12.
  15. Bastard J-P, Maachi M, van Nhieu JT, et al. Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2084–9.
  16. Albrecht K, Luque Ramos A, Hoffmann F, et al. High prevalence of diabetes in patients with rheumatoid arthritis: results from a questionnaire survey linked to claims data. Rheumatology (Oxford). 2018;57:329–36.
  17. Мазуров В.И., Зоткин Е.Г., Гайдукова И.З. и др. Эффективность и безопасность применения левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: результаты II фазы исследования AURORA. Научно-практическая ревматология 2021;59(2):141–51 [Mazurov VI, Zotkin EG, Gaydukova IZ, et al. Efficacy and safety of levilimab in combination with methotrexate in subjects with rheumatoid arthritis: Results of phase II AURORA study. Nauchno-Practicheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice 2021;59(2):141–51 (In Russ.)].
  18. Мазуров В.И., Королев М.А., Пристром А.М. и др. Эффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, SOLAR). Современная ревматология 2021;15(4):13–23 [Mazurov VI, Korolev MA, Prystrom AM, et al. Effectiveness and safety of levilimab in combination with methotrexate in treatment of patients with active rheumatoid arthritis resistant to methotrexate monotherapy (double-blinded randomized placebo controlled phase III clinical study SOLAR). Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2021;15(4):13–23 (In Russ.)].
  19. Huizinga TW, Fleischmann RM, Jasson M, et al. Sarilumab, a fully human monoclonal antibody against IL-6R in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: efficacy and safety results from the randomised SARIL-RA-MOBILITY Part A trial. Ann Rheum Dis 2014;73(9):1626-34.
  20. Kivitz A, Olech E, Borofsky M, et a. Subcutaneous tocilizumab versus placebo in combination with disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66(11):1653-61.
  21. Lomakin NV, Bakirov BA, Protsenko DN, et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res 2021; Sep 29:1–14. Epub ahead of print.
  22. Gianfrancesco M, Hyrich KL, Al-Adely S, et al. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 global rheumatology alliance physician-reported registry. Ann Rheum Dis 2020;79:859–66.
  23. Sparks JA, Wallace ZS, Seet AM, et al; COVID-19 Global Rheumatology Alliance. Associations of baseline use of biologic or targeted synthetic DMARDs with COVID-19 severity in rheumatoid arthritis: Results from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry. Ann Rheum Dis 2021;80(9):1137-46.
  24. Насонов Е.Л., Лила А.М., Мазуров В.И. и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания. Рекомендации Общероссийской общественной организации “Ассоциация ревматологов России”. Научно-практическая ревматология 2021;59(3):239-54 [Nasonov EL, Lila AM, Mazurov VI, et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Immune-mediated Rheumatic Diseases. Recommendations of the Association of Rheumatologists of Russia. Rheumatology Science and Practice 2021;59(3):239-54 (In Russ.)].
  25. Furer V, Eviatar T, Zisman D, et al. Immunogenicity and safety of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases and in the general population: a multicentre study. Ann Rheum Dis 2021;80(10):1330-8.
  26. Сurtis JR, Johnson SR, Anthony DD, et al. American College of Rheumatology Guidance for COVID-19 vaccination in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases: Version 2. Arthritis Rheumatol. 2021 Jun 15. doi: 10.1002/art.41877.

Версия на английском языке