Гипоурикемический эффект лозартана: ассоциация с генетическим полиморфизмом изофермента цитохрома Р-450 CYP2C9
Гиперурикемия ассоциируется с повышением риска целого ряда заболеваний. Лозартан, помимо антигипертензивного эффекта, способствует снижению уровня мочевой кислоты. CYP2C9 играет ключевую роль в метаболизме препарата, а полиморфизмы гена, кодирующего это фермент, влияют на его фармакокинетику и фармакодинамику.
Изучить гипоурикемическое действие лозартана у пациентов с артериальной гипертонией I-II степени в зависимости от генетического полиморфизма изофермента цитохрома Р-450 CYP2C9.
В исследование были включены 87 пациентов (48 мужчин, 39 женщин; средний возраст 49,6 лет) с артериальной гипертонией I-II степени. На первом этапе исследования определяли концентрацию сывороточного уровня мочевой кислоты и проводили фармакогенетическое тестирование по аллельным вариантам гена CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3) методом ПЦР. В первую группу были включены пациенты с генотипом CYP2C9*1/*1, а во вторую – гомо- и гетерозиготные носители вариантных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3. В течение 12 недель пациенты обеих групп принимали лозартан. На втором этапе повторно измеряли сывороточный уровень мочевой кислоты и оценивали гипоурикемический эффект лозартана.
Полиморфизм гена CYP2C9 не оказывал влияния на сывороточный уровень мочевой кислоты, медиана которого составила 332 (275; 383) мкмоль/л у носителей CYP2C9*1/*1 и 341 (271; 397) у пациентов с CYP2C9*2 или CYP2C9*3 (р=0,869). У пациентов с исходной гиперурикемией (>360 мкмоль/л) при лечении лозартаном отмечено статистически достоверное снижение уровня мочевой кислоты с 414 (381; 500) до 397 (341;452) мкмоль/л (р=0,005).
Полиморфизм гена CYP2С9 не оказывал влияния на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке на фоне применения лозартана. Гипоурикемический эффект лозартана отмечался только у пациентов с исходной гиперурикемией.
Гиперурикемия широко распространена среди взрослого населения (около 17% в США и России). Кроме подагры гиперурикемия ассоциирована с целым рядом заболеваний. Так, повышение мочевой кислоты (МК) связано с развитием артериальной гипертонии и способствует переходу предгипертонии в гипертонию [1,2]. У пациентов с гиперурикемией риск развития инфаркта миокарда (ИМ) был повышен в 1,5 раза, а риск смерти от сердечно-сосудистых причин – в 1,6 раза [3]. При сывороточном уровне МК >6 мг/дл (>360 мкмоль/л) в два раза увеличивался риск развития хронической болезни почек [4]. Участвуя в процессе ремоделирования предсердий, гиперурикемия может способствовать увеличению риска возникновения фибрилляции предсердий [5,6]. При увеличении сывороточного уровня МК более 5,7 мг/дл (около 340 мкмоль/л) было отмечено также увеличение частоты лакунарного инсульта [7].
Блокаторы рецепторов ангиотензина II являются одними из препаратов выбора для лечения артериальной гипертонии [8].
Помимо антигипертензивного и органопротективного эффектов, которые свойственны всем сартанам, лозартан отличается способностью снижать сывороточный уровень мочевой кислоты [9]. Данным эффектом обладает молекула лозартана, а не его активный метаболит Е-3174. Лозартан блокирует реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек и таким образом способствует увеличению ее экскреции с мочой. Важно отметить, что урикозурическое действие лозартана не сопровождается образованием камней в почках вследствие способности препарата повышать pH мочи, что приводит к повышению растворимости в ней МК [10]. Нефротпротективные свойства препарата частично могут обьясняться именно гипоурикемическим эффектом [11]. Это свойство лозартана позволило Аме ри кан ской коллегии ревматологии рекомендовать его в качестве препарата выбора для лечения артериальной гипертонии у пациентов с подагрой.
По фармакокинетическим свойствам лозартан является пролекарством. Под влиянием изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 лозартан окисляется до активного метаболита E-3174, оказывающего гипотензивное действие [12]. Полиморфные аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3 обладают пониженной активностью, что приводит к уменьшению образования E-3174 [13].
Целью исследования было оценить гипоурикемическое действие лозартана у пациентов с артериальной гипертонией I-II степени в зависимости от полиморфизма гена CYP2C9*2 (+430C>T; rs799853) и *3 (+1075A>C; rs1057910).
Материал и методы
В исследование, проводиившееся с 2018 по 2020 г. на базе терапевтического отделения поликлиники “ЛМС" г. Москвы включали пациентов в возрасте старше 18 лет с артериальной гипертонией I-II степени. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и проводилось в соответствии с Хельсинской декларацией. Все пациенты подписали добровольдобровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями исключения были артериальная гипертония III степени, неконтролируемая артериальная гипертония, гемодинамически значимые пороки сердца, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса, острый инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение менее 6 мес до включения в исследование, другие хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации, алкоголизм, наркотическая зависимость, беременность, одновременный прием препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р450 CYP2C9, и непереносимость лозартана.
Фармакогенетическое тестирование проводилось на базе Научно-исследовательского центра (НИЦ) ФГБОУ ДПО РМАНПО. На первом этапе исследования оценивали основные показатели гемодинамики, определяли сывороточную концентрацию мочевой кислоты и аллельные варианты гена CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3). Носительство полиморфных маркеров CYP2C9*2 (+430С>Т, rs1799853) и CYP2C9*3 (+1075A>C, rs1057910) определяли методом ПЦР в реальном времени. Затем все пациенты в течении 3 мес получали монотерапию лозартаном. Доза подбиралась лечащими врачами самостоятельно, независимо от исследователей. На втором этапе исследования, через 3 месяца, повторно измеряли сывороточный уровень мочевой кислоты и АД.
На основании результатов генотипирования пациентов распределяли на две группы: первая – пациенты с генотипом CYP2C9*1/*1 и вторая – гомо- и гетерозиготные носители вариантных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3.
Статистическая обработка данных проводилась в программном пакете SPSS Statistics 22.0. Количественные переменные с нормальным распределением приведены в виде средних значений и стандартных отклонений, с распределением, отличавшемся от нормального, – в виде медианы и интерквартильного размаха. Для анализа количественных переменных (концентрация мочевой кислоты в крови, доза лозартана) применяли критерий Манна-Уитни. Уровни мочевой кислоты до и после лечения сравнивали с помощью критерия Уилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В исследование были включены 87 пациентов с артериальной гипертонией, в том числе 48 мужчин и 39 женщин в возрасте от 29 до 74 лет (в среднем 49,6 лет).
У 57 из них был выявлен генотип CYP2C9 *1/*1, у 30 – вариантные аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, в том числе генотип CYP2C9*1/*2 у 16, CYP2C9*1/*3 у 10, CYP2C9*2/*2 у 2 и CYP2C9*2/*3 у 2. Достоверных отличий наблюдаемого распределения от ожидаемого согласно закону Харди-Вайнберга не выявлено (р>0,05).
У всех 87 пациентов, включенных в исследование, сывороточный уровень МК после 12-недельного лечения лозартаном достоверно не изменился: медиана его исходно составила 323 (280; 396) мкмоль/л, а через 12 недель – 333 (274;392) мкмоль/л (р=0,488). Уровень мочевой кислоты снизился у 47 (54%) больных и увеличился у 40 (46%).
У 31 из 87 больных исходно было выявлено увеличение сывороточного уровня МК более 360 мкмоль/л. В этой подгруппе медиана его достоверно снизилась с 414 (381; 500) до 397 (341; 452) мкмоль/л (p=0,005, с поправкой Бонферрони p<0,025). Снижение сывороточного уровня МК было отмечено у 22 (71%) из 31 пациента с гиперурикемией и увеличение у 9 (29%).
Сывороточный уровень МК и его динамика при лечении лозартаном не зависели от полиморфизма гена CYP2C9. Медианы исходного содержания МК составили 318 (279; 386) мкмоль/л у пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1 и 332 (273; 402) мкмоль/л у носителей вариантных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (р=0,869), а после лечения – 332 (275; 383) и 341 (271; 397), соответственно (p=0,869) (табл. 1). Сходные результаты были получены у пациентов с гиперурикемией.
| Все пациенты (n=87) | Пациенты с гиперурикемией (n=31) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| CYP2C9 *1/*1 (n=57) | CYP2C9 *2,*3 (n=30) | p | CYP2C9 *1/*1 (n=19) | CYP2C9 *2,*3 (n=12) | p | |
| Мочевая кислота исходно, мкмоль/л | 318 (279; 386) | 332 (273; 402) | 0,869 | 414 (381; 519) | 414 (382; 486) | 0,984 |
| Мочевая кислота после лечения, мкмоль/л | 332 (275; 383) | 341 (271; 397) | 0,869 | 377 (340; 459) | 406 (367; 446) | 0,562 |
| Дельта (абс) | 20 (-30; 41) | -15 (-40; 31) | 0,272 | 39 (24; 49) | 7 (-37; 101) | 0,484 |
| Дельта (%) | 7 (-8; 12) | - 5 (-13; 11) | 0,257 | 10 (6; 15) | 2 (-9; 25)) | 0,535 |
Средние дозы лозартана достоверно не отличались у пациентов с генотипом CYP2C9 *1/*1 и носителей полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 как во всей выборке (45,6±19,5 и 43,7±19,3 мг/сут, соответственно; р=0,589), так и среди пациентов с гиперурикемией (46,1±17,2 и 44,8±20,9 мг/сут; р=0,646).
Обсуждение
Гипотензивный эффект лозартана обеспечивается в основном активным метаболитом Е3174, который образуется под влиянием CYP2C9. Возможный гиперурикемический эффект лозартана, напротив, связывают с блокированием самим лозартаном URAT1, обеспечивающего реабсорбцию МК в проксимальных канальцах почек [14,15]. Ранее мы обнаружили влияние полиморфизма гена CYP2C9 на снижение АД при лечении лозартаном [16].
Мы предположили, что у носителей полиморфных аллелей гена CYP2C9 может наблюдаться более выраженный гипоурикемический эффект лозартана за счет увеличения концентрации неизмененного препарата, однако эта гипотеза не была подтверждена в настоящем исследовании. Гиперурикемический эффект мы наблюдали только у пациентов с гиперурикемией, которая была выявлена исходно только у 31 из 87 пациентов. Малый размер данной подгруппы не позволяет сделать какие-либо окончательные выводы.
В исследовании LAURA гипоурикемический эффект лозартана также был отмечен только у пациентов с исходной гиперурикемией и не определялся у пациентов с нормоурикемией [17]. В другие исследования, в которых был отмечен гипоурикемический эффект лозартана, также включали пациентов с исходной гиперурикемией или подагрой [18].
Средняя доза лозартана в нашем исследовании была низкой и составляла менее 50 мг/сут, что отражало наличие легкой или умеренной артериальной гипертонии у обследованных пациентов. Гипоурикемический эффект лозартана является дозо- и времязависимым [10], поэтому низкая доза препарата могла повлиять на результаты оценки динамики уровня МК. Однако в предыдущих исследованиях увеличение дозы лозартана с 50 до 100 мг/сут не приводило к дополнительному снижению содержания МК. В исследовании LAURA средняя доза лозартана (78,5 мг/сут) почти в два раза превышала таковую в нашем исследовании [17].
Ранее связь гипоурикемического эффекта лозартана была показана лишь с полиморфизмом гена URAT1, который является фармакодинамической мишенью лозартана [19]. Гены ферментов, участвующих в метаболизме препарата, изучены не были.
Хотя мы не обнаружили разницу концентраций МК у пациентов с различными генотипами CYP2C9, подоб- ный анализ ранее не проводился. Требуются дальней- шие исследования в данном направлении в большей выборке пациентов с артериальной гипертонией и гиперурикемией. Потенциальный гипоурикемический эффект лозартана может рассматриваться клиницистами как аргумент при выборе гипотензивного препарата у пациентов с сопутствующим повышением МК. Однако эффект этот, скорее всего, является слабо выраженным и может рассматриваться лишь как дополнение к другой медикаментозной терапии и модификации образа жизни.
Заключение
Полиморфизм гена CYP2C9 не оказывал влияния на изменения уровня МК при лечении лозартаном. Достоверное снижение сывороточного уровня МК было выявлено лишь в подгруппе пациентов с исходной гиперурикемией.
Используемые источники
- Kuwabara M, Hisatome I, Niwa K, et al. Uric acid is a strong risk marker for developing hypertension from prehypertension: a 5-year Japanese Cohort Study. Hypertension 2018;71:78–86.
- Grayson PC, Kim SY, LaValley M. Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:102–10.
- Tscharre M, Herman R, Rohla M, et al. Uric acid is associated with long-term adverse cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. Atherosclerosis 2018;270:173–9.
- Barkas F, Elisaf M, Liberopoulos E, Kalaitzidis R. Uric acid and incident chronic kidney disease in dyslipidemic individuals. Curr Med Res Opin 2018;34:1193–9.
- Mantovani A, Rigolon R, Civettini A, et al. Hyperuricemia is associated with an increased prevalence of paroxysmal atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes referred for clinically indicated 24-h Holter monitoring. J Endocrinol Invest 2018;41:223–31.
- Taufiq F, Li P, Miake J, Hisatome I. Hyperuricemia as a risk factor for atrial fibrillation due to soluble and crystalized uric acid. Circ Reports 2019;1:469–73.
- Crosta F, Occhiuzzi U, Passalacqua G, et al. Association between the serum uric acid levels and lacunar Infarcts in the elderly. J Mol Neurosci 2018;65:385–90.
- Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018;39:3021–104.
- Ripley E, Hirsch A. Fifteen years of losartan: what have we learned about losartan that can benefit chronic kidney disease patients? Int J Nephrol Renovasc Dis 2010;3:93–8.
- Sica D, Schoolwerth AC. Part 1. Uric acid and losartan. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475–82.
- Miao Y, Ottenbros SA, Laverman GD, et al. Effect of a reduction in uric acid on renal outcomes during losartan treatment: A post hoc analysis of the reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with the angiotensin ii antagonist losartan trial. Hypertension 2011;58:2–7.
- Sica DA, Gehr TWB, Ghosh S. Clinical pharmacokinetics of losartan. Clin Pharmacokinet 2005;44:797–814.
- Yasar U, Forslund-Bergengren C, Tybring G, et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther 2002;71:89–98.
- Iwanaga T, Sato M, Maeda T, et al. Concentration-dependent mode of interaction of angiotensin II receptor blockers with uric acid transporter. J Pharmacol Exp Ther 2007;320:211–7.
- Hamada T, Ichida K, Hosoyamada M, et al. Uricosuric action of losartan via the inhibition of urate transporter 1 (URAT 1) in hypertensive patients. Am J Hypertens 2008;21:1157–62.
- Синицина И.И., Боярко А.В., Темирбулатов И.И. и др. Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на эффективность применения лозартана у пациентов с артериальной гипертензией I-II степеней. Фарматека 2021;28(3):57-61 [Sinitsina II, Boyarko AV, Temirbulatov II, et al. The influence of CYP2C9 gene polymorphisms on the efficacy of losartan in patients with grade I–II arterial hypertension. Farmateka 2021;28:57–61 (In Russ.)].
- Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Горбась И.М. Клиническая и урикозурическая эффективность лозартана у больных с артериальной гипертензией. Результаты открытого многоцентрового клинического исследования LAURA. Артериальная гипертензия 2012;5:7–11 [Svischenko YeP, Bezrodnaya LV, Gorbas IM. Clinical and uricosuric efficacy of losartan in patients with arterial hypertension. Results of LAURA open multicenter clinical trial. Arterial'naya gipertenziya, 2012;5:7–11 (In Russ.)].
- Wurzner G, Gerster JC, Chiolero A, et al. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout. J Hypertens 2001;19:1855–60.
- Sun H, Qu Q, Qu J, et al. URAT1 gene polymorphisms influence uricosuric action of losartan in hypertensive patients with hyperuricemia. Pharmacogenomics 2015;16:855–63.