Гиперурикемия широко распространена среди взрослого населения (около 17% в США и России). Кроме подагры гиперурикемия ассоциирована с целым рядом заболеваний. Так, повышение мочевой кислоты (МК) связано с развитием артериальной гипертонии и способствует переходу предгипертонии в гипертонию [1,2]. У пациентов с гиперурикемией риск развития инфаркта миокарда (ИМ) был повышен в 1,5 раза, а риск смерти от сердечно-сосудистых причин – в 1,6 раза [3]. При сывороточном уровне МК >6 мг/дл (>360 мкмоль/л) в два раза увеличивался риск развития хронической болезни почек [4]. Участвуя в процессе ремоделирования предсердий, гиперурикемия может способствовать увеличению риска возникновения фибрилляции предсердий [5,6]. При увеличении сывороточного уровня МК более 5,7 мг/дл (около 340 мкмоль/л) было отмечено также увеличение частоты лакунарного инсульта [7].
Блокаторы рецепторов ангиотензина II являются одними из препаратов выбора для лечения артериальной гипертонии [8].
Помимо антигипертензивного и органопротективного эффектов, которые свойственны всем сартанам, лозартан отличается способностью снижать сывороточный уровень мочевой кислоты [9]. Данным эффектом обладает молекула лозартана, а не его активный метаболит Е-3174. Лозартан блокирует реабсорбцию мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек и таким образом способствует увеличению ее экскреции с мочой. Важно отметить, что урикозурическое действие лозартана не сопровождается образованием камней в почках вследствие способности препарата повышать pH мочи, что приводит к повышению растворимости в ней МК [10]. Нефротпротективные свойства препарата частично могут обьясняться именно гипоурикемическим эффектом [11]. Это свойство лозартана позволило Аме ри кан ской коллегии ревматологии рекомендовать его в качестве препарата выбора для лечения артериальной гипертонии у пациентов с подагрой.
По фармакокинетическим свойствам лозартан является пролекарством. Под влиянием изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 лозартан окисляется до активного метаболита E-3174, оказывающего гипотензивное действие [12]. Полиморфные аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3 обладают пониженной активностью, что приводит к уменьшению образования E-3174 [13].
Целью исследования было оценить гипоурикемическое действие лозартана у пациентов с артериальной гипертонией I-II степени в зависимости от полиморфизма гена CYP2C9*2 (+430C>T; rs799853) и *3 (+1075A>C; rs1057910).
В исследование, проводиившееся с 2018 по 2020 г. на базе терапевтического отделения поликлиники “ЛМС" г. Москвы включали пациентов в возрасте старше 18 лет с артериальной гипертонией I-II степени. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и проводилось в соответствии с Хельсинской декларацией. Все пациенты подписали добровольдобровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями исключения были артериальная гипертония III степени, неконтролируемая артериальная гипертония, гемодинамически значимые пороки сердца, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса, острый инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение менее 6 мес до включения в исследование, другие хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации, алкоголизм, наркотическая зависимость, беременность, одновременный прием препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р450 CYP2C9, и непереносимость лозартана.
Фармакогенетическое тестирование проводилось на базе Научно-исследовательского центра (НИЦ) ФГБОУ ДПО РМАНПО. На первом этапе исследования оценивали основные показатели гемодинамики, определяли сывороточную концентрацию мочевой кислоты и аллельные варианты гена CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3). Носительство полиморфных маркеров CYP2C9*2 (+430С>Т, rs1799853) и CYP2C9*3 (+1075A>C, rs1057910) определяли методом ПЦР в реальном времени. Затем все пациенты в течении 3 мес получали монотерапию лозартаном. Доза подбиралась лечащими врачами самостоятельно, независимо от исследователей. На втором этапе исследования, через 3 месяца, повторно измеряли сывороточный уровень мочевой кислоты и АД.
На основании результатов генотипирования пациентов распределяли на две группы: первая – пациенты с генотипом CYP2C9*1/*1 и вторая – гомо- и гетерозиготные носители вариантных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3.
Статистическая обработка данных проводилась в программном пакете SPSS Statistics 22.0. Количественные переменные с нормальным распределением приведены в виде средних значений и стандартных отклонений, с распределением, отличавшемся от нормального, – в виде медианы и интерквартильного размаха. Для анализа количественных переменных (концентрация мочевой кислоты в крови, доза лозартана) применяли критерий Манна-Уитни. Уровни мочевой кислоты до и после лечения сравнивали с помощью критерия Уилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
В исследование были включены 87 пациентов с артериальной гипертонией, в том числе 48 мужчин и 39 женщин в возрасте от 29 до 74 лет (в среднем 49,6 лет).
У 57 из них был выявлен генотип CYP2C9 *1/*1, у 30 – вариантные аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, в том числе генотип CYP2C9*1/*2 у 16, CYP2C9*1/*3 у 10, CYP2C9*2/*2 у 2 и CYP2C9*2/*3 у 2. Достоверных отличий наблюдаемого распределения от ожидаемого согласно закону Харди-Вайнберга не выявлено (р>0,05).
У всех 87 пациентов, включенных в исследование, сывороточный уровень МК после 12-недельного лечения лозартаном достоверно не изменился: медиана его исходно составила 323 (280; 396) мкмоль/л, а через 12 недель – 333 (274;392) мкмоль/л (р=0,488). Уровень мочевой кислоты снизился у 47 (54%) больных и увеличился у 40 (46%).
У 31 из 87 больных исходно было выявлено увеличение сывороточного уровня МК более 360 мкмоль/л. В этой подгруппе медиана его достоверно снизилась с 414 (381; 500) до 397 (341; 452) мкмоль/л (p=0,005, с поправкой Бонферрони p<0,025). Снижение сывороточного уровня МК было отмечено у 22 (71%) из 31 пациента с гиперурикемией и увеличение у 9 (29%).
Сывороточный уровень МК и его динамика при лечении лозартаном не зависели от полиморфизма гена CYP2C9. Медианы исходного содержания МК составили 318 (279; 386) мкмоль/л у пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1 и 332 (273; 402) мкмоль/л у носителей вариантных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (р=0,869), а после лечения – 332 (275; 383) и 341 (271; 397), соответственно (p=0,869) (табл. 1). Сходные результаты были получены у пациентов с гиперурикемией.
Все пациенты (n=87) | Пациенты с гиперурикемией (n=31) | |||||
---|---|---|---|---|---|---|
CYP2C9 *1/*1 (n=57) | CYP2C9 *2,*3 (n=30) | p | CYP2C9 *1/*1 (n=19) | CYP2C9 *2,*3 (n=12) | p | |
Мочевая кислота исходно, мкмоль/л | 318 (279; 386) | 332 (273; 402) | 0,869 | 414 (381; 519) | 414 (382; 486) | 0,984 |
Мочевая кислота после лечения, мкмоль/л | 332 (275; 383) | 341 (271; 397) | 0,869 | 377 (340; 459) | 406 (367; 446) | 0,562 |
Дельта (абс) | 20 (-30; 41) | -15 (-40; 31) | 0,272 | 39 (24; 49) | 7 (-37; 101) | 0,484 |
Дельта (%) | 7 (-8; 12) | - 5 (-13; 11) | 0,257 | 10 (6; 15) | 2 (-9; 25)) | 0,535 |
Средние дозы лозартана достоверно не отличались у пациентов с генотипом CYP2C9 *1/*1 и носителей полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 как во всей выборке (45,6±19,5 и 43,7±19,3 мг/сут, соответственно; р=0,589), так и среди пациентов с гиперурикемией (46,1±17,2 и 44,8±20,9 мг/сут; р=0,646).
Гипотензивный эффект лозартана обеспечивается в основном активным метаболитом Е3174, который образуется под влиянием CYP2C9. Возможный гиперурикемический эффект лозартана, напротив, связывают с блокированием самим лозартаном URAT1, обеспечивающего реабсорбцию МК в проксимальных канальцах почек [14,15]. Ранее мы обнаружили влияние полиморфизма гена CYP2C9 на снижение АД при лечении лозартаном [16].
Мы предположили, что у носителей полиморфных аллелей гена CYP2C9 может наблюдаться более выраженный гипоурикемический эффект лозартана за счет увеличения концентрации неизмененного препарата, однако эта гипотеза не была подтверждена в настоящем исследовании. Гиперурикемический эффект мы наблюдали только у пациентов с гиперурикемией, которая была выявлена исходно только у 31 из 87 пациентов. Малый размер данной подгруппы не позволяет сделать какие-либо окончательные выводы.
В исследовании LAURA гипоурикемический эффект лозартана также был отмечен только у пациентов с исходной гиперурикемией и не определялся у пациентов с нормоурикемией [17]. В другие исследования, в которых был отмечен гипоурикемический эффект лозартана, также включали пациентов с исходной гиперурикемией или подагрой [18].
Средняя доза лозартана в нашем исследовании была низкой и составляла менее 50 мг/сут, что отражало наличие легкой или умеренной артериальной гипертонии у обследованных пациентов. Гипоурикемический эффект лозартана является дозо- и времязависимым [10], поэтому низкая доза препарата могла повлиять на результаты оценки динамики уровня МК. Однако в предыдущих исследованиях увеличение дозы лозартана с 50 до 100 мг/сут не приводило к дополнительному снижению содержания МК. В исследовании LAURA средняя доза лозартана (78,5 мг/сут) почти в два раза превышала таковую в нашем исследовании [17].
Ранее связь гипоурикемического эффекта лозартана была показана лишь с полиморфизмом гена URAT1, который является фармакодинамической мишенью лозартана [19]. Гены ферментов, участвующих в метаболизме препарата, изучены не были.
Хотя мы не обнаружили разницу концентраций МК у пациентов с различными генотипами CYP2C9, подоб- ный анализ ранее не проводился. Требуются дальней- шие исследования в данном направлении в большей выборке пациентов с артериальной гипертонией и гиперурикемией. Потенциальный гипоурикемический эффект лозартана может рассматриваться клиницистами как аргумент при выборе гипотензивного препарата у пациентов с сопутствующим повышением МК. Однако эффект этот, скорее всего, является слабо выраженным и может рассматриваться лишь как дополнение к другой медикаментозной терапии и модификации образа жизни.
Полиморфизм гена CYP2C9 не оказывал влияния на изменения уровня МК при лечении лозартаном. Достоверное снижение сывороточного уровня МК было выявлено лишь в подгруппе пациентов с исходной гиперурикемией.