Обзор литературы

Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с фруктовыми и ягодными соками

DOI
10.32756/0869-5490-2021-4-44-51
Количество просмотров
661
Скачать статью в PDF

Прием любого лекарственного средства (ЛС) может привести к развитию нежелательных реакций (НР), в том числе серьезных и с летальным исходом. Часть из них обусловлена взаимодействиями c продуктами питания, в частности фруктовыми и ягодными соками. Соки имеют сложный химический состав, а каждое из химических веществ может тем или иным образом взаимодействовать с ЛС. Среди всех активно употребляемых соков особое место занимает грейпфрутовый сок, который наиболее изучен с позиции потенциальных взаимодействий с ЛС. Грейпфрутовый сок является ингибитором изоферментов CYP3A в кишечнике, участвующих в пресистемном метаболизме ЛС–субстратов, поэтому прием грейпфрутового сока может способствовать увеличению их всасывания. Яблочный сок уже в концентрации 5% заметно снижает активность ОАТР, но не активность P-гликопротеина, что, например, приводит к снижению AUC и Cmax фексофенадина до 30-40% от таковой у пациентов, пьющих только воду. Прием 200 мл виноградного сока может снизить концентрацию фенацетина в плазме крови и повысить отношение AUC парацетамола к фенацетину за счет индукции активности CYP1A2 флавоноидами или уменьшения скорости абсорбции фенацетина. Для профилактики развития НР рекомендуется запивать ЛС водой и во время применения ЛС с известым риском взаимодействий с соками избегать их совместного употребления.

Прием любого лекарственного средства (ЛС) может привести к развитию нежелательных реакций (НР), в том числе серьезных и с летальным исходом [1]. Часть из них обусловлена взаимодействием ЛС как между собой, так и с продуктами питания [2,3]. В инструкциях по применению многих ЛС описаны изменения фармакокинетики, которые могут наблюдаться в случае их одновременного приема с пищей, однако эти данные получают в экспериментальных условиях при потреблении стандартизированной диеты, содержащей большое количество жиров [4-15]. При этом реальный рацион питания пациента не соответствует качественному и количественному составу стандартизированной диеты, поэтому фармакокинетический и фармакодинамический профиль ЛС в условиях реальной практики может отличаться от экспериментальных данных.

В настоящее время среди населения становится все более популярным здоровый образ жизни, что способствует регулярному потреблению больших количеств фруктовых соков, которые содержат биологически активные соединения [16]. Кроме того, достижения в области пищевых и биотехнологий позволяют дополнительно обогащать фруктовые соки необходимыми макро- и микронутриентами, поэтому вопрос последствий их взаимодействия с ЛС становится все более актуальным [16]. Врачи часто сталкиваются с тем, что пациенты запивают ЛС не водой, как это предписано инструкцией по медицинскому применению, а различными напитками, в том числе фруктовыми и ягодными соками. Настоящая статья представляет собой обзор литературных данных о потенциальных изменениях фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в случае совместного приема с данными напитками.

ТАБЛИЦА 1. Химический состав фруктовых и ягодных соков [7,8]
Компонент Комментарий Содержание
Вода Содержание зависит от условий взращивания и хранения 70-97%
Углеводы Сахара и полимерные соединения, например, пектин, гемицеллюлоза,целлюлоза 3-25%
Белки Больше во фруктах и семенах с высоким содержанием жиров Следовые концентрации - 5%
Липиды Преимущественно содержатся в клеточных мембранах, семенах 25%
Кислоты Лимонная, винная, яблочная, молочная, уксусная, аскорбиновая и др. Следовые концентрации - 3%
Фенольные соединения Танин, комплексные фенолы Следовые концентрации - 0,5%
Витамины Как правило, содержание водорастворимых витаминов превышает содержание жирорастворимых Следовые концентрации - 0,2%
Минералы Содержание варьирует и зависит от содержания минералов в почве в регионе произрастания и условий культивирования Следовые концентрации - 0,2%
Пищевые волокна Преимущественно находятся в кожуре и сердцевине плода От <1 до >15%
Пигменты Каротиноиды, антоцианы, хлорофилл и др. Следовые концентрации - 0,1%

Фруктовые и ягодные соки имеют сложный многокомпонентный состав (табл. 1) [7,8]. Каждое из химических веществ, входщих в состав сока, потенциально может тем или иным образом взаимодействовать с ЛС. Рассмотрим на примере соков некоторых наиболее популярных фруктов и ягод их потенциальные взаимодействия с ЛС и возможные клинические последствия данных взаимодействий.

Грейпфрутовый сок

Среди всех наиболее активно употребляемых в пищу соков особое место занимает грейпфрутовый сок – продукт питания, наиболее изученный с позиции потенциальных взаимодействий с ЛС. В кишечнике грейпфрутовый сок ингибирует изоферменты CYP3A, участвующие в пресистемном метаболизме ЛС–субстратов, поэтому прием грейпфрутового сока может способствовать увеличению их всасывания [9-11]. Существенное изменение абсорбции ЛС, метаболизирующихся CYP3A4, под действием грейпфрутового сока было продемонстрировано в клинических исследованиях [12-14]. Фуранокумарины, такие как бергамоттин и 6',7'-дигидроксибергамоттин, входящие в состав грейпфрутового сока, являются потенциальными ингибиторами кишечных изоферментов CYP3A [10]. Этот эффект был обнаружен случайно при изучении взаимодействия дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина и этанола. В исследовании грейпфрутовый сок использовали для маскировки вкуса этанола. Фелодипин претерпевает активный пресистемный метаболизм, опосредованный CYP3A4, в кишечнике и в печени, что обусловливает его низкую биодоступность (около 15%). Последующие исследования показали, что грейпфрутовый сок снижает пресистемный метаболизм фелодипина за счет взаимодействия с CYP3A4 в стенке кишечника. Таким образом, действие грейпфрутового сока может привести к увеличению системной концентрации фелодипина (AUC и Cmax), а этот эффект может длиться более 24 ч. Для увеличения AUC и Cmax фелодипина на 267% и 345%, соответственно, достаточно употребления всего лишь 250 мл грейпфрутового сока [15]. Клинически взаимодействие грейпфрутового сока и фелодипина приводило к выраженному снижению АД и ортостатической гипотензии.

Степень изменения активности кишечных ферментов, участвующих в метаболизме, и белков-транспортеров на фоне приема пищи имеет выраженную индивидуальную вариабельность. Так, у лиц с высокой экспрессией CYP3A4 эффект приема сока будет более выражен по сравнению с таковым у лиц с менее выраженной экспрессией CYP3A4. Одновременный прием грейпфрутового сока не только угнетает активность изоферментов, но и снижает экспрессию CYP3A4, что указывает на то, что это не просто конкурентное взаимодействие. Поскольку изменений концентрации мРНК CYP3A4 не выявлено, взаимодействие между пищей и CYP3A4, вероятно, происходит за счет посттрансляционного механизма, например, ускоренной деградации CYP3A4 посредством подавления регуляции. Чтобы восстановить ферментативную активность, необходим синтез фермента de novo, что объясняет выраженный и длительный эффект грейпфрутового сока [13,16].

В исследованиях in vitro была также продемонстрирована способность флавоноидных компонентов грейпфрутового сока угнетать активность P-гликопротеина. D. Wagner и соавт. [14] в эксперименте выявили зависящее от концентрации взаимодействие грейпфрутового сока и винбластина (чем выше концентрация грейпфрутового сока, тем хуже транспорт винбластина – субстрата P-гликопротеина), проявляющееся снижением его транспорта через клетки Caco-2 (клетки карциномы ободочной кишки). Отличительной чертой данных клеток является гиперэкспрессия P-гликопротеина [14].

Помимо P-гликопротеина, грейпфрутовый сок ингибирует белок-транспортер органических анионов (OATP)1A2. В исследовании H. Glaeser и соавт. [13] было показано, что прием грейпфрутового сока может снизить уровень фексофенадина (субстрата OATP1A2) в плазме крови без значительного изменения его метаболизма за счет ингибирования OATP1A2. В данном эксперименте здоровые добровольцы принимали 300 мл грейпфрутового сока непосредственно перед приемом фексофенадина, а также за 2 и 4 ч до его введения, после чего измеряли концентрацию препарата в плазме крови. Одновременный прием грейпфрутового сока и фексофенадина привел к снижению AUC0–8 ч на 52% по сравнению с пациентами, которые принимали фексофенадин совместно с водой. Употребление грейпфрутового сока за 2 ч до приема фексофенадина снижало среднюю AUC на 38%, а за 4 ч – не влияло на абсорбцию препарата [13,16].

Грейпфрут взаимодействует с варфарином, ингибируя активность ферментов цитохрома Р450, участвующих в его метаболизме [17]. Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух активных энантиомеров R- и S-форм [18]. CYP1A2 и CYP3A4 являются основными изоферментами, метаболизирующими Rэнантиомер [19], а CYP2C9 задействован в метаболизме более активного S-энантиомера [20,21]. Биологически активные вещества, такие как нарингин, нарингенин и бергаптен, входящие в состав грейпфрутового сока, способны ингибировать CYP1A2 и CYP3A4, подавляя метаболизм варфарина и, таким образом, увеличивая его концентрацию в сыворотке крови, что может привести к повышению риска кровотечений [22-26].

В литературе описан 64-летний мужчина, который принимал варфарин по поводу фибрилляции предсердий (ФП) с 1995 г. [27]. В апреле 1996 г. его международное нормализованное отношение (МНО) находилось в терапевтическом диапазоне (2-3) 50% времени. 11 апреля был отмечен эпизод увеличения МНО до 6,29, не сопровождавшегося кровотечением, что, по мнению авторов, было обусловлено ежедневным употреблением 1,5 л грейпфрутового сока с 1 апреля. Варфарин был отменен на 2 дня, затем его прием был возобновлен в обычном режиме в дозе 55 мг в неделю. Одновременно пациент прекратил употребление грейпфрутового сока, а через неделю МНО снизилось до 1,82 и 60% времени находилось в терапевтическом диапазоне.

Однако в небольшом открытом исследовании не было выявлено клинически значимого взаимодействия между варфарином и грейпфрутовым соком [28]. Это может быть связано с тем, что ферменты CYP, ингибируемые компонентами грейпфрутового сока, в большей степени подавляют активность R-энантиомера и мало влияют на метаболизм фармакологически более активного S-энантиомера варфарина [26,28].

Сок горького апельсина

Употребление в пищу плодов и/или сока горького (севильского) апельсина одновременно с фелодипином вызывало увеличение AUC последнего на 76% и отношения AUC метаболита и неизмененного препарата за счет инактивации кишечного CYP3A4 [29]. В отличие от грейпфрутового сока, горький апельсин в значительно меньшей степени оказывает влияние на фармакокинетику (метаболизм, распределение, элиминацию) циклоспорина [30]. Предположительно в основе данных различий лежит тот факт, что грейпфрутовый сок ингибирует как CYP3A4-опосредованный метаболизм, так и активность P-гликопротеина в кишечной стенке, тогда как сок горького апельсина избирательно угнетает активность CYP3A4 в кишечнике и не влияет на активность P-гликопротеина в энтероцитах [29,30]. Это указывает на то, что вероятность развития лекарственных взаимодействий с соком горького апельсина повышена только для тех ЛС, биодоступность которых в большей степени определяется активностью CYP3A4 в энтероцитах и в меньшей степени P-гликопротеина [29,30]. Так, в клиническом исследовании при совместном применении силденафила, который обладает выраженным пресистемным метаболизмом (биодоступность около 40%), с соком горького апельсина у здоровых добровольцев (силденафил в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней подряд одновременно с 250 мл сока или воды) было выявлено увеличение AUC и Cmax ингибитора фосфодиэстеразы 5 на 44% [31,32].

Апельсиновый сок

Обычный апельсиновый сок также может вступать во взаимодействия с ЛС. Например, он снижал Cmax, AUC и ренин-ингибирующий эффект алискирена на 80%, 62% и 87%, соответственно, вероятно, за счет ингибирования OATP2B1 в тонком кишечнике. В связи с этим их совместное применение не рекомендуется [33]. Прием апельсинового сока 3 раза в сутки в течение 3 дней может привести к снижению Cmax и AUC атенолола на 49% и 40%, соответственно (р<0,01), но не влияет на период его полувыведения [34]. Данные изменения являются клинически значимыми и могут потребовать увеличения дозы b-адреноблокатора, так как у добровольцев, запивавших атенолол апельсиновым соком, средняя частота сердечных сокращений была значительно выше, чем у лиц, запивавших препарат водой [34]. Аналогичные результаты были получены и при изучении изменений фармакокинетики целипролола у пациентов, принимавших апельсиновый сок три раза в день в течение 3 дней. В этом исследовании было отмечено значительное снижение биодоступности целипролола: снижение Cmax и AUC на 89% и 83%, соответственно, а также увеличение Tmax с 4 до 6 ч [35].

Выделяют следующие потенциальные механизмы развития взаимодействия целипролола и апельсинового сока: (1) снижение pH в просвете кишечника на фоне употребления апельсинового сока, имеющего кислую среду (pH около 3,5), что приводит к уменьшению количества неионизированного целипролола (всасываемая форма), поскольку препарат представляет собой относительно гидрофильное основание с pKa 9,5; (2) изменение активности белков-переносчиков в стенке кишечника под действием химических веществ, входящих в состав апельсинового сока. Например, гесперидин потенциально может ингибировать опосредованное OATP2B1 поглощение эстрон-3-сульфата [36]. Принимая во внимание подтвержденное влияние SLCO2B1 на AUC целипролола в терапевтической дозе [37], а также ингибирующий эффект апельсинового сока на OATP2B1 [33-38], вероятнее всего, взаимодействие апельсинового сока и целипролола опосредовано именно изменением активности OATP2B1 [33-38].

Апельсиновый сок оказывал влияние на AUC монтелукаста, являющегося субстратом OATP2B1, у подростков в возрасте 15-18 лет, страдающих бронхиальной астмой, особенно гомозигот по SLCO2B1 c.935G/G [39].

Прием апельсинового сока совместно с железа фумаратом приводил к значительному усилению его абсорбции у маленьких детей, по-видимому, за счет высокого содержания в апельсиновом соке витамина С [40].

Апельсиновый сок может значительно (примерно в 10 раз) увеличить абсорбцию алюминия при одновременном приеме с алюминийсодержащими антацидами за счет содержания лимонной кислоты, что может привести к повышению риска алюминий-опосредованной токсичности [41]. Для профилактики развития НР не рекомендуется принимать апельсиновый сок одновременно с антацидами, содержащими алюминий [41].

Апельсиновый сок, в том числе обогащенный кальцием, может вызвать снижение биодоступности фторхинолонов за счет образования хелатных комплексов [42-44]. Так, A. Neuhofel и соавт. [45] оценивали биодоступность ципрофлоксацина при однократном приеме внутрь у здоровых добровольцев, которые запивали препарат водой, апельсиновым соком или апельсиновым соком, обогащенным кальцием. Cmax и AUC ципрофлоксацина значительно снижались в присутствии обеих форм апельсинового сока, что потенциально могло значительно снизить клиническую эффективность и способствовать развитию антибиотикорезистентности флоры. В связи с этим прием апельсинового сока одновременно с фторхинолонами не рекомендуется [45].

Апельсиновый сок может снизить биодоступность алендроната и клофазимина примерно на 60% и 18%, соответственно [46,47]. В то же время не выявлено взаимодействия апельсинового сока с деферазироксом, циклосерином, этионамидом и дилтиаземом [48-51].

Яблочный сок

Однократный прием 400 мл 10% яблочного сока может значительно снизить AUC (R)- и (S)-фексофенадина на 49% и 59%, соответственно, и увеличить Tmax обоих энантиомеров (p<0,001) [52]. В основе данного взаимодействия лежит ингибирование яблочным соком OATP2B1, субстратом которого является фексофенадин [53]. Хотя точно не установлено, какие именно химические соединения в составе яблочного сока способны ингибировать OATP2B1, в одном из ранее опубликованных исследований in vitro [53] было показано, что смесь четырех флавоноидов в концентрациях, присутствующих в яблочном соке (флоридзин 16,8 ммоль/л, флоретин 0,20 ммоль/л, гесперидин 0,25 ммоль/л и кверцетин 0,50 ммоль/л), может значительно ингибировать опосредованное OATP2B1 поглощение эстрон-3-сульфата [36]. J. Luo и соавт. [54] выявили дозозависимое взаимодействие яблочного сока и фексофенадина у здоровых добровольцев. Наиболее выраженные изменения фармакокинетики фексофенадина наблюдались у здоровых добровольцев, принимавших яблочный сок в большом объеме (не менее 300-600 мл), тогда как при потреблении небольшого объема (около 150 мл) сока изменения фармакокинетики данного ЛС были минимальными [54]. Еще в одном исследовании J. Imanaga и соавт. [55] показали, что употребление яблочного сока в объеме 1200 мл/сут приводит к выраженному снижению AUC фексофенадина по сравнению с таковой у лиц, принимавших в течение дня только воду (р<0,05). При этом у пациентов с аллелем 2B1 (SLCO2B1) c.1457C>T снижение AUC фексофенадина было значительно менее выражено по сравнению с носителями других аллелей [55].

Исследования in vitro и клинические исследования у добровольцев показали, что яблочный сок уже в концентрации 5% заметно снижает активность ОАТР, но не активность P-гликопротеина, что приводит к снижению AUC и Cmax фексофенадина до 30-40% от таковой у пациентов, пьющих только воду [56]. Таким образом, пациентам, принимающим фексофенадин, для профилактики снижения эффективности терапии рекомендуется избегать употребления яблочного сока и пить воду, в противном случае может потребоваться коррекция дозы препарата.

Прием яблочного сока может значительно (на 84%) снизить концентрацию алискирена в плазме крови и, тем самым, его эффективность, вероятно, за счет подавления активности OATP2B1 в тонком кишечнике [10]. Одновременный прием алискирена с яблочным соком не рекомендуется [10].

Яблочный сок может дозозависимо снижать AUC атенолола [57], предположительно за счет угнетения активности транспортера моноаминов плазматической мембраны (PMAT/SLC29A4), который участвует во всасывании атенолола в кишечнике. Флоретин, кверцетин и кверцетин-3β-d-глюкозид значительно ингибировали PMAT-специфический захват атенолола, тогда как рутин (дигликозид кверцетина) и флоризин (моногликозид флоретина) проявляли более слабую ингибирующую активность [57]. PMAT оказался более чувствительным к негликозидированным или менее гликозидированным формам флавоноидов.

Употребление яблочного сока (1200 мл/сут) мало влияет на фармакокинетику мидазолама (зонд CYP3A), что указывает на отсутствие модулирующего эффекта на активность CYP3A [55].

Клюквенный сок

Клюквенный сок является очень популярным напитком, который некоторые врачи рекомендуют пациентам с целью профилактики инфекций мочевыводящих путей. Высказывались некоторые опасения относительно безопасности приема варфарина одновременно с соком клюквы по причине узкого терапевтического индекса варфарина и высокого риска развития опасных для жизни НР в случае невозможности удержания МНО в терапевтическом диапазоне [58,59]. Описаны случаи колебаний МНО у пациентов, принимавших варфарин вместе с клюквенным соком [60,61]. Однако в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании это взаимодействие не подтвердилось [62]. По мнению авторов, в опубликованных клинических случаях вероятность причинно-следственной связи была невысокой, так как пациенты имели большое количество различных сопутствующих заболеваний, в некоторых описаниях отсутствовали сведения о количестве выпитого клюквенного сока, употреблении другие продуктов питания, которые могли стать причиной подобного взаимодействия, а также не были представлены данные о приверженности пациентов к антикоагулянтной терапии и их фармакогенетическом профиле [63].

Виноградный сок

Виноградный сок в объеме 200 мл значительно снижал AUC (на 30%) и Cmax (на 28%) циклоспорина при пероральном приеме у здоровых добровольцев без значительного влияния на период полувыведения, что, по-видимому, связано с изменением биодоступности, а не элиминации препарата [64]. Предполагают, что в основе данного взаимодействия лежит индукция активности CYP3A4 виноградным соком или физикохимическое взаимодействие. Для профилактики потенциальных осложнений фармакотерапии одновременный прием циклоспорина и виноградного сока не рекомендуется [64].

Прием 200 мл виноградного сока может снизить концентрацию фенацетина в плазме крови и повысить отношение AUC парацетамола и фенацетина за счет индукции активности CYP1A2 флавоноидами виноградного сока или уменьшения скорости абсорбции фенацетина [65].

Хотя виноградный сок изменял активность CYP2C9 в исследованиях in vitro [66], не было выявлено его влияния на клиренс флурбипрофена у людей, поэтому фармакокинетическое взаимодействие виноградного сока с варфарином маловероятно [66]. Виноградный сок не оказывает существенного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дилтиазема пролонгированного действия у здоровых людей [51].

Гранатовый сок

Силденафил, будучи субстратом CYP3A4, может вступать во взаимодействие с гранатовым соком. В литературе описаны 3 случая приапизма (стойкой и бо лез ненной эрекции) на фоне одновременно применения силденафила и гранатового сока [67]. Пред ла гаемый механизм этого взаимодействия связан с ингибированием CYP3A4 фитохимическими веществами, содержащимися в гранатовомм соке.

В табл. 2 перечислены некоторые ЛС, которые потенциально могут вступать во взаимодействия с соками, с указанием потенциальных механизмов взаимодействия [1-78].

ТАБЛИЦА 2. Примеры ЛС, которые потенциально могут вступать во взаимодействия с соками [1-78]
Примечание. ЛС – лекарственное средство, МНО – международное нормализованное отношение, НР – нежелательная реакция OATP – органические анионтранспортирующие полипептиды, AUC – площадь под кривой, Cmax – максимальная концентрация препарата в сыворотке крови, CYP – цитохром Р450, PMAT – транспортер моноаминов плазматической мембраны, SLC29A4 – ген, кодирующий транспортер моноаминов плазматической мембраны.
Сок Белки-ферменты и белки переносчики, за счет которых реализуется взаимодействие Примеры ЛС Изменения фармакокинетики и потенциальные клинические проявления
Грейпфрутовый Ингибирование CYP3A4 и/или P-гликопротеина Амиодарон, артеметер, карбамазепин, ловастатин, мидазолам, нифедипин, силденафил, симвастатин, циклоспорин, фелодипин Увеличение биодоступности и повышение риска развития НР, например, значительное снижению АД при приеме фелодипина
Ингибирование OATP1A2 Фексофенадин Снижение биодоступности и, потенциально, терапевтической эффективности ЛС
Ингибирование CYP3A4 и/или P-гликопротеина Противогрибковые препараты (итраконазол, флуконазол,кетоконазол) Увеличение биодоступности и повышение риска НР
Ингибирование OATP1A2,CYP3A4 и/или P-глико-протеина Бензодиазепины (лоразепам,диазепам, алпразолам) Увеличение биодоступности и повышение риска НР
Ингибирование CYP3A4 и/или P-гликопротеина Варфарин
Виноградный Ингибирование CYP3A4 Циклоспорин Значительное снижение биодоступности и повышение риска недостижения терапевтических концентраций циклоспорина в сыворотке крови
Фенацетин Значительное снижение AUC и Cmax, увеличение Tmax
Апельсиновый OATP-переносчики и/или P-гликопротеин Алендронат, алискирен, атенолол, клофазимин, монтелукаст,целипролол Значительное снижение биодоступности и эффективности
Фторхинолоны Значительное снижение биодоступности и концентраций, недостаточная антибактериальная аткивность, формирование антибиотикорезистентности
Алюминий-содержащие антациды Значительное увеличение абсорбции алюминия и повышение риска НР
Фексофенадин Снижение биодоступности и, потенциально, терапевтической эффективности ЛС
Из горького апельсина Ингибирование CYP3A4 Фелодипин Значителное увеличение AUC фелодипина и снижение отношения дегидрофелопидин/фелодипин (показатель активности CYP3A4)
Cилденафил Увеличение AUC и Cmax силденафила
Гранатовый Ингибирование CYP3A4 Силденафил Повышение концентрации ЛС в сыворотке крови и увеличение риска развития НР (в том числе приапизма)
Из помело Ингибирование P-гликопротеина Циклоспорин Значительное увеличение AUC и Cmax и повышение риска развития НР, вызванных супратерапевтическими концентрациями циклоспорина в плазме крови
Силденафил Значительное снижение биодоступности и эффективности силденафила
Яблочный Ингибирование OATP переносчиков и/или Алискирен, монтелукаст, фексофенадин Снижение AUC и, потенциально, терапевтической эффективности ЛС
P-гликопротеина Фексофенадин Снижение биодоступности и, потенциально, терапевтической эффективности ЛС
Ингибирование PMAT/SLC29A4 Атенолол Снижение AUC и, потенциально, терапевтической эффективности ЛС
Клюквенный Ингибирование CYP3A и CYP2C9 Амоксициллин, диклофенак, мидазолам тизанидин, флурбипрофен, цефаклор, циклоспорин Варфарин Увеличение биодоступности и повышение риска развития НР
Варфарин Увеличение концентрации варфарина в сыворотке крови и повышение риска кровотечения

Растворение (диспергирование) ЛС во фруктовом соке

Еще одной крайне важной причиной изучения и учета потенциальных последствий взаимодействия между фруктовыми соками и ЛС – это необходимость растворения (диспергирования) ЛС во фруктовом соке для введения препарата особым категориям пациентов, которые не могут проглотить твердые лекарственные формы (таблетки, капсулы и т.д.), например, по причине дисфагии или кормления через зонд. Так, обнаружено, что добавление содержимого капсулы рамиприла в яблочный сок не влияло на фармакокинетику и фармакодинамику данного ЛС у здоровых добровольцев пожилого возраста [48]. Биодоступность перорального раствора микроэмульсии деферасирокса и циклоспорина не изменилась при растворении препарата в апельсиновом или яблочном соке по сравнению с растворением в воде [79,80]. Содержимое капсулы лансопразола можно смешивать с яблочным соком для введения через назогастральный зонд [81].

Заключение

Таким образом, многие лекарственные средства могут вступать в фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия с продуктами питания, в частности соками фруктов и ягод. Для профилактики развития осложнений фармакотерапии рекомендуется запивать ЛС водой и во время применения ЛС с известым риском лекарственных взаимодействий с соками избегать их совместного употребления.

Используемые источники

  1. Сычев Д.А., Остроумова О.Д., Кочетков А.И. и др. Лекарственно-индуцированные заболевания: эпидемиология и актуальность проблемы. Фарматека 2020;27(5):77-84 [Sychev DA, Ostroumova OD, Kochetkov AI, et al. Druginduced diseases: epidemiology and urgency of the problem. Pharmateca 2020;27(5):77-8 (In Russ.)].
  2. Koziolek M, Alcaro S, Augustijns P, et al. The mechanisms of pharmacokinetic food-drug interactions - A perspective from the UNGAP group. Eur J Pharm Sci 2019;134:31-59.
  3. O'Shea JP, Holm R, O'Driscoll CM, Griffin BT. Food for thought: formulating away the food effect – a PEARRL review. J Pharm Pharmacol 2019;71(4):510-35.
  4. European Medicines Agency (EMA), 2012. Guideline on the Investigation of Drug Interactions. Committee for Human Medicinal Products (CHMP) Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guidelineinvestigation-drug-interactions_en.pdf. (accessed 06.08.2021).
  5. Food and Drug Administration (FDA), 2002. Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies. Available at: https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070241.pdf. (accessed 06.08.2021).
  6. Petric Z, Žuntar I, Putnik P, et al. Food-drug interactions with fruit juices. Foods 2020;10(1):33.
  7. UN Food and Agriculture Organization (FAO) (accessed 06.08.2021)] Available at: http://www.fao.org/3/y2515e/y2515e04.htm.
  8. Konić-Ristić A, Šavikin K, Zdunić G, et al. Biological activity and chemical composition of different berry juices. Food Chemistry 2011;125(4):1412-7.
  9. Ameer B., Weintraub RA. Drug interactions with grapefruit juice. Clin Pharma-cokinet 1997;33:103-21.
  10. Dresser GK, Spence JD, Bailey DG. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin Pharmacokinet 2000;38(1):41-57.
  11. Murray M. Altered CYP expression and function in response to dietary factors: potential roles in disease pathogenesis. Curr Drug Metab 2006;7(1):67-81.
  12. Fleisher D, Li C, Zhou Y, et al. Drug, meal and formulation interactions influencing drug absorption after oral administration. Clinical implications. Clin Pharmacokinet 1999;36(3):233-54.
  13. Glaeser H, Bailey DG, Dresser GK, et al. Intestinal drug transporter expression and the impact of grapefruit juice in humans. Clin Pharmacol Ther 2007;81(3):362-70.
  14. Wagner D, Spahn-Langguth H, Hanafy A, et al. Intestinal drug efflux: formulation and food effects. Adv Drug Deliv Rev 2001;50 Suppl 1:S13-31.
  15. Lown KS, Bailey DG, Fontana RJ, et al. Grapefruit juice increases felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal CYP3A protein expression. J Clin Invest 1997;99(10):2545-53.
  16. Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD. Grapefruit juice-drug interactions. Br J Clin Pharmacol 1998;46(2):101-10.
  17. Runkel M, Tegtmeier M, Legrum W. Metabolic and analytical interactions of grapefruit juice and 1,2-benzophyrone (coumarin) in man. Eur J Clin Pharmacol 1996;50:225-30.
  18. Государственный реестр лекарственных средств Минздрава России (дата обращения: 06.08.2021). Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/.
  19. Okey AB. Enzyme induction in the cytochrome P-450 system. Pharmacol Ther 1990;45(2):241-98.
  20. Rettie AE, Korzekwa KR, Kunze KL, et al. Hydroxylation of warfarin by human cDNA-expressed cytochrome P-450: a role for P-4502C9 in the etiology of (S)- warfarin-drug interactions. Chem Res Toxicol 1992;5(1):54-9.
  21. Eble JM, West BD, Link KP. A comparison of the isomers of warfarin. Biochem Pharmacol 1966;15:1003-6.
  22. Fuhr U, Klittich K, Staib AH. Inhibitory effect of grapefruit juice and its bitter principal, naringenin, on CYP1A2 dependent metabolism of caffeine in man. Br J Clin Pharmacol 1993;35(4):431-6.
  23. Ducharme MP, Warbasse LH, Edwards DJ. Disposition of intravenous and oral cyclosporine after administration with grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther 1995;57(5):485-91.
  24. Hulisz D, Jakab J. Food-drug interactions: which ones really matter? US Pharm. 2007;32(3):93-8.
  25. Ho PC, Saville DJ, Coville PF, Wanwimolruk S. Content of CYP3A4 inhibitors, naringin, naringenin and bergapten in grapefruit and grapefruit juice products. Pharm Acta Helv 2000;74(4):379-85.
  26. Chock AWY, Stading JA, Sexson E. Food and lifestyle interactions with warfarin: a review. US Pharm 2009;34(2):28-39.
  27. Bartle WR. Grapefruit juice might still be factor in warfarin response. Am J Health Syst Pharm 1999;56(7):676.
  28. Sullivan DM, Ford MA, Boyden TW. Grapefruit juice and the response to warfarin. Am J Health Syst Pharm 1998;55(15):1581-3.
  29. Malhotra S, Bailey DG, Paine MF, Watkins PB. Seville orange juice-felodipine interaction: comparison with dilute grapefruit juice and involvement of furocoumarins. Clin Pharmacol Ther 2001;69(1):14-23.
  30. Edwards DJ, Fitzsimmons ME, Schuetz EG, et al. 6',7'-Dihydroxybergamottin in grapefruit juice and Seville orange juice: effects on cyclosporine disposition, enterocyte CYP3A4, and P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 1999;65(3):237-44.
  31. Petric Z, Žuntar I, Putnik P, et al. Food-drug interactions with fruit juices. Foods 2020;10(1):33.
  32. Abdelkawy KS, Donia AM, Turner RB, Elbarbry F. Effects of lemon and seville orange juices on the pharmacokinetic properties of sildenafil in healthy subjects. Drugs R D 2016;16(3):271-8.
  33. Tapaninen T, Neuvonen PJ, Niemi M. Orange and apple juice greatly reduce the plasma concentrations of the OATP2B1 substrate aliskiren. Br J Clin Pharmacol 2011;71(5):718-26.
  34. Lilja JJ, Raaska K, Neuvonen PJ. Effects of orange juice on the pharmacokinetics of atenolol. Eur J Clin Pharmacol 2005;61(5-6):337-40.
  35. Lilja JJ, Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Orange juice substantially reduces the bioavailability of the beta-adrenergic-blocking agent celiprolol. Clin Pharmacol Ther 2004;75(3):184-90.
  36. Shirasaka Y, Shichiri M, Mori T, et al. Major active components in grapefruit, orange, and apple juices responsible for OATP2B1-mediated drug interactions. J Pharm Sci 2013;102(1):280-8.
  37. Ieiri I, Doi Y, Maeda K, et al. Microdosing clinical study: pharmacokinetic, pharmacogenomic (SLCO2B1), and interaction (grapefruit juice) profiles of celiprolol following the oral microdose and therapeutic dose. J Clin Pharmacol 2012;52(7): 1078-89.
  38. Andrade C. Fruit juice, organic anion transporting polypeptides, and drug interactions in psychiatry. J Clin Psychiatry 2014;75(11):e1323-5.
  39. Mougey EB, Lang JE, Wen X, Lima JJ. Effect of citrus juice and SLCO2B1 genotype on the pharmacokinetics of montelukast. J Clin Pharmacol 2011;51(5):751-60.
  40. Balay KS, Hawthorne KM, Hicks PD, et al. Orange but not apple juice enhances ferrous fumarate absorption in small children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50(5):545-50.
  41. Fairweather-Tait S, Hickson K, McGaw B, Reid M. Orange juice enhances aluminium absorption from antacid preparation. Eur J Clin Nutr 1994;48(1):71-3.
  42. Amsden GW, Whitaker AM, Johnson PW. Lack of bioequivalence of levofloxacin when coadministered with a mineral-fortified breakfast of juice and cereal. J Clin Pharmacol 2003;43(9):990-5.
  43. Wallace AW, Victory JM, Amsden GW. Lack of bioequivalence when levofloxacin and calcium-fortified orange juice are coadministered to healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2003;43(5):539-44.
  44. Wallace AW, Victory JM, Amsden GW. Lack of bioequivalence of gatifloxacin when coadministered with calcium-fortified orange juice in healthy volunteers. JClin Pharmacol 2003;43(1):92-6.
  45. Neuhofel AL, Wilton JH, Victory JM, et al. Lack of bioequivalence of ciprofloxacin when administered with calcium-fortified orange juice: a new twist on an old interaction. J Clin Pharmacol 2002;42(4):461-6.
  46. Gertz BJ, Holland SD, Kline WF, et al. Studies of the oral bioavailability of alendronate. Clin Pharmacol Ther 1995;58(3):288-98.
  47. Nix DE, Adam RD, Auclair B, et al. Pharmacokinetics and relative bioavailability of clofazimine in relation to food, orange juice and antacid. Tuberculosis (Edinb) 2004;84(6):365-73.
  48. Lee ID, Hunt TL, Bradley CR, et al. Effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics in the elderly of coadministering ramipril with water, apple juice, and applesauce. Pharm Res 1996;13(4):639-42.
  49. Zhu M, Nix DE, Adam RD, et al. Pharmacokinetics of cycloserine under fasting conditions and with high-fat meal, orange juice, and antacids. Pharmacotherapy 2001;21(8):891-7.
  50. Auclair B, Nix DE, Adam RD, et al. Pharmacokinetics of ethionamide administered under fasting conditions or with orange juice, food, or antacids. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(3):810-4.
  51. Ahmed T, Sajid M, Singh T, et al. Influence of grape juice and orange juice on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of diltiazem in healthy human male subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2008;46(10):511-8.
  52. Chen M, Zhou SY, Fabriaga E, et al. Food-drug interactions precipitated by fruit juices other than grapefruit juice: An update review. J Food Drug Anal 2018;26(2S):S61-71.
  53. Akamine Y, Miura M, Komori H, et al. Effects of one-time apple juice ingestion on the pharmacokinetics of fexofenadine enantiomers. Eur J Clin Pharmacol 2014;70(9):1087-95.
  54. Luo J, Imai H, Ohyama T, et al. The pharmacokinetic exposure to fexofenadine is volume-dependently reduced in healthy subjects following oral administration with apple juice. Clin Transl Sci 2016;9(4):201-6.
  55. Imanaga J, Kotegawa T, Imai H, et al. The effects of the SLCO2B1 c.1457C>T polymorphism and apple juice on the pharmacokinetics of fexofenadine and midazolam in humans. Pharmacogenet Genomics 2011;21(2):84-93.
  56. Dresser GK, Bailey DG, Leake BF, et al. Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptide-mediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther 2002;71(1):11-20.
  57. Mimura Y, Yasujima T, Ohta K, et al. Functional identification of plasma membrane monoamine transporter (PMAT/SLC29A4) as an atenolol transporter sensitive to flavonoids contained in apple juice. J Pharm Sci 2017;106(9):2592-8.
  58. Aston JL, Lodolce AE, Shapiro NL. Interaction between warfarin and cranberry juice. Pharmacotherapy 2006;26(9):1314-9.
  59. Mergenhagen KA, Sherman O. Elevated international normalized ratio after concurrent ingestion of cranberry sauce and warfarin. Am J Health Syst Pharm 2008;65(22):2113-6.
  60. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Possible interaction between warfarin and cranberry juice. Curr Prob Pharmacovigilance 2003;29:8.
  61. Suvarna R, Pirmohamed M, Henderson L. Possible interaction between warfarin and cranberry juice. BMJ 2003;327(7429):1454.
  62. Ansell J, McDonough M, Zhao Y, et al. The absence of an interaction between warfarin and cranberry juice: a randomized, double-blind trial. J Clin Pharmacol 2009;49(7):824-30.
  63. Johnson JA, Cavallari LH. Warfarin pharmacogenetics. Trends Cardiovasc Med 2015;25(1):33-41.
  64. Oliveira-Freitas VL, Dalla Costa T, Manfro RC, et al. Influence of purple grape juice in cyclosporine bioavailability. J Ren Nutr 2010;20(5):309-13.
  65. Xiao Dong S, Zhi Ping Z, Zhong Xiao W, et al. Possible enhancement of the first-pass metabolism of phenacetin by ingestion of grape juice in Chinese subjects. Br J Clin Pharmacol 1999;48(4):638-40.
  66. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Perloff ES, et al. Interaction of flurbiprofen with cranberry juice, grape juice, tea, and fluconazole: in vitro and clinical studies. Clin Pharmacol Ther 2006;79(1):125-33.
  67. Senthilkumaran S, Balamurugan N, Suresh P, Thirumalaikolundusubramanian P.Priapism, pomegranate juice, and sildenafil: Is there a connection? Urol Ann 2012;4(2):108-10.
  68. Bailey DG, Dresser GK, Kreeft JH, et al. Grapefruit-felodipine interaction: effect of unprocessed fruit and probable active ingredients. Clin Pharmacol Ther 2000;68(5):468-77.
  69. Bailey DG, Dresser G, Arnold JM. Grapefruit-medication interactions: forbidden fruit or avoidable consequences?. CMAJ 2013;185(4):309-16.
  70. Bailey DG. Fruit juice inhibition of uptake transport: a new type of food-drug interaction. Br J Clin Pharmacol 2010;70(5):645-655.
  71. Переверзев А.П. Опасное сочетание. Безопасность пациентов пожилого и старческого возраста: взаимодействие лекарственных средств и продуктов питания. Non nocere’. Новый терапевтический журнал 2020;(9):94-101. [Pereverzev A. A dangerous combination. The safety of elderly and senile patients: the interaction of drugs and food. Non nocere’. New Therapeutic Journal 2020;(9):94-101 (In Russ)].
  72. Ohkubo A, Chida T, Kikuchi H, et al. Effects of tomato juice on the pharmacokinetics of CYP3A4-substrate drugs. Asian J Pharm Sci 2017;12(5):464-9.
  73. Srinivas NR. Cranberry juice ingestion and clinical drug-drug interaction potentials; review of case studies and perspectives. J Pharm Pharm Sci 2013;16(2):289-303.
  74. Hanley MJ, Cancalon P, Widmer WW, Greenblatt DJ. The effect of grapefruit juice on drug disposition. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011;7(3):267-86.
  75. Mertens-Talcott SU, Zadezensky I, De Castro WV, et al. Grapefruit-drug interactions: can interactions with drugs be avoided? J Clin Pharmacol 2006;46(12):1390-416.
  76. Žuntar I, Krivohlavek A, Kosic-Vukšic J, et al. Pharmacological and toxicological health risk of food (herbal) supplements adulterated with erectile dysfunction medications. Curr Opin Food Sci 2018;24:9–15.
  77. van Agtmael MA, Gupta V, van der WЪsten TH, et al. Grapefruit juice increases the bioavailability of artemether. Eur J Clin Pharmacol 1999;55(5):405-10.
  78. Gertz BJ, Holland SD, Kline WF, et al. Clinical pharmacology of alendronate sodium. Osteoporos Int 1993;3 Suppl 3:S13-6.
  79. SОchaud R, Dutreix C, Balez S, et al. Relative bioavailability of deferasirox tablets administered without dispersion and dispersed in various drinks. Int J Clin Pharmacol Ther 2008;46(2):102-8.
  80. Kovarik JM, Barilla D, McMahon L, et al. Administration diluents differentiate Neoral from a generic cyclosporine oral solution. Clin Transplant 2002;16:306-9.
  81. Chun AH, Shi HH, Achari R, et al. Lansoprazole: administration of the contents of a capsule dosage formulation through a nasogastric tube. Clin Ther 1996;18(5):833-42.

Версия на английском языке