Прием любого лекарственного средства (ЛС) может привести к развитию нежелательных реакций (НР), в том числе серьезных и с летальным исходом [1]. Часть из них обусловлена взаимодействием ЛС как между собой, так и с продуктами питания [2,3]. В инструкциях по применению многих ЛС описаны изменения фармакокинетики, которые могут наблюдаться в случае их одновременного приема с пищей, однако эти данные получают в экспериментальных условиях при потреблении стандартизированной диеты, содержащей большое количество жиров [4-15]. При этом реальный рацион питания пациента не соответствует качественному и количественному составу стандартизированной диеты, поэтому фармакокинетический и фармакодинамический профиль ЛС в условиях реальной практики может отличаться от экспериментальных данных.
В настоящее время среди населения становится все более популярным здоровый образ жизни, что способствует регулярному потреблению больших количеств фруктовых соков, которые содержат биологически активные соединения [16]. Кроме того, достижения в области пищевых и биотехнологий позволяют дополнительно обогащать фруктовые соки необходимыми макро- и микронутриентами, поэтому вопрос последствий их взаимодействия с ЛС становится все более актуальным [16]. Врачи часто сталкиваются с тем, что пациенты запивают ЛС не водой, как это предписано инструкцией по медицинскому применению, а различными напитками, в том числе фруктовыми и ягодными соками. Настоящая статья представляет собой обзор литературных данных о потенциальных изменениях фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в случае совместного приема с данными напитками.
Компонент | Комментарий | Содержание |
---|---|---|
Вода | Содержание зависит от условий взращивания и хранения | 70-97% |
Углеводы | Сахара и полимерные соединения, например, пектин, гемицеллюлоза,целлюлоза | 3-25% |
Белки | Больше во фруктах и семенах с высоким содержанием жиров | Следовые концентрации - 5% |
Липиды | Преимущественно содержатся в клеточных мембранах, семенах | 25% |
Кислоты | Лимонная, винная, яблочная, молочная, уксусная, аскорбиновая и др. | Следовые концентрации - 3% |
Фенольные соединения | Танин, комплексные фенолы | Следовые концентрации - 0,5% |
Витамины | Как правило, содержание водорастворимых витаминов превышает содержание жирорастворимых | Следовые концентрации - 0,2% |
Минералы | Содержание варьирует и зависит от содержания минералов в почве в регионе произрастания и условий культивирования | Следовые концентрации - 0,2% |
Пищевые волокна | Преимущественно находятся в кожуре и сердцевине плода | От <1 до >15% |
Пигменты | Каротиноиды, антоцианы, хлорофилл и др. | Следовые концентрации - 0,1% |
Фруктовые и ягодные соки имеют сложный многокомпонентный состав (табл. 1) [7,8]. Каждое из химических веществ, входщих в состав сока, потенциально может тем или иным образом взаимодействовать с ЛС. Рассмотрим на примере соков некоторых наиболее популярных фруктов и ягод их потенциальные взаимодействия с ЛС и возможные клинические последствия данных взаимодействий.
Среди всех наиболее активно употребляемых в пищу соков особое место занимает грейпфрутовый сок – продукт питания, наиболее изученный с позиции потенциальных взаимодействий с ЛС. В кишечнике грейпфрутовый сок ингибирует изоферменты CYP3A, участвующие в пресистемном метаболизме ЛС–субстратов, поэтому прием грейпфрутового сока может способствовать увеличению их всасывания [9-11]. Существенное изменение абсорбции ЛС, метаболизирующихся CYP3A4, под действием грейпфрутового сока было продемонстрировано в клинических исследованиях [12-14]. Фуранокумарины, такие как бергамоттин и 6',7'-дигидроксибергамоттин, входящие в состав грейпфрутового сока, являются потенциальными ингибиторами кишечных изоферментов CYP3A [10]. Этот эффект был обнаружен случайно при изучении взаимодействия дигидропиридинового антагониста кальция фелодипина и этанола. В исследовании грейпфрутовый сок использовали для маскировки вкуса этанола. Фелодипин претерпевает активный пресистемный метаболизм, опосредованный CYP3A4, в кишечнике и в печени, что обусловливает его низкую биодоступность (около 15%). Последующие исследования показали, что грейпфрутовый сок снижает пресистемный метаболизм фелодипина за счет взаимодействия с CYP3A4 в стенке кишечника. Таким образом, действие грейпфрутового сока может привести к увеличению системной концентрации фелодипина (AUC и Cmax), а этот эффект может длиться более 24 ч. Для увеличения AUC и Cmax фелодипина на 267% и 345%, соответственно, достаточно употребления всего лишь 250 мл грейпфрутового сока [15]. Клинически взаимодействие грейпфрутового сока и фелодипина приводило к выраженному снижению АД и ортостатической гипотензии.
Степень изменения активности кишечных ферментов, участвующих в метаболизме, и белков-транспортеров на фоне приема пищи имеет выраженную индивидуальную вариабельность. Так, у лиц с высокой экспрессией CYP3A4 эффект приема сока будет более выражен по сравнению с таковым у лиц с менее выраженной экспрессией CYP3A4. Одновременный прием грейпфрутового сока не только угнетает активность изоферментов, но и снижает экспрессию CYP3A4, что указывает на то, что это не просто конкурентное взаимодействие. Поскольку изменений концентрации мРНК CYP3A4 не выявлено, взаимодействие между пищей и CYP3A4, вероятно, происходит за счет посттрансляционного механизма, например, ускоренной деградации CYP3A4 посредством подавления регуляции. Чтобы восстановить ферментативную активность, необходим синтез фермента de novo, что объясняет выраженный и длительный эффект грейпфрутового сока [13,16].
В исследованиях in vitro была также продемонстрирована способность флавоноидных компонентов грейпфрутового сока угнетать активность P-гликопротеина. D. Wagner и соавт. [14] в эксперименте выявили зависящее от концентрации взаимодействие грейпфрутового сока и винбластина (чем выше концентрация грейпфрутового сока, тем хуже транспорт винбластина – субстрата P-гликопротеина), проявляющееся снижением его транспорта через клетки Caco-2 (клетки карциномы ободочной кишки). Отличительной чертой данных клеток является гиперэкспрессия P-гликопротеина [14].
Помимо P-гликопротеина, грейпфрутовый сок ингибирует белок-транспортер органических анионов (OATP)1A2. В исследовании H. Glaeser и соавт. [13] было показано, что прием грейпфрутового сока может снизить уровень фексофенадина (субстрата OATP1A2) в плазме крови без значительного изменения его метаболизма за счет ингибирования OATP1A2. В данном эксперименте здоровые добровольцы принимали 300 мл грейпфрутового сока непосредственно перед приемом фексофенадина, а также за 2 и 4 ч до его введения, после чего измеряли концентрацию препарата в плазме крови. Одновременный прием грейпфрутового сока и фексофенадина привел к снижению AUC0–8 ч на 52% по сравнению с пациентами, которые принимали фексофенадин совместно с водой. Употребление грейпфрутового сока за 2 ч до приема фексофенадина снижало среднюю AUC на 38%, а за 4 ч – не влияло на абсорбцию препарата [13,16].
Грейпфрут взаимодействует с варфарином, ингибируя активность ферментов цитохрома Р450, участвующих в его метаболизме [17]. Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух активных энантиомеров R- и S-форм [18]. CYP1A2 и CYP3A4 являются основными изоферментами, метаболизирующими Rэнантиомер [19], а CYP2C9 задействован в метаболизме более активного S-энантиомера [20,21]. Биологически активные вещества, такие как нарингин, нарингенин и бергаптен, входящие в состав грейпфрутового сока, способны ингибировать CYP1A2 и CYP3A4, подавляя метаболизм варфарина и, таким образом, увеличивая его концентрацию в сыворотке крови, что может привести к повышению риска кровотечений [22-26].
В литературе описан 64-летний мужчина, который принимал варфарин по поводу фибрилляции предсердий (ФП) с 1995 г. [27]. В апреле 1996 г. его международное нормализованное отношение (МНО) находилось в терапевтическом диапазоне (2-3) 50% времени. 11 апреля был отмечен эпизод увеличения МНО до 6,29, не сопровождавшегося кровотечением, что, по мнению авторов, было обусловлено ежедневным употреблением 1,5 л грейпфрутового сока с 1 апреля. Варфарин был отменен на 2 дня, затем его прием был возобновлен в обычном режиме в дозе 55 мг в неделю. Одновременно пациент прекратил употребление грейпфрутового сока, а через неделю МНО снизилось до 1,82 и 60% времени находилось в терапевтическом диапазоне.
Однако в небольшом открытом исследовании не было выявлено клинически значимого взаимодействия между варфарином и грейпфрутовым соком [28]. Это может быть связано с тем, что ферменты CYP, ингибируемые компонентами грейпфрутового сока, в большей степени подавляют активность R-энантиомера и мало влияют на метаболизм фармакологически более активного S-энантиомера варфарина [26,28].
Употребление в пищу плодов и/или сока горького (севильского) апельсина одновременно с фелодипином вызывало увеличение AUC последнего на 76% и отношения AUC метаболита и неизмененного препарата за счет инактивации кишечного CYP3A4 [29]. В отличие от грейпфрутового сока, горький апельсин в значительно меньшей степени оказывает влияние на фармакокинетику (метаболизм, распределение, элиминацию) циклоспорина [30]. Предположительно в основе данных различий лежит тот факт, что грейпфрутовый сок ингибирует как CYP3A4-опосредованный метаболизм, так и активность P-гликопротеина в кишечной стенке, тогда как сок горького апельсина избирательно угнетает активность CYP3A4 в кишечнике и не влияет на активность P-гликопротеина в энтероцитах [29,30]. Это указывает на то, что вероятность развития лекарственных взаимодействий с соком горького апельсина повышена только для тех ЛС, биодоступность которых в большей степени определяется активностью CYP3A4 в энтероцитах и в меньшей степени P-гликопротеина [29,30]. Так, в клиническом исследовании при совместном применении силденафила, который обладает выраженным пресистемным метаболизмом (биодоступность около 40%), с соком горького апельсина у здоровых добровольцев (силденафил в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней подряд одновременно с 250 мл сока или воды) было выявлено увеличение AUC и Cmax ингибитора фосфодиэстеразы 5 на 44% [31,32].
Обычный апельсиновый сок также может вступать во взаимодействия с ЛС. Например, он снижал Cmax, AUC и ренин-ингибирующий эффект алискирена на 80%, 62% и 87%, соответственно, вероятно, за счет ингибирования OATP2B1 в тонком кишечнике. В связи с этим их совместное применение не рекомендуется [33]. Прием апельсинового сока 3 раза в сутки в течение 3 дней может привести к снижению Cmax и AUC атенолола на 49% и 40%, соответственно (р<0,01), но не влияет на период его полувыведения [34]. Данные изменения являются клинически значимыми и могут потребовать увеличения дозы b-адреноблокатора, так как у добровольцев, запивавших атенолол апельсиновым соком, средняя частота сердечных сокращений была значительно выше, чем у лиц, запивавших препарат водой [34]. Аналогичные результаты были получены и при изучении изменений фармакокинетики целипролола у пациентов, принимавших апельсиновый сок три раза в день в течение 3 дней. В этом исследовании было отмечено значительное снижение биодоступности целипролола: снижение Cmax и AUC на 89% и 83%, соответственно, а также увеличение Tmax с 4 до 6 ч [35].
Выделяют следующие потенциальные механизмы развития взаимодействия целипролола и апельсинового сока: (1) снижение pH в просвете кишечника на фоне употребления апельсинового сока, имеющего кислую среду (pH около 3,5), что приводит к уменьшению количества неионизированного целипролола (всасываемая форма), поскольку препарат представляет собой относительно гидрофильное основание с pKa 9,5; (2) изменение активности белков-переносчиков в стенке кишечника под действием химических веществ, входящих в состав апельсинового сока. Например, гесперидин потенциально может ингибировать опосредованное OATP2B1 поглощение эстрон-3-сульфата [36]. Принимая во внимание подтвержденное влияние SLCO2B1 на AUC целипролола в терапевтической дозе [37], а также ингибирующий эффект апельсинового сока на OATP2B1 [33-38], вероятнее всего, взаимодействие апельсинового сока и целипролола опосредовано именно изменением активности OATP2B1 [33-38].
Апельсиновый сок оказывал влияние на AUC монтелукаста, являющегося субстратом OATP2B1, у подростков в возрасте 15-18 лет, страдающих бронхиальной астмой, особенно гомозигот по SLCO2B1 c.935G/G [39].
Прием апельсинового сока совместно с железа фумаратом приводил к значительному усилению его абсорбции у маленьких детей, по-видимому, за счет высокого содержания в апельсиновом соке витамина С [40].
Апельсиновый сок может значительно (примерно в 10 раз) увеличить абсорбцию алюминия при одновременном приеме с алюминийсодержащими антацидами за счет содержания лимонной кислоты, что может привести к повышению риска алюминий-опосредованной токсичности [41]. Для профилактики развития НР не рекомендуется принимать апельсиновый сок одновременно с антацидами, содержащими алюминий [41].
Апельсиновый сок, в том числе обогащенный кальцием, может вызвать снижение биодоступности фторхинолонов за счет образования хелатных комплексов [42-44]. Так, A. Neuhofel и соавт. [45] оценивали биодоступность ципрофлоксацина при однократном приеме внутрь у здоровых добровольцев, которые запивали препарат водой, апельсиновым соком или апельсиновым соком, обогащенным кальцием. Cmax и AUC ципрофлоксацина значительно снижались в присутствии обеих форм апельсинового сока, что потенциально могло значительно снизить клиническую эффективность и способствовать развитию антибиотикорезистентности флоры. В связи с этим прием апельсинового сока одновременно с фторхинолонами не рекомендуется [45].
Апельсиновый сок может снизить биодоступность алендроната и клофазимина примерно на 60% и 18%, соответственно [46,47]. В то же время не выявлено взаимодействия апельсинового сока с деферазироксом, циклосерином, этионамидом и дилтиаземом [48-51].
Однократный прием 400 мл 10% яблочного сока может значительно снизить AUC (R)- и (S)-фексофенадина на 49% и 59%, соответственно, и увеличить Tmax обоих энантиомеров (p<0,001) [52]. В основе данного взаимодействия лежит ингибирование яблочным соком OATP2B1, субстратом которого является фексофенадин [53]. Хотя точно не установлено, какие именно химические соединения в составе яблочного сока способны ингибировать OATP2B1, в одном из ранее опубликованных исследований in vitro [53] было показано, что смесь четырех флавоноидов в концентрациях, присутствующих в яблочном соке (флоридзин 16,8 ммоль/л, флоретин 0,20 ммоль/л, гесперидин 0,25 ммоль/л и кверцетин 0,50 ммоль/л), может значительно ингибировать опосредованное OATP2B1 поглощение эстрон-3-сульфата [36]. J. Luo и соавт. [54] выявили дозозависимое взаимодействие яблочного сока и фексофенадина у здоровых добровольцев. Наиболее выраженные изменения фармакокинетики фексофенадина наблюдались у здоровых добровольцев, принимавших яблочный сок в большом объеме (не менее 300-600 мл), тогда как при потреблении небольшого объема (около 150 мл) сока изменения фармакокинетики данного ЛС были минимальными [54]. Еще в одном исследовании J. Imanaga и соавт. [55] показали, что употребление яблочного сока в объеме 1200 мл/сут приводит к выраженному снижению AUC фексофенадина по сравнению с таковой у лиц, принимавших в течение дня только воду (р<0,05). При этом у пациентов с аллелем 2B1 (SLCO2B1) c.1457C>T снижение AUC фексофенадина было значительно менее выражено по сравнению с носителями других аллелей [55].
Исследования in vitro и клинические исследования у добровольцев показали, что яблочный сок уже в концентрации 5% заметно снижает активность ОАТР, но не активность P-гликопротеина, что приводит к снижению AUC и Cmax фексофенадина до 30-40% от таковой у пациентов, пьющих только воду [56]. Таким образом, пациентам, принимающим фексофенадин, для профилактики снижения эффективности терапии рекомендуется избегать употребления яблочного сока и пить воду, в противном случае может потребоваться коррекция дозы препарата.
Прием яблочного сока может значительно (на 84%) снизить концентрацию алискирена в плазме крови и, тем самым, его эффективность, вероятно, за счет подавления активности OATP2B1 в тонком кишечнике [10]. Одновременный прием алискирена с яблочным соком не рекомендуется [10].
Яблочный сок может дозозависимо снижать AUC атенолола [57], предположительно за счет угнетения активности транспортера моноаминов плазматической мембраны (PMAT/SLC29A4), который участвует во всасывании атенолола в кишечнике. Флоретин, кверцетин и кверцетин-3β-d-глюкозид значительно ингибировали PMAT-специфический захват атенолола, тогда как рутин (дигликозид кверцетина) и флоризин (моногликозид флоретина) проявляли более слабую ингибирующую активность [57]. PMAT оказался более чувствительным к негликозидированным или менее гликозидированным формам флавоноидов.
Употребление яблочного сока (1200 мл/сут) мало влияет на фармакокинетику мидазолама (зонд CYP3A), что указывает на отсутствие модулирующего эффекта на активность CYP3A [55].
Клюквенный сок является очень популярным напитком, который некоторые врачи рекомендуют пациентам с целью профилактики инфекций мочевыводящих путей. Высказывались некоторые опасения относительно безопасности приема варфарина одновременно с соком клюквы по причине узкого терапевтического индекса варфарина и высокого риска развития опасных для жизни НР в случае невозможности удержания МНО в терапевтическом диапазоне [58,59]. Описаны случаи колебаний МНО у пациентов, принимавших варфарин вместе с клюквенным соком [60,61]. Однако в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании это взаимодействие не подтвердилось [62]. По мнению авторов, в опубликованных клинических случаях вероятность причинно-следственной связи была невысокой, так как пациенты имели большое количество различных сопутствующих заболеваний, в некоторых описаниях отсутствовали сведения о количестве выпитого клюквенного сока, употреблении другие продуктов питания, которые могли стать причиной подобного взаимодействия, а также не были представлены данные о приверженности пациентов к антикоагулянтной терапии и их фармакогенетическом профиле [63].
Виноградный сок в объеме 200 мл значительно снижал AUC (на 30%) и Cmax (на 28%) циклоспорина при пероральном приеме у здоровых добровольцев без значительного влияния на период полувыведения, что, по-видимому, связано с изменением биодоступности, а не элиминации препарата [64]. Предполагают, что в основе данного взаимодействия лежит индукция активности CYP3A4 виноградным соком или физикохимическое взаимодействие. Для профилактики потенциальных осложнений фармакотерапии одновременный прием циклоспорина и виноградного сока не рекомендуется [64].
Прием 200 мл виноградного сока может снизить концентрацию фенацетина в плазме крови и повысить отношение AUC парацетамола и фенацетина за счет индукции активности CYP1A2 флавоноидами виноградного сока или уменьшения скорости абсорбции фенацетина [65].
Хотя виноградный сок изменял активность CYP2C9 в исследованиях in vitro [66], не было выявлено его влияния на клиренс флурбипрофена у людей, поэтому фармакокинетическое взаимодействие виноградного сока с варфарином маловероятно [66]. Виноградный сок не оказывает существенного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дилтиазема пролонгированного действия у здоровых людей [51].
Силденафил, будучи субстратом CYP3A4, может вступать во взаимодействие с гранатовым соком. В литературе описаны 3 случая приапизма (стойкой и бо лез ненной эрекции) на фоне одновременно применения силденафила и гранатового сока [67]. Пред ла гаемый механизм этого взаимодействия связан с ингибированием CYP3A4 фитохимическими веществами, содержащимися в гранатовомм соке.
В табл. 2 перечислены некоторые ЛС, которые потенциально могут вступать во взаимодействия с соками, с указанием потенциальных механизмов взаимодействия [1-78].
Примечание. ЛС – лекарственное средство, МНО – международное нормализованное отношение, НР – нежелательная реакция OATP – органические анионтранспортирующие полипептиды, AUC – площадь под кривой, Cmax – максимальная концентрация препарата в сыворотке крови, CYP – цитохром Р450, PMAT – транспортер моноаминов плазматической мембраны, SLC29A4 – ген, кодирующий транспортер моноаминов плазматической мембраны. | |||
Сок | Белки-ферменты и белки переносчики, за счет которых реализуется взаимодействие | Примеры ЛС | Изменения фармакокинетики и потенциальные клинические проявления |
Грейпфрутовый | Ингибирование CYP3A4 и/или P-гликопротеина | Амиодарон, артеметер, карбамазепин, ловастатин, мидазолам, нифедипин, силденафил, симвастатин, циклоспорин, фелодипин | Увеличение биодоступности и повышение риска развития НР, например, значительное снижению АД при приеме фелодипина |
Ингибирование OATP1A2 | Фексофенадин | Снижение биодоступности и, потенциально, терапевтической эффективности ЛС | |
Ингибирование CYP3A4 и/или P-гликопротеина | Противогрибковые препараты (итраконазол, флуконазол,кетоконазол) | Увеличение биодоступности и повышение риска НР | |
Ингибирование OATP1A2,CYP3A4 и/или P-глико-протеина | Бензодиазепины (лоразепам,диазепам, алпразолам) | Увеличение биодоступности и повышение риска НР | |
Ингибирование CYP3A4 и/или P-гликопротеина | Варфарин | ||
Виноградный | Ингибирование CYP3A4 | Циклоспорин | Значительное снижение биодоступности и повышение риска недостижения терапевтических концентраций циклоспорина в сыворотке крови |
Фенацетин | Значительное снижение AUC и Cmax, увеличение Tmax | ||
Апельсиновый | OATP-переносчики и/или P-гликопротеин | Алендронат, алискирен, атенолол, клофазимин, монтелукаст,целипролол | Значительное снижение биодоступности и эффективности |
Фторхинолоны | Значительное снижение биодоступности и концентраций, недостаточная антибактериальная аткивность, формирование антибиотикорезистентности | ||
Алюминий-содержащие антациды | Значительное увеличение абсорбции алюминия и повышение риска НР | ||
Фексофенадин | Снижение биодоступности и, потенциально, терапевтической эффективности ЛС | ||
Из горького апельсина | Ингибирование CYP3A4 | Фелодипин | Значителное увеличение AUC фелодипина и снижение отношения дегидрофелопидин/фелодипин (показатель активности CYP3A4) |
Cилденафил | Увеличение AUC и Cmax силденафила | ||
Гранатовый | Ингибирование CYP3A4 | Силденафил | Повышение концентрации ЛС в сыворотке крови и увеличение риска развития НР (в том числе приапизма) |
Из помело | Ингибирование P-гликопротеина | Циклоспорин | Значительное увеличение AUC и Cmax и повышение риска развития НР, вызванных супратерапевтическими концентрациями циклоспорина в плазме крови |
Силденафил | Значительное снижение биодоступности и эффективности силденафила | ||
Яблочный | Ингибирование OATP переносчиков и/или | Алискирен, монтелукаст, фексофенадин | Снижение AUC и, потенциально, терапевтической эффективности ЛС |
P-гликопротеина | Фексофенадин | Снижение биодоступности и, потенциально, терапевтической эффективности ЛС | |
Ингибирование PMAT/SLC29A4 | Атенолол | Снижение AUC и, потенциально, терапевтической эффективности ЛС | |
Клюквенный | Ингибирование CYP3A и CYP2C9 | Амоксициллин, диклофенак, мидазолам тизанидин, флурбипрофен, цефаклор, циклоспорин Варфарин | Увеличение биодоступности и повышение риска развития НР |
Варфарин | Увеличение концентрации варфарина в сыворотке крови и повышение риска кровотечения |
Еще одной крайне важной причиной изучения и учета потенциальных последствий взаимодействия между фруктовыми соками и ЛС – это необходимость растворения (диспергирования) ЛС во фруктовом соке для введения препарата особым категориям пациентов, которые не могут проглотить твердые лекарственные формы (таблетки, капсулы и т.д.), например, по причине дисфагии или кормления через зонд. Так, обнаружено, что добавление содержимого капсулы рамиприла в яблочный сок не влияло на фармакокинетику и фармакодинамику данного ЛС у здоровых добровольцев пожилого возраста [48]. Биодоступность перорального раствора микроэмульсии деферасирокса и циклоспорина не изменилась при растворении препарата в апельсиновом или яблочном соке по сравнению с растворением в воде [79,80]. Содержимое капсулы лансопразола можно смешивать с яблочным соком для введения через назогастральный зонд [81].
Таким образом, многие лекарственные средства могут вступать в фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия с продуктами питания, в частности соками фруктов и ягод. Для профилактики развития осложнений фармакотерапии рекомендуется запивать ЛС водой и во время применения ЛС с известым риском лекарственных взаимодействий с соками избегать их совместного употребления.