По современным представлениям иммуновоспалительные заболевания (ИВЗ) человека условно разделяют на две основные категории в зависимости от преобладающих механизмов патологической активации иммунитета: аутоиммунные и аутовоспалительные [1-3]. В спектре заболеваний, развитие которых в первую очередь связано с аутовоспалением, важное место занимает болезнь Стилла, впервые описанная G.F. Still в 1897 году у детей [4], а в 1971 году – E. Bywaters у взрослых [5]. В настоящее время болезнь Стилла детей, или системный ювенильный идиопатический артрит (ЮИА), и болезнь Стилла взрослых (БСВ) рассматриваются как системные аутовоспалительные заболевания неизвестной этиологии [6], в основе которых лежат сходные иммунные механизмы, обусловленные сложным взаимодействием генетических и внешнесредовых факторов [7,8]. БСВ относится к числу орфанных заболеваний – ежегодная заболеваемость составляет от 0,16 до 0,62 на 100 000 населения, а распространенность – 1-24 на 1 000 000. Развивается с одинаковой частотой у женщин и мужчин среднего возраста [8]
В качестве "триггерных" факторов БСВ обсуждается участие широкого спектра вирусных и бактериальных инфекционных агентов [8], в том числе SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) [9,10], вызывающих активацию врожденного иммунитета [11]. Клетки миелоидного ряда (моноциты/макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, естественные киллерные клетки и др.), экспрессирующие PPRs (Pattern recognition receptors) – TLRs (Tolllike receptors), NLRs (Nod-like-receptors), CLEC5A/DAP12 (C-type lectin domain family 5 member A/DNAX activation protein 12) и др., активируются в ответ на патогенные стимулы ("сигналы опасности"), которые определяются как PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) и DAMPs (damage-associated molecular pattern molecules). Один из ведущих механизмов развития БСВ предполагает активацию NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) инфламмасомы в макрофагах, которая регулирует активацию каспазы 1, участвующей в расщеплении про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18 в биоактивные зрелые молекулы. ИЛ-1 и ИЛ-18 обладают широким спектром разнообразных, частично перекрещивающихся провоспалительных эффектов, в том числе индуцируют синтез других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18, фактор некроза опухоли (ФНО)-a [12-14]. Маркером активации макрофагов при БСВ является избыточное образование ферритина, который не только выполняет роль внутриклеточного депо железа, но и усиливает воспалительные реакции, приводя к развитию так называемого "синдрома гиперферритинемии" [15]. При обострении БСВ нередко отмечается снижение его гликозилированной фракции (<20%) [16]. Патологическая роль нейтрофилов связана с образованием NETs (neutrophil extracellular traps), продукты которых индуцируют активацию NLRP3 инфламмасомы и синтез провоспалительных цитокинов [16]. В целом неконтролируемый синтез провоспалительных цитокинов в рамках нарушенного врожденного иммунного ответа индуцирует активацию приобретенного иммунитета (Тh1 и Тh17) [17], патологию оси ИЛ-18/интерферон (ИФН)-γ и дефект естественных киллерных клеток [18,19], имеющих патогенетическое значение в развитии тяжелого осложнения БСВ – синдрома активации макрофагов (САМ).
Общая клиническая и лабораторная характеристика БСВ детально представлена в серии обзоров [8,20-22]. К основным клиническим проявлениям БСВ относят лихорадку, кожную сыпь, поражение суставов (артрит и артралгию), лимфаденопатию, реже встречаются фарингит, миалгия, спленомегалия, гепатит, боли в животе и др. Клиническое течение БСВ условно разделяют на моноциклическое, полициклическое и хроническое, а клинические формы – на системную и суставную. Системный субтип БСВ (и системного ЮИА) характеризуется лихорадкой, кожной сыпью, гиперпродукцией ИЛ-1β, ИЛ-18, ИЛ-4, ИФНa/β, ИФН-γ и гиперферритинемией, неблагоприятным жизненным прогнозом (САМ, полиорганная недостаточность и др.), а суставной – развитием деструктивного артрита, напоминающего ревматоидный артрит (РА), гиперпродукцией ИЛ-17, ИЛ-23, ИЛ-6, ФНО-a, низким уровнем ИФН-γ и ферритина [23,24].
Несмотря на разработку диагностических критериев и их валидацию для подтверждения диагноза БСВ (табл. 1), нередко необходимо проведение сложной дифференциальной диагностики с другими ИВЗ, инфекциями (особенно сепсисом), злокачественными новообразованиями [16,25,26].
Yamaguchi и соавт [25] | Fautrel и соавт [16] |
---|---|
Примечание: PPV – positive predictive value (предсказательное значение положительного результата); NPV – negative predictive value (предсказательное значение отрицательного результата); АНФ – антинуклеарный фактор; РФ – ревматоидный фактор; | |
Диагноз: по крайней мере 5 критериев, включая 2 "больших", при отсутствии критериев исключения Чувствительность 96,3%, специфичность 98,2%, PPV 94,6%, NPV 99,3% Модифицированные критерии Yamaguchi: критерии Yamaguchi и ферритин выше верхней границы нормы: чувствительность 100%, специфичность 97,1%, PPV 87,1%, NPV 100% Альтернативные модифицированные критерии Yamaguchi: критерии Yamaguchi и гликозилированный ферритин ≤20%: чувствительность 98,2%, специфичность 98,6%, PPV 93,0%, NPV 99,6% [26] |
|
По данным наблюдательных исследований, задержка диагноза БСВ от момента развития первых симптомов составляет от 4 до 15 лет [27,28]. Среди 1641 пациента с лихорадкой неясного генеза частота ревматических заболеваний составила 30%, в том числе БСВ была диагностирована в 5,4% случаев, что позволяет рассматривать это заболевание как одну из наиболее частых причин лихорадки неясного генеза [29]. Привлекает внимание широкий спектр фенотипических вариантов БСВ [30]. Наряду с выделением системного и суставного субтипов, в более широком плане БСВ можно рассматривать в рамках ИЛ-1 зависимого варианта серонегативного РА [31,32], палиндромного ревматизма [33,34], "перекреста" с анкилозирующим спондилоартритом и псоратическим артритом [35], а также ассоциации с другими ИВЗ, включая болезнь Крона [36-38], саркоидоз [39,40], VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) синдром [41], синдром Шницлера [42-44], нейтрофильный уртикарный дерматоз [45,46]. Примечательно, что при БСВ описаны разнообразные атипичные варианты поражения кожи, преобладающие в клинической картине заболевания и ассоциирующиеся с неблагоприятным прогнозом [47]. В период пандемии инфекции, вызванной SARS-CoV-2, могут возникнуть проблемы с дифференциальной диагностикой между БСВ, COVID-19 и пост-COVID-19 синдромом [22].
У некоторых пациентов с БСВ наблюдается развитие тяжелых, потенциально смертельных осложнений [48]. К ним относятся САМ, как вариант реактивного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ) [49-51], диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, тромботическая микроангиопатия, фульминантный гепатит, поражение сердца (перикардит, тампонада сердца, миокардит, очень редко эндокардит), поражение легких (плеврит, интерстициальное заболевание легких, острый респираторный дистресс синдром и диффузное альвеолярное кровотечение), АА амилоидоз, панцитопения.
К предикторам развития САМ при БСВ относят поражение печени, неврологические проявления, тромбоцитопению, увеличение концентрации печеночных ферментов, триглицеридов, ферритина (>3500 мкг/мл) и наличие гемофагоцитоза при пункции костного мозга, а также гиперфибриногенемию и спленомегалию [50,52]. Кроме того, выделяют так называемый катастрофический субтип БСВ, чаще развивающийся у пациентов молодого возраста еще до постановки диагноза БСВ и характеризующийся развитием спленомегалии, поражения печени, легких и сердца и низкой частой артралгии [53].
Для оценки активности БСВ J. Pouchot и соавт. [54] разработали системный счет активности (ССА), включающий 12 признаков: лихорадка, сыпь, плеврит, пневмония, перикардит, гепатомегалия или увеличение концентрации печеночных ферментов, спленомегалия, лимфаденопатия, боли в горле, миалгии, боли в животе, число лейкоцитов >15000 в мм3. Значение индекса ≥7 баллов, наличие осложнений, связанных с БСВ (САМ, почечная недостаточность, миокардит), и коморбидности (сердечно-сосудистая патология, поражение щитовидной железы и печени, сахарный диабет 2 типа, остеопороз) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [55]. M Rau и соавт. [56] модифицировали ССА, включив в него концентрацию ферритина в сыворотке >3000 мкг/л. Модифицированный ССА ≥4 баллов обладает 92% чувствительностью и 93% специфичностью для диагностики активного БСВ и дифференциальной диагностики с сепсисом.
Для улучшения диагностики, оценки активности и прогноза при БСВ разрабатывается большое число лабораторных биомаркеров [22,57,58], целесообразность рутинного применения которых требует дополнительных исследований. В настоящее время, наряду с С-реактивным белком (СРБ) и ферритином, наиболее перспективным биомаркером считают ИЛ-18, определение которого позволяет улучшить диагностику БСВ, оценку активности воспаления и риска развития САМ [59-66]. Например, пороговое значение ИЛ-18 ≥150 нг/л обладает 88% чувствительностью и 78% специфичностью, а пороговое значение ИЛ-18 ≥366 нг/мл – 91,7% чувствительностью и 99,1% специфичностью для диагностики БСВ. Хотя увеличение концентрации ИЛ18 наблюдается при тяжелом COVID-19 [67], выраженная гиперпродукция этого цитокина (пороговое значение >190,5 пг/мл) позволяет дифференцировать БСВ от гипервоспалительного синдрома при COVID-19 (чувствительность 91,3%, специфичность 95,8%; p<0,005) [68]. Увеличение концентрации ферритина позволяет дифференцировать БСВ от сепсиса с чувствительностью 96,2%, специфичностью 100% и диагностической аккуратностью 97,7%, ассоциируется с резистентностью к глюкокортикостероидам и ингибиторам ИЛ-6 [69,70]. Примечательно, что при COVID-19 концентрация ферритина повышена в значительно меньшей степени, чем при активной БСВ.
Важное направление в совершенствовании диагностики БСВ связано с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с контрастированием 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) для исключения злокачественных новообразований, а в перспективе и для оценки воспалительной активности заболевания [71-78]. Недавно было показано, что при БСВ увеличение метаболического уровня глюкозы в селезенке коррелирует с тяжестью заболевания, лабораторной активностью и риском развития САМ [75,78].
Лечение БСВ включает применение широкого спектра противовоспалительных препаратов, при назначении которых следует учитывать множество факторов в рамках стратегии "лечение до достижения цели": фенотип (суставной или системный), фазу заболевания (индукционная терапия в дебюте болезни, рациональная поддерживающая терапия, лечение обострений) и риск развития осложнений [21,79-82].
К препаратам первой линии относят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды и метотрексат, которые особенно эффективны при моноциклическом варианте БСВ. Глюкокортикостероиды остаются основным методом фармакотерапии БСВ, однако примерно у трети пациентов они недостаточно эффективны, что позволяет выделить рефрактерный вариант течения заболевания. Кроме того, при снижении дозы глюкокортикостероидов нередко развивается обострение, а длительная терапия этими препаратами приводит к развитию тяжелых нежелательных лекарственных реакций [83]. Это послужило основанием для изучения эффективности генноинженерных биологических препаратов (ГИБП), к которым относятся моноклональные антитела (мАТ), блокирующие патогенетически значимые провоспалительные цитокины, в том числе ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18, ИФНγ, а в последние годы низкомолекулярные препараты, подавляющих сигнализацию провоспалительных цитокинов, – ингибиторы Янус киназ [21,80]. Примечательно, что препараты, применяемые для лечения БСВ, оказались высоко эффективными не только при широком круге ИВЗ [84], но и в профилактике и лечении гипервоспалительного синдрома у пациентов с COVID-19 [85-88].
Ингибиторы ИЛ-1. Учитывая фундаментальную роль ИЛ-1 в патогенезе БСВ и других аутовоспалительных заболеваний [12], особое внимание привлечено к ГИБП, блокирующим активность этого цитокина. К ним относятся канакинумаб и анакинра.
Анакинра – рекомбинантный негликозилированный антагонист ИЛ-1 рецептора (17 kDa), блокирующий сигнализацию как ИЛ-1β, так и ИЛ-1a [89]. В настоящее время анакинра в виде подкожных инъекций зарегистрирована EMA (Europen Medicine Agency) для лечения системного ЮИА, периодических лихорадочных синдромов, РА и БСВ, а по незарегистрированным показаниям применяется для лечения чрезвычайно широкого круга заболеваний, в патогенезе которых предполагается участие аутовоспалительных механизмов [90-93]. Анакинра разрешена к применению в дозе 100 мг/сут у взрослых и 1-2 мг/кг/сут у детей. Анакинра имеет небольшой объем распределения, а ее биодоступность составляет 80-92%. Несмотря на то, что анакинра является крупной молекулой, она проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя ее пенетрация в спинномозговую жидкость низкая (4%).
Применению анакинры для лечения БСВ посвящено одно открытое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) в двух параллельных группах [94] и 15 наблюдательных исследований [95-109]. Полученные результаты суммированы в систематических обзорах [110-112]. В многоцентровом РКИ эффективность анакинры изучалась у пациентов с активной рефрактерной формой БСВ, не ответивших на лечение предни золоном (≥10 мг/сут) и стандартными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) [94]. Длительность исследования составила 24 недели. Первичной конечной точкой была частота ремиссии через 8 недель: нормализация температуры тела, концентрации СРБ и ферритина, отсутствие болезненных и припухших суставов. В исследование было включено 22 пациента в возрасте в среднем 39 лет, 12 из которых получали анакинру, 10 – стандартные БПВП. Через 8 и 12 недель клинической ремиссии достигли, соответственно, 7/12 и 6/12 пациентов, получавших анакинру, и 5/10 и 1/10 пациентов в группе БПВП. В течение открытой фазы исследования (28 недель) ремиссия сохранялась у 7 из 14 пациентов, получавших анакинру и 2 из 3 пациентов, леченных стандартными БПВП. Через 24 недели в обеих группах пациентов удалось снизить дозу преднизолона (до 10,8 и 10,5 мг/сут, соответственно), а в группе анакинры у трех пациентов удалось полностью отменить терапию глюкокортикостероидами.
Тяжелые нежелательные лекарственные реакции, включая обострение БСВ, отмечены у 1 пациента, получавшего анакинру, и у 2 пациентов – только стандартные БПВП. У 7 пациентов при лечении анакинрой развивались инъекционные реакции, которые не привели к прерыванию лечения. В целом, по данным ретроспективных исследований, частота развития ремиссии на фоне лечения анакинрой составляет от 50% до 100% (в среднем 75%). Эффект развивается очень быстро в течение первого месяца (иногда первых дней) терапии и касается всего спектра клинических проявлений БСВ. Эффективность анакинры не зависит от сопутствующей терапии БПВП и сохраняется в течение длительного времени (до 5 лет) у половины пациентов [105]. Как и при системном ЮИА [113,114], у пациентов с БСВ более раннее назначение анакинры имело определенные преимущества по сравнению с более поздним назначением этого препарата [115]. По данным ретроспективного анализа (п=141), у пациентов с БСВ более раннее назначение лечения (в первые 6-12 мес) ассоциировалось с более быстрой нормализацией СОЭ и СРБ, а также числа припухших суставов, чем отсроченное применение препарата. Важное значение имеет стероидосберегающий эффект препарата. По данным мета-анализа [113], в который были включены результаты 9 исследований [116], на фоне лечения анакинрой глюкокортикостероиды удалось полностью отменить у 18-55% пациентов (в среднем 35%), а среднее снижение дозы глюкокортикостероидов составило 22,4 мг/сут.
Полагают, что у пациентов с высокой активностью БСВ и САМ стандартная доза анакинры может быть недостаточной для эффективной нейтрализации ИЛ-1a и ИЛ-1β. Кроме того, при внутривенном введении анакинры максимальная концентрация (Cmax) в плазме выше и достигается быстрее (Tmax), чем при подкожном введении. Имеются данные об успешном применении высоких доз анакинры (1-10 мг/кг/сут) в виде постоянных (или 2 раза в день) внутривенных инфузий для лечения у пациентов с ГЛГ/САМ [117], в том числе связанном с БСВ [118-120].
Канакинумаб представляет собой полностью человеческие мАТ, высоко специфичные (не взаимодействуют с ИЛ-1a и рецепторным антагонистом ИЛ-1) к ИЛ-1β [121,122]. Эффективности и безопасности канакинумаба при БСВ посвящено РКИ [123], большая серия наблюдательных ретроспективных и проспективных исследований [124-141], результаты которых суммированы в систематических обзорах [22,142,143]. По данным одного из них [123], "полный ответ" (исчезновение всех клинических проявлений, включая лихорадку, кожную сыпь, артралгии/артрит, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, лейкоцитоз, лабораторные нарушения) имел место у 68,7% пациентов, "частичный" – у 16,2%, а у 15,1% – состояние не улучшилось или развивались нежелательные лекарственные реакции. В большинстве исследований отмечено положительное влияние канакинумаба на лейкоцитоз (у 73,8% пациентов), СОЭ (у 88,9%), гиперферритинемию (у 87,9%) и концентрацию СРБ (у 95,4%). У 65,6% больных канакинумаб оказывал стероидосберегающее действие.
Специального обсуждения заслуживают результаты плацебо-контролируемого исследования фазы II CONSIDER [123], которое продемонстрировало снижение DAS28(СОЭ) у 66,7% пациентов и температуры тела у 77,8%. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в отношении динамики DAS28(СОЭ), DAS28(СРБ), эффективности терапии по критериям ACR и EULAR между группами сравнения, что, вероятно, связано с недостаточным числом пациентов, особенностями протокола и характеристиками больных, включенных в исследование, в целом количественно эффективность терапии канакинумабом по этим параметрам, а также динамике индексов ACR 30/50/70 была выше, чем плацебо. Частота нежелательных лекарственных реакций составила 47,9%, чаще всего встречались инфекции верхних дыхательных путей (23,3%). У 18 пациентов наблюдались тяжелые нежелательные явления, включая САМ и серьезные инфекции, которые у 9 пациентов привели к прерыванию лечения. При оценке результатов применения канакинумаба при БСВ следует обратить внимание на то, что более половины (56,5%) вошедших в исследования пациентов в прошлом получали другой ингибитор ИЛ-1 – анакинру. Преодоление резистентности к анакинре может быть связано с фармакологическими отличиями этих препаратов, заключающимися в периоде их полувыведения: 4-6 ч у анакинры и 26 дней у канакинумаба. Таким образом, применение канакинумаба при БСВ позволяет преодолеть "резистентность" к терапии глюкокортикостероидами, ингибиторами ФНО-α, ИЛ-6 или анакинрой, ассоциируется с высокой частотой ремиссии и позволяет оптимизировать дозу глюкокортикостероидов.
Ингибиторы ИЛ-6. Другая важная терапевтическая мишень – ИЛ-6, плеотропный провоспалительный цитокин, увеличение концентрации которого коррелирует с активностью БСВ [145,146]. Эффективность мАТ к ИЛ-6 рецепторам (тоцилизумаба и др.) при БСВ продемонстрирована в РКИ [147], серии клинических наблюдений [148-166] и их мета-анализе [167].
По данным РКИ [147], в которое было включено 27 пациентов с БСВ, резистентных к глюкокортикостероидам, через 4 недели эффективность тоцилизумаба по критериям ACR20/50/70 составила 76,9%, 61,5% и 38,5%, соответственно, а в группе плацебо – 38,5%, 30,8% и 30,8% (p>0,05 во всех случаях). Через 12 недель эффективность по критериям ACR20/50/70 в сравниваемых группах отмечена в 61,5%, 61,5% и 46,2% случаев, соответственно, в группе тоцилизумаба и 30,8%, 30,8% и 30,8% в группе плацебо (p>0,05 во всех случаях). Отсутствие статистически достоверных различий, как и при изучении ингибиторов ИЛ-1, вероятно связано с небольшим числом пациентов, включенных в РКИ. Средний ССА через 4 недели в группе тоцилизумаба снизился на 4,1, в группе плацебо – на 2,7 (р=0,08), а через 12 недель – на 4,1 и 2,3, соответственно (р=0,03). Дозу глюкокортикостероидов удалось уменьшить у 46,2% больных, получавших тоцилизумаб, и 21,0% пациентов в группе плацебо (р=0,02). Через 52 недели (все пациенты находились на терапии тоцилизумабомм) эффективность лечения была сходной.
По данным мета-анализа ретроспективных исследований [149-154,156-158], в целом у 113 пациентов с БСВ частота ремиссии на фоне лечения тоцилизумабомм составляла от 47,4% до 100% (в среднем 85,4%) [95]. У пациентов с БСВ, рефрактерных к ингибиторам ФНО-a или ингибиторам ИЛ-1, частота ремиссии варьировалась от 57,2% до 100% (в среднем 87,9%) [149,150,153, 157]. По данным подавляющего большинства исследований, лечение тоцилизумабом приводило к быстрому снижению уровня лабораторных биомаркеров воспаления (СОЭ, СРБ), положительной динамике суставных проявлений заболевания (число болезненных и припухших суставов), индекса DAS28. Отмечен достоверный стероидосберегающий эффект препарата [149-154,156158]: средняя доза глюкокортикостероидов была снижена с 24,6 до 7,2 мг/сут (п=66; p<0,01). При этом у 40,9% пациентов удалось полностью отменить глюкокортикостероиды. Общая частота нежелательных лекарственных реакций составляла от 6,7% до 57,1% (в среднем 38,5%). Они включали в себя инфекционные осложнения, нарушение функции печени, умеренную лейкопению и нейтропению.
В спектре нежелательных лекарственных реакций особого внимания заслуживает потенциальная возможность развития САМ [150,154,156,168], ранее описанного на фоне лечения тоцилизумабом у пациентов с системным ЮИА [169-172]. Однако необходимо принимать во внимание, что частота развития САМ на фоне введения тоцилизумаба ниже (3,6%), чем в общей популяции пациентов с БСВ (6,8-13,0%).
Ингибиторы ФНО-α. ФНО-α – провоспалительный цитокин, играющий важную роль в иммунопатогенезе многих ИВЗ [173]. В сыворотке и синовиальной жидкости пациентов с системной и суставной формами БСВ выявляют увеличение концентрации ФНО-α [174,175]. Хотя в серии клинических наблюдений получены данные об эффективности ингибиторов ФНО-α (инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта) в отношении широкого спектра клинических проявлений и лабораторных нарушений при этом заболевании [176-186], ограниченное число пациентов не позволяет сделать определенный вывод об эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-α при БСВ. По данным мета-анализа, при БСВ эффективность ингибиторов ФНО-α достоверно ниже, чем ингибиторов ИЛ-1 и ИЛ-6 [187].
Эффективность и безопасность длительной терапии ГИБП. Важным косвенным показателем эффективности и безопасности терапии ИВЗ является частота удержания на терапии (drug retention rates – DRRs). Анализ результатов длительного применения различных ГИБП (анакинры, тоцилизумаба, ингибиторов ФНО-α) в комбинации с преднизолоном (средняя доза 23±18 мг/сут) и стандартными БПВП (68% пациентов) при БСВ (п=42, 79 курсов ГИБП) показал, что показатель DRR через 24 месяца составляет 62,5% на фоне лечения тоцилизумабом, 53,1% – анакинрой и только 11,8% – ингибиторами ФНО-α [188]. Представляет интерес оценка DRRs на фоне лечения анакинрой [189,190].
A Vitale и соавт. [190] наблюдали 141 пациента с БСВ, получавших анакинру в течение 35,96±36,05 месяцев. Через 60 месяцев показатель DDR составил 44,6%, а через 120 месяцев – 30,5% и не зависел от предшествующего лечения другими ГИБП, применения анакинры в виде монотерапии или в комбинации со стандартными БПВП, варианта БСВ (суставной или системный) и исходных клинико-лабораторных показателей пациентов, хотя выявлена связь между высоким исходным числом припухших суставов и вторичной неэффективностью лечения анакинрой, а также наличием типичной кожной сыпи и эффективностью терапии этим препаратом. По данным другого многоцентрового исследования, в которое вошли 61 пациент с системным ЮИА и 76 пациентов с БСВ, показатель DRR через 12, 24 48 и 60 месяцев составил 74,3%, 62,9%, 49,4% и 49,4%, соответственно, и не отличался у пациентов с системным ЮИА или БСВ и у пациентов, получавших монотерапию анакинрой или комбинированную терапию со стандартными БПВП [189]. Показатель DRR у пациентов, ранее не получавших ГИБП, был выше, чем у пациентов с предшествующей неэффективностью терапии ГИБП, а отсроченное назначение анакинры ассоциировалось с последующей недостаточной эффективностью лечения этим препа ратом. Во всех исследованиях лечение анакинрой сопровождалось достоверным стероидосберегающим эффектом и возможностью отмены стандартных БПВП. У трети пациентов наблюдались нежелательные лекарственные реакции, которые в 85% случаев были умеренными и касались главным образом кожных проявлений (инъекционные реакции). Раз ви тие САМ имело место только у 1 пациента с БСВ.
Экспериментальная терапия. Ингибиторы ИЛ-18. В недавнем исследовании (фаза II) получены данные об эффективности рекомбинантного ИЛ-18 связывающего белка человека (тадекинига) у пациентов с активной БСВ, не отвечавших на лечение глюкокортикостероидами, БПВП и ГИБП [191]. Препарат назначали в дозе 80 мг и 160 мг, а у пациентов, не ответивших на терапию в течение 3 недель, дозу увеличивали до 320 мг (3 раза в неделю подкожно). Длительность исследования составила 12 недель. На фоне лечения через 12 недель у 7 из 13 пациентов отмечено исчезновение кожной сыпи и достоверное снижение концентрации ферритина, ИЛ-6, количества нейтрофилов, содержания S100A8/9 и S100A12 (кальцийсвязывающие белки, отражающие развитие воспаления). Кроме того, у больных, ответивших на лечение, наблюдалось значительное снижение концентрации ИЛ-18. У 1 из 2 пациентов, получавших тадекиниг в течение нескольких месяцев, стойкая клиническая ремиссия сохранялась в течение двух лет после отмены терапии (пациент получал преднизолон в дозе 5 мг/сут), а в другом случае поддерживалась в течение двух лет на фоне приема препарата [192]. В настоящее время проводится многоцентровое исследование фазы 1b, в котором изучается эффективностью полностью человеческих мАТ к ИЛ-18 (NCT04752371).
Другие препараты. Новое направление фармакотерапии ИВЗ связано с применением так называемых "таргетных" пероральных лекарственных препаратов, к которым относятся ингибиторы Янус-киназ (Janus kinase – JAK), получившие название Якинибы (Jakinibs) [193,194]. Напомним, что противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты ингибиторов JAK на молекулярном уровне связаны с подавлением сигнального пути, включающего рецепторы цитокинов, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK 2 (tyrosine kinase 2) и внутриклеточные факторы транскрипции STAT (signal transducer and activator of transcription) и регулирующего синтез более 50 цитокинов, ИФН и факторов роста [193]. В настоящее время ингибиторы JAK (тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб) широко применяются для лечения РА, спондилоартритов и других ИВЗ [194-196]. Име ются данные об эффективности тофацитиниба [197,198] и барицитиниба в комбинации с анакинрой [199] при рефрактерной БСВ.
В отдельных клинических наблюдениях отмечена эффективность блокаторов костимуляции Т-клеток – абатацепта [200,201] и анти-В-клеточного препарата – ритуксимаба [202-205].
Учитывая данные экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих об участии ИФН-γ впатогенезе САМ [18], перспективное направление фармакотерапии этого осложнения БСВ связано с применением недавно разработанных мАТ к ИФН-γ –эмапалумаба [206,207]. Кроме того, хотя ингибиторыИЛ-6 и ИЛ-1 с успехом применяют для лечения САМ упациентов с системным ЮИА и БСВ [208,209], они невсегда предотвращают развитие этого осложнения [169172,210,211]. У пациентов с САМ на фоне лечения эмапалумабом динамика содержания ИФН-γ зависимыххемокинов коррелирует с тяжестью заболевания иэффективностью терапии [212,213]. В контексте участияИФН-γ в патогенезе САМ представляют интерес данные об эффективности ингибитора JAK1/2 руксолитиниба, блокирующего сигнализацию ИФН-γ, при ГЛГ[214,215].
Персонифицированная терапия. Данные, касающиеся обоснования выбора ГИБП при БСВ, немногочисленны. Недавно было показано, что у пациентов с БСВ наличие артрита или хронического суставного фенотипа ассоциируется с эффективностью тоцилизумаба (отношение шансов [ОШ] 36,0, p=0,0009, и ОШ 10,0; p=0,017, соответственно), в то время как системный фенотип и отсутствие поражения суставов – с эффективностью анакинры (ОШ 36,0, p=0,0009, и ОШ 10,0, p=0,017, соответственно) [216]. При системном ЮИА терапия канакинумабом была наиболее эффективной у пациентов с высокими исходными концентрациями ИЛ-18 и ИФН-γ и низким уровнем CXCL9 (monokine induced by gamma interferon – MIG) [217]. Это свидетельствует о нормализующем влиянии канакинумаба на цитокины оси ИЛ-18/ИФН-γ, участвующих в развитии САМ. В то же время увеличение концентрации ИЛ-18 является предиктором резистентности к тоцилизумабу [166]. В исследовании CONSIDER было показано, что на фоне лечения канакинумабом (в отличие от плацебо) у пациентов, ответивших на терапию, уже через 4 недели наблюдалось достоверное снижение концентрации кальпротектина, S100A12, ИЛ-6 и ИЛ-18 при отсутствии динамики содержания хемокинов (CXCL10 и CXCL13) и рCD163, несмотря на их высокие исходные уровни [218]. Эти данные свидетельствуют о влиянии терапии канакинумабом на ведущие (ИЛ-18/ИЛ-6 зависимые) механизмы развития БСВ. В недавних исследованиях было показано, что у пациентов с системным ЮИА эффективность терапии канакинумабом ассоциируется с исходным автографом экспрессии генов (gene expression signature), а именно с гиперэкспрессией транскриптов активации нейтрофилов (CD177 и CXCL1), сигнализации ИЛ-1 (IL1B, IL1R1, IL1RAP, IL1RN) и ФНО-α, cигнализацией TLR (TLR5, LRG1, TLR8, TLR9) и инфламмасомы (NLRC4, AIM2, CASP5), увеличением концентрации ИЛ-18 в сыворотке, а резистентность к терапии – с гиперэкспрессией генов CD163 [219]. Напомним, что CD163 представляет собой высокоаффинный скавенджер-рецептор, гиперэкспрессия которого характерна для системного ЮИА. CD163 рассматривается как маркер ИЛ-10 зависимой поляризации регуляторных и гемофагоцитарных макрофагов. Примечательно, что уровень иРНК CD163 негативно коррелирует с содержанием ИЛ-1. Все это вместе взятое свидетельствует о существовании ИЛ-1 независимых субтипов БСВ, для лечения которых предпочтительнее использовать мАТ к ИЛ-6, ИЛ-18, ИФН-γ, ингибиторы JAK или комбинированную терапию.
Через 50 лет после первого описания БСВ, как модели системного аутовоспалительного заболевания у взрослых, был достигнут значительный прогресс в изучении патогенеза заболевания и разработке методов диагностики и подходов к фармакотерапии этой патологии. Появление широкого спектра новых "таргетных" препаратов, блокирующих активность провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-a, ИЛ-18, ИФН-γ, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор) и ингибиторов JAK определяет особую актуальность изучения подходов к персонифицированной терапии БСВ. Можно надеяться, что углубленное изучение БСВ, базирующееся на адаптации технологий постгеномной системной биологии (in silico) [220], поиске новых лабораторных биомаркеров, в сочетании с широкомасштабными клиническими исследованиями, касающимися сравнительной эффективности различных лекарственных препаратов, позволит расшифровать механизмы аутовоспаления при ИВЗ, COVID-19 и других вирус-индуцированных ИВЗ, что создаст предпосылки для персонифицированной терапии этих болезней.