Таргетные противоопухолевые препараты препараты, в том числе анти-VEGF, обладают высокой противоопухолевой активностью и позволяют существенно улучшить выживаемость пациентов со злокачественными новообразованиями, однако их применение связано с развитием некоторых серьезных нежелательных явлений, в том числе нефротоксичности [1,2].
Роль эндотелиального фактора роста (VEGF) как проангиогенного фактора, ответственного за неоангиогенез, достаточно хорошо изучена в экспериментальных и клинических исследованиях [3]. Терапия антиVEGF, приводящая к снижению уровня свободного VEGF или ингибированию его рецепторов, может вызывать нарушение трофики и функции гломерулярных эпителиальных клеток (подоцитов) и эндотелия капилляров, что клинически проявляется протеинурией, артериальной гипертонией и почечной дисфункцией [4-6]. Описаны случаи острого почечного повреждения при приеме анти-VEGF препаратов [7,8]. Кроме того, возможно постепенное, но необратимое снижение почечной функции вплоть до терминальной хронической болезни почек (ХБП) [9]. Признаки нефротоксичности могут варьироваться от бессимптомной протеинурии до выраженного снижения функции почек с тяжелой артериальной гипертонией, а их своевременное выявление и профилактика имеют важное значение для определения оптимальной тактики ведения. Оценка риска повреждения почек и выявление факторов, ослабляющих нефротоксичность анти-VEGF препаратов, позволяют улучшить результаты терапии и продлить сроки эффективного лечения [10].
Целью нашего исследования было оценить факторы, снижающие риск нефротоксичности анти-VEGF препаратов, у пациентов, получающих химиотерапию по поводу метастатических опухолей различной локализации.
В проспективное исследование включали пациентов, получавших терапию внутривенными антиангиогенными препаратами (афлиберцептом, бевацизумабом, рамуцирумабом) по поводу злокачественных новообразований различной локализации. Критерием исключения было исходное снижение СКФ, рассчитанной по формуле CKD-EPI, менее 60 мл/мин/1,73 м2.
Регистрировали пол, возраст больных, индекс массы тела, наличие артериальной гипертонии до лечения, АД, антиангиогенный препарат, прием антикоагулянтов (низкомолекулярный гепарин, ингибиторы Xa фактора), нестероидных противовоспалительных и антигипертензивных средств на момент назначения анти-VEGF препаратов. Целевыми показателями артериального давления считали 130/80 мм рт. ст. и ниже. Среди лабораторных параметров оценивали содержание гемоглобина, количество тромбоцитов и шистоцитов, уровень D-димера, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови, суточную альбуминурию и содержание креатинина сыворотки крови. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формулам CKD-EPI, MDRD и Кокрофта-Голта. Лабораторные показатели оценивали исходно и в конце 1, 2, 4 и 8-й недели лечения. Критерием нефротоксичности (первичная конечная точка) служило снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 через 8 недель. Кроме того, в течение 9 мес определяли частоту развития протеинурии более 1 г/сут и/или снижения СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2, а также частоту других осложнений терапии – тромбозов, кровотечений, неконтролируемой артериальной гипертонии, потребовавших отмены препарата.
Статистический анализ проводили с помощью программы Jamovi (версия 2.2.0). При анализе выборки в связи с ненормальным распределением показателей для статистической обработки использовали непараметрический критерий Фридмана и критерий Манна-Уитни. Для попарного анализа выборок применяли критерий Дарбина-Коновера. Для оценки факторов риска нефротоксичности выполнили логистический регрессионный анализ с включением следующих факторов – возраст, пол, индекс массы тела, наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, стенокардия, нарушение мозгового кровообращения, артериальная гипертония), сахарного диабета, курения, прием нестероидных противовоспалительных препаратов и антикоагулянтов, тип антиангиогенного препарата, расчетная СКФ до лечения, а также достижение целевых показателей АД и нормального уровня D-димера и мочевой кислоты. Проведено сравнение чувствительности применения формул рассчета СКФ (CKD-EPI, MDRD и Кокрофта-Голта) для выявления нефротоксичности препаратов. Оценивали отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Стати стически значимыми считали показатели с уровнем значимости р<0,05.
Показатели | Значение |
---|---|
Возраст, лет | 46 (24–80) |
Женщины, n (%) | 28 (56) |
Локализация злокачественной опухоли, n (%) | |
Желудок | 4 (8) |
Ободочная кишка | 14 (28) |
Ректосигмоидное соединение | 6 (12) |
Прямая кишка | 6 (12) |
Молочная железа | 10 (20) |
Яичник | 10 (20) |
Индекс массы тела, кг/м2 | 27,3 (16,4–40,3) |
Курение, n (%): | 9 (18) |
Сопутствующие заболевания, n (%) | |
Инсульт в анамнезе | 1 (2) |
Инфаркт миокарда в анамнезе | 2 (4) |
ИБС | 14 (28) |
Артериальная гипертония | 15 (30) |
Сахарный диабет | 6 (12) |
Режим химиотерапии, n (%) | |
Монотерапия | 17 (34) |
Полихимиотерапия | 33 (66) |
5-фторурацил + иринотекан | 14 (28) |
иринотекан | 7 (14) |
капецитабин | 7 (14) |
паклитаксел | 3 (6) |
эрибулин | |
2 (4) | |
Антиангиогенный препарат, n (%) | |
Афлиберцепт | 10 (20) |
Бевацизумаб | 29 (58) |
Рамуцирумаб | 11 (22) |
Антигипертензивные препараты, n (%) | 15 (30) |
Ингибиторы АПФ | 5 (10) |
БРА | 7 (14) |
Бета-адреноблокаторы | 1 (2) |
Диуретики | 2 (4) |
Анальгетики, n (%) | 12 (24) |
Парацетамол | 3 (6) |
Ибупрофен | 2 (4) |
Нимесулид | 2 (4) |
Трамадол | 2 (4) |
Фентанил | 3 (6) |
Антикоагулянты, n (%) | 13 (26) |
Низкомолекулярные гепарины | 6 (12) |
Ингибиторы Ха фактора | 7 (14) |
В исследование были включены 50 пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию внутривенными антиангиогенными препаратами (табл. 1). Артериальная гипертония (>130/80 мм рт. ст.) развилась у 26 (52%) из 50 пациентов. Медиана систолического АД во всей выборке пациентов составила 128 [120-137] мм рт. ст. до начала терапии и 143 [132-153] мм рт. ст. через 8 недель, при этом статистически значимое повышение АД отмечено уже через 4 недели от начала терапии (p<0,001) (рис. 1).
Снижение СКФ, рассчитанной по формуле СKDEPI, менее 60 мл/мин/1,73 м2 через 8 недель отмечено у 21 (42%) больных. Медиана СКФ составила 90 [76; 95] мл/мин/1,73 м2 до начала лечения и 65 [57; 74] мл/мин/1,73 м2 через 8 недель. При этом статистически значимое снижение СКФСKD-EPI отмечено уже через 1 неделю от начала терапии (p<0,001) (рис. 2). Нефро токсичность достоверно не зависела от применения конкретного антиангиогенного препарата или их комбинаций с другими химиотерапевтическими схемами. При сопоставлении медианы СКФ через 8 недель в группах пациентов, получавших и не получавших антикоагулянтную терапию, статистически значимых отличий получено не было (p=0,793). Медиана СКФ через 8 недель также не отличалась между группами пациентов, получавших и не получавших терапию антигипертензивными препаратами (p=0,958).
Снижение СКФ, рассчитанной по формулам Кокрофта-Голта и MDRD, через 8 недель выявлено у 6 (12%) и 19 (38%) из 50 пациентов, соответственно. Следовательно, при использовании формулы Кок рофта-Голта развитие нефротоксичности через 8 недель было пропущено у 71% пациентов, MDRD – у 9%.
Во время лечения отмечено постепенное увеличение суточной альбуминурии, медиана которой составила исходно 15 [10; 31] мг/сут, через 2 недели – 41 [20; 35] мг/сут и через 8 недель – 50 [35; 100] мг/сут.
По данным логистического регрессионного анализа, факторами риска снижения СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 через 8 недель были исходное значение СКФ менее 80 мл/мин/1,73 м2 и сохранение повышенного АД. В то же время достижение целевых значений АД и сохранение нормального уровня D-димера ассоциировались со стабильными значениями СКФ при лечении антиангиогенными препаратами (ОШ 0,13, 95% ДИ 0,050,37, p=0,0001, и ОШ 0,31, 95% ДИ 0,10-0,94, p=0,039, соответственно; рис. 3).
Анти-VEGF препараты были отменены у всех пациентов в течение 9 месяцев наблюдения, в том числе изза нефротоксичности (нарастания протеинурии более 1 г/сут или снижения СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 ) у 14 (28%), неконтролируемой артериальной гипертонии – у 7 (14%), тромботических осложнений – у 5 (10%) и кровотечения – у 1 (2%). У 16 (32%) больных лечение было прекращено из-за неэффективности и прогрессирования заболевания, у 7 (14%) пациентов точная причина отмены препарата неизвестна. Факторами риска отмены препарата вследствие нефротоксичности были женский пол (ОШ 7,60, 95% ДИ 1,98-26,6, p=0,003) и снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 через 8 недель (ОШ 1,18, 95% ДИ 1,00-1,20, p=0,001).
VEGF является одним из наиболее важных факторов роста, способствующих ангиогенезу и изменениям в опухолевом микроокружении. Антиангиогенная терапия нацелена на ингибирование пролиферации и выживания эндотелия сосудов (т.е. на торможение ангиогенеза). Поэтому антиангиогенные препараты с успехом применяют для лечения различных солидных опухолей, таких как метастатический колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, глиобластома и др. [11-13]. Поскольку ангиогенез не инициирует, а поддерживает прогрессирование и метастазирование злокачественной опухоли, ингибиторы ангиогенеза по большей части сдерживают, но не устраняют опухоль полностью. В связи с этим требуется длительное лечение этими препаратами, лимитирующим фактором которого являются нежелательные эффекты, в том числе артериальная гипертония, нефротоксичность, тромбозы (в том числе артериальные) и тромбоэмболии [14].
В нашем исследовании артериальная гипертония часто (в 52% случаев) развивалась у больных, получающих анти-VEGF терапию, что согласуется с данными литературы о высокой частоте повышения АД при лечении этими препаратами (у 30–80% пациентов) [15,16]. По-видимому, контроль АД способствует лучшей почечной выживаемости и снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений терапии. Мы установили, что сохранение повышенного АД в течение первых 8 недель сопровождается увеличением риска снижения СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 .
Накапливается все больше доказательств того, что пациенты со злокачественными новообразованиями, получающие антиангиогенную терапию, имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [17]. Фактически, 25–66% смертельных исходов у онкологических больных при лечении антиангиогенными препаратами имеют сосудистую природу и связаны с тяжелой артериальной гипертонией, артериальными тромбоэмболиями, инфарктом миокарда и цереброваскулярными осложнениями [18,19].
Примечательно, что эпизоды повышения АД при приеме анти-VEGF-препаратов могут быть зафиксирована самим пациентом в домашних условиях даже чаще, чем при измерении АД на приеме у врача (55% против 24%) [20]. Мониторинг АД на дому, проводимый надлежащим образом, обладает большей чувствительностью в диагностике артериальной гипертонии на начальных этапах ее развития. Следует рекомендовать пациентам, получающим анти-VEGF препараты, вести контроль АД в домашних условиях (например, заполняя дневник) и предоставлять эти данные врачу.
Выбор антигипертензивных препаратов должен производиться с учетом сопутствующей терапии и метаболизма антиангиогенных препаратов. Некоторые из них подвергаются метаболизму в печени через систему цитохрома P450, особенно CYP3A4. Поскольку блокаторы кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем) конкурентно подавляют систему CYP3A4, это приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови, в связи с чем лучше избегать одновременного назначения этих препаратов с анти-VEGF. Также было показано, что нифедипин индуцирует продукцию VEGF, поэтому для коррекции АД предпочтителен прием фелодипина или амлодипина [21].
Некоторые исследователи рекомендуют использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), учитывая их нефропротективное действие. Использование агентов, повышающих NO, также патогенетически обосновано для лечения артериальной гипертонии, ассоциированной с анти-VEGF терапией, поскольку одним из механизмов повышения АД является снижение NO с последующей вазоконстрикцией и повышением системного сосудистого сопротивления. Dire и соавт. сообщили о хорошем ответе на нитраты длительного действия у этой группы больных [22]. Хотя не стоит забывать о том, что использование нитратов для контроля артериальной гипертонии может опосредованно (через повышение уровня NO) приводить к прогрессированию опухолевого процесса.
При лечении артериальной гипертонии, развивающейся при применении ингибиторов ангиогенеза, возможно применение небиволола, снижающего общее периферическое сосудистое сопротивление [23]. Oliver и соавт. сообщили об эффективности ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (силденафила) [24]. Наконец, для достижения целевого АД могут потребоваться другие антигипертензивные агенты, такие как диуретики, α-адреноблокаторы, препараты центрального действия и прямые вазодилататоры [25].
Для своевременного выявления нефротоксичности анти-VEGF препаратов необходим тщательный мониторинг СКФ. По данным настоящего исследования, для динамической оценки и более точного определения СКФ следует использовать формулы CKD-EPI или MDRD, учитывая их высокую чувствительность и специфичность. У больных, получающих анти-VEGF препараты, формула Кокрофта-Голта значительно завышала значения СКФ, при этом снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 было пропущено у 71% пациентов на 8-й неделе лечения. С помощью формулы CKD-EPI небольшое снижение СКФ выявляли, начиная уже с 1-й недели лечения.
Сходные результаты об информативности применения различных формул были получены в исследовании у 24516 пациентов с диабетической нефропатией. В этом исследовании формула Кокрофта-Голта завышала, тогда как формулы MDRD и CKD-EPI несколько занижали истинные значения СКФ. При хронической болезни почек 3-5 стадий у пациентов моложе 40 лет высокая точность в оценке СКФ была получена для формулы CKD-EPI, а у пациентов старше 60 лет наиболее точно СКФ оценивала формула MDRD [26].
Лечение анти-VEGF препаратами сопровождается повышенным риском тромботических осложнений, в том числе артериальных, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и стенокардию, особенно у пациентов старше 65 лет или с тромбоэмболическими событиями в анамнезе. В исследуемой группе пациентов частота тромботических осложнений анти-VEGF терапии в течение 9 мес превышала частоту кровотечений. Механизмы тромбообразования связаны со способностью анти-VEGF снижать регенераторные свойства эндотелиальных клеток и вызывать дефекты, которые открывают прокоагулянтные фосфолипиды на плазматической мембране, что, в свою очередь, приводит к тромбозу [27]. Снижение содержания NO и простагландина I2 может способствовать тромбоэмболическим событиям, так как VEGF увеличивает выработку NO и простациклина, препятствует прокоагулянтным изменениям, а также подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [28].
Мы наблюдали прогрессирование ухудшения функции почек при стойком повышении уровня D-димера, что, по-видимому, связано с тромбозами микроциркуляторного русла почек, учитывая отсутствие признаков тромбоза другой локализации. Cохранение нормального уровня D-димера в течение всего времени наблюдения отмечалось у пациентов со стабильной нормальной функцией почек. Наши данные согласуются с результатами исследования M. Mischi и соавт., которые показали, что повышение уровня D-димера на фоне лечения бевацизумабом позволяет предсказать развитие тромботических осложнений в течение последующих 4 недель [29].
При анализе 5 клинических исследований бевацизумаба при злокачественных новообразованиях различной локализации общая частота тромбоэмболических осложнений составила 4% у пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с другими химиопрепаратами, и 2% у пациентов, получавших только химиотерапию без включения бевацизумаба. Смертность, связанная с тромбоэмболическими событиями, составила около 0,4-0,8% [30]. В настоящее время рутинная тромбопрофилактика всем амбулаторным пациентам, получающим антиангиогенные препараты, не рекомендуется, однако она может быть оправдана у пациентов группы высокого риска (по шкале Khorana) [31].
Появление протеинурии при лечении анти-VEGF препаратами связывают с нарушением экспрессии нефрина – трансмембранного подоцитарного белка, который составляет основу щелевой диафрагмы и регулируется VEGF. При применении анти-VEGF препаратов происходит отщепление молекул нефрина от подоцита и разрущение щелевой диафрагмы и гломерулярного фильтра [32,33]. Протеинурия занимает второе место среди побочных эффектов анти-VEGF препаратов, однако протеинурия более 3,5 г в сутки и нефротический синдром встречаются редко, в среднем у 6,5% пациентов [34,35]. У обследованных нами пациентов наблюдалось постепенное увеличение медианы суточной альбуминурии, однако через 8 недель не было выявлено ни одного случая высокой протеинурии или нефротического синдрома. Нефротоксичность с развитием протеинурии более 1 г/сут и/или снижением СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 отмечалась в более поздние сроки (от 6 до 9 мес терапии). Отмена препарата вследствие тяжелой нефротоксичности потребовалось у 28% пациентов к 9 месяцу лечения. Независимыми факторами риска развития тяжелой нефротоксичности лечения были женский пол и прогрессирующее снижение СКФ в течение первых 8 недель.
Таким образом, для снижения риска нефротоксичности анти-VEGF препаратов необходим строгий контроль АД с достижением целевых показателей 130/80 мм рт ст. и менее. В процессе лечения необходим контроль расчетной СКФ, предпочтительно с использованием формул CKD-EPI или MDRD, для своевременного выявления почечной дисфункции. У больных группы риска следует включать в план обследования определение D-димера, что позволит принять решение о назначении антикоагулянтной терапии.