Контактные данные редакции +7 (499) 248-25-44
  • Главная
  • Архив издания
  • 2022.1
  • Изменения фармакокинетики лекарственных средств у пациентов с ожирением
    • Обзор литературы

    Изменения фармакокинетики лекарственных средств у пациентов с ожирением

    Переверзев А.П.
    ФГБОУ ДПО “Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования” Минздрава РФ, Москва
    ,
    Остроумова О.Д.
    ФГБОУ ДПО “Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования” Минздрава РФ, Москва
    DOI
    10.32756/0869-5490-2022-1-83-90
    Количество просмотров
    1492
    Скачать статью в PDF

    С 1980-х годов распространенность ожирения достигла эпидемического уровня, а в 2015 г. в мире ожирением страдали более 100 млн детей и более 600 млн взрослых. Ожирение влияет на физиологические процессы, такие как проницаемость стенки кишечника, скорость опорожнения желудка, сердечный выброс, функцию печени и почек, что, в свою очередь, может обусловливать изменения фармакокинетики лекарственных средств (ЛС). Так, при ожирении увеличиваются скорость опорожнения желудка и проницаемость стенок кишечника, чтобы обеспечить питательными веществами и кислородом избыточную жировую ткань. Также у пациентов с ожирением увеличиваются объем циркулирующей крови, капиллярный кровоток и сердечный выброс, что должно способствовать увеличению кровотока в печени и усилению метаболизма ЛС с высокой печеночной экстракцией. Особенности физиологии пациентов с ожирением и ассоциированные с ними изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС определяют необходимость индивидуального подбора схемы фармакотерапии и режима дозирования. Однако в инструкциях по медицинскому применению многих ЛС отсутствуют конкретные рекомендации по их дозированию у лиц с разной массой тела. В статье рассматриваются потенциальные изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС, которые необходимо учитывать при назначении фармакотерапии пациентам с ожирением.

    Метки статьи

    2015 г. ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥30 кг/м2) в мире страдали более 100 млн детей и более 600 млн взрослых [1]. В США распространенность ожирения среди взрослых достигает 35-40%, в Великобритании и Германии – около 50%, в Китае и Японии – 15-16% [2]. В Российской Федерации, по данным многоцентрового исследования Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации (ЭССЕ-РФ), распространенность ожирения составила 29,7% [3].

    Ожирение влияет на физиологические процессы, такие как проницаемость стенки кишечника, скорость опорожнения желудка, сердечный выброс, функцию печени и почек, что, в свою очередь, может обусловливать изменения фармакокинетики лекарственных средств (ЛС) [4]. Так, при ожирении увеличиваются скорость опорожнения желудка и проницаемость стенок кишечника, чтобы обеспечить питательными веществами и кислородом избыточную жировую ткань [5]. Также у пациентов с ожирением увеличиваются объем циркулирующей крови, капиллярный кровоток и сердечный выброс, что должно способствовать увеличению кровотока в печени и усилению метаболизма ЛС с высокой печеночной экстракцией [6]. Однако из-за частого наличия сопутствующей неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), приводящей к стеатозу или стеатогепатиту (НАСГ), кровоток в печени у лиц с ожирением со временем может снижаться, особенно у пациентов с тяжелыми формами ожирения [7]. У пациентов с ожирением концентрации белка и сывороточного альбумина, по-видимому, не изменяются, в то время как содержание α1-кислого гликопротеина может быть повышено [8]. Данные о влиянии ожирения на функцию почек неоднозначны. Так, по мнению J. Ribstein и соавт. [9], у пациентов с ожирением скорость клубочковой фильтрации (СКФ) увеличивается [9]. По другим данным [10], наоборот, ожирение имеет тесную взаимосвязь с развитием и прогрессированием хронической болезни почек (ХБП) [10]. В настоящее время принято считать, что у пациентов с ожирением почечный клиренс первоначально увеличивается за счет компенсаторной гиперфильтрации и гиперперфузии, а, в конечном итоге, снижается в результате постоянно повышенного внутригломерулярного давления [11]. Изменения фармакокинетики ЛС у пациентов с ожирением изучены недостаточно, в том числе и потому, что такие пациенты часто недостаточно представлены в клинических исследованиях [12]. Определенные физиологические изменения у пациентов с ожирением, такие как особенности иммунного статуса и/или хроническое асептическое вялотекущее воспаление, могут оказывать влияние на фармакодинамику некоторых ЛС, например, антибактериальных препаратов [11].

    Особенности физиологии пациентов с ожирением и ассоциированные с ними изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС определяют необходимость индивидуального подбора схемы фармакотерапии и режима дозирования [11]. Однако в инструкциях по медицинскому применению многих ЛС отсутствуют конкретные рекомендации по их дозированию у лиц с разной массой тела.

    Изменение фармакокинетики лекарственных средств при ожирении

    Основными процессами в организме, которые влияют на эффективность и безопасность ЛС, являются абсорбция, распределение, метаболизм и выведение. Суще ственные изменения в любом из этих процессов из-за высокого процента жира в организме могут потребовать коррекции режима фармакотерапии [11].

    Абсорбция. Данные о влиянии ожирения на всасывание ЛС ограничены. Хотя у пациентов с ожирением наблюдается усиление кровотока и моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), увеличение массы тела, по-видимому, не оказывает клинически значимого влияния на процесс абсорбции ЛС в ЖКТ [4]. С большей вероятностью изменения абсорбции должны касаться ЛС, вводимых трансдермально, подкожно или внутримышечно, вследствие увеличения толщины подкожной жировой клетчатки и снижения местного кровотока, однако результаты клинических исследований противоречивы [13]. Так, в исследованиях по изучению влияния ожирения на всасывание человеческого генноинженерного инсулина короткого действия и низкомолекулярных гепаринов не было продемонстрировано изменений абсорбции при их подкожном введении [14,15], в то время как в соответствующих исследованиях отмечено снижение абсорбции после подкожного введения аналога инсулина короткого действия (инсулина лизпро) и хорионического гонадотропина человека [16,17]. Кроме того, высока вероятность развития осложнений при подкожном введении ЛС, предназначенных для внутримышечного применения, так как длина иглы может оказаться недостаточной для пациентов с избыточной жировой тканью [18].

    Распределение. На распределение ЛС у пациентов с ожирением оказывают влияние количество жировой ткани, сухая масса тела, скорость кровотока, степень связывания ЛС с белками плазмы и тканями-депо [4,11]. Для пациентов с ожирением характерно увеличение массы жировой ткани, сухой массы тела, сердечного выброса, перфузии органов и снижение скорости кровотока в жировой ткани [13,19].

    Степень связывания ЛС с альбумином плазмы крови при ожирении не изменяется, однако, по мнению некоторых авторов [4], возможно увеличение степени связывания ЛС с α1-кислым гликопротеином из-за усиления его секреции у пациентов с ожирением [4].

    При оценке влияния ожирения на распределение ЛС (особенно в случае длительного приема), помимо описанных выше параметров, важно учитывать и физикохимические свойства ЛС, в частности липофильность или гидрофильность молекулы. Так, для гидрофильных препаратов ключевую роль играет степень увеличения обезжиренной массы тела, тогда как для липофильных веществ – общей массы тела и массы жировой ткани. [20]. При необходимости краткосрочного введения ЛС (например, анестетиков во время операции) для индивидуального подбора дозы рекомендуется использовать сухую массу тела, так как расчет дозы, основанный на фактической массе тела, может привести к передозировке ЛС [21]. Аналогично, рекомендуется использовать сухую массу тела для индивидуального подбора дозы у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований [22]

    Метаболизм. Метаболизм ЛС происходит в 2 фазы преимущественно в печени с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (фаза I) и путем конъюгации некоторых эндогенных веществ, таких как глюкуроновая кислота, сульфаты и т.д. (фаза II) [23]. У 90% пациентов с ожирением обнаруживают гистологически подтвержденное изменение структуры и функции печени в виде неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), степень тяжести которой может варьироваться от простого стеатоза до НАСГ, сопровождающегося выраженным воспалением [24].

    Основными изоферментами цитохрома Р450, катализирующими реакции метаболизма большинства ЛС (окисление, гидролиз и др.), являются CYP3A4, CYP2E1, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19. Изоферменты находятся преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а также стенке ЖКТ [25].

    CYP3A4 участвует в метаболизме примерно 50% ЛС, применяемых в клинической практике [11]. Для изучения изменений активности CYP3A4 in vivo у различных категорий пациентов, в том числе с ожирением, используют зонды, такие как N-метилэритромицин, мидазолам, триазолам, алпразолам и циклоспорин [11]. У мужчин и женщин с ожирением выявлено снижение скорости метаболизма данных ЛС, что свидетельствует о снижении метаболической активности CYP3A4 [11]. Нормализованный по массе тела клиренс ЛС у пациентов с ожирением был вдвое меньше, чем у лиц без ожирения [11]. Еще одним аргументом, подтверждающим снижение метаболической активности CYP3A4 у пациентов с ожирением, является снижение метаболизма и других ЛС, в элиминации которых задействован данный изофермент. Например, клиренс карбамазепина у лиц с ожирением был лишь незначительно снижен по сравнению с контролем, однако после уменьшения массы тела наблюдалось увеличение клиренса данного ЛС [26]. По всей видимости, наблюдаемые изменения обусловлены ингибированием биохимических реакций в гепатоцитах либо снижением кровотока в печени при ожирении [26]. Клиренс алфентанила, который также преимущественно метаболизируется CYP3A4 [27], был почти вдвое меньше у пациентов с ожирением по сравнению с пациентами без ожирения [28]. Фармакокинетика таранабанта, преимущественного метаболизируемого CYP3A4 [28], была изучена в 12 клинических исследованиях 1 фазы и в одном исследовании 2 фазы, в которых в общей сложности приняли участие 385 пациентов с ИМТ 30-43 кг/м2 [28]. У пациентов с ожирением было выявлено снижение клиренса препарата после приема внутрь, что, по мнению авторов, обусловлено либо увеличением фракции ЛС, находящейся в связанном с белками плазмы крови состоянии, либо снижением активности CYP3A [28]. В то же время статистически значимой разницы клиренса тразодона и доцетаксела (субстраты CYP3A4) у взрослых пациентов с ожирением и без ожирения обнаружено не было [29,30].

    Изофермент CYP2E1 задействован в метаболизме I фазы гораздо меньшего количества ЛС (около 5%) [11], однако влияние ожирения на активность CYP2E1 изучалось в целом ряде исследований [11,31-39]. Показано, что у пациентов с ожирением, в том числе с сахарным диабетом 1 типа, активность CYP2E1 была на 40% выше, чем у лиц, не страдающих ожирением [31]. Так, у женщин с ожирением наблюдалось усиление 6-гидроксилирования хлорзоксазона (высокоселективный зонд для CYP2E1) на фоне повышенной активности CYP2E1 [32]. M.G. Emery и соавт. [33] показали, что отношение клиренса несвязанной фракции ЛС к биодоступности (CLнесвязанная фракция ЛС/ F) хлорзоксазона было статистически значимо (p<0,001) выше (в 3 раза) у пациентов с морбидным ожирением по сравнению с людьми без ожирения. Через 1 год после хирургического лечения ожирения было отмечено снижение CLнесвязанная фракция ЛС/ Fхлорзоксазона, что подтверждает влияние ожирения на активность CYP2E1. При этом авторами была также обнаружена корреляция между CLнесвязанная фракция ЛС/ F и увеличением степени жировой инфильтрации печени. В частности, CLнесвязанная фракция ЛС/ F был значительно выше среди пациентов со стеатозом более 50% гепатоцитов по сравнению с таковым у пациентов с менее выраженной жировой инфильтрацией печени (p=0,02) [33].

    Ингаляционные анестетики (энфлуран, севофлуран, галотан) частично метаболизируются CYP2E1. В результате окисления энфлурана и севофлурана под действием CYP2E1 образуется ионизированная форма фторида, которая может быть использована как маркер активности CYP2E1 [34]. Максимальные концентрации ионизированной формы фторида после введения как энфлурана, так и севофлурана у пациентов с ожирением были значительно выше, чем у лиц без ожирения [35]. Однако в другом исследовании севофлурана не было выявлено статистически значимой разницы концентрации ионизированной формы фторида в плазме крови у пациентов, страдавших и не страдавших ожирением [36]. Галотан подвергается биотрансформации с участием CYP2E1 с образованием трифторуксусной кислоты [37]. Концентрация трифторуксусной кислоты через 1 и 3 ч после его введения была значительно выше у пациентов с ожирением [38].

    В связи с повышенной активностью CYP2E1 у пациентов с ожирением потенциально необходимо соблюдать осторожность при назначении таким пациентам парацетамола, поскольку именно CYP2E1 катализирует образование токсичного метаболита N-ацетил-парабензохинонимина. Однако необходимо проведение исследований по изучению токсичности парацетамола у пациентов с ожирением, в том числе в педиатрической практике [11,39].

    Изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме приблизительно 10–15% ЛС, применяемых в клинической практике [11]. Активность этой изоформы CYP Р450 сильно отличается в зависимости от генетического полиморфизма [11]. У пациентов с ожирением изучали фармакокинетические параметры двух субстратов CYP2D6 – дексфенфлюрамина и небиволола. В одном исследовании у пациентов с ожирением было выявлено увеличение клиренса дексфенфлурамина и соотношения метаболит/неизмененный препарат [40]. В другом исследовании при ожирении было отмечено значительное увеличение клиренса небиволола [41]. Небиволол характеризуется активным клиренсом (>1 л/мин), поэтому выявленные изменения могли быть обусловлены преимущественно увеличением кровотока в печени, однако нельзя исключить и изменения активности метаболизма данного препарата, учитывая влияние фенотипа CYP2D6 на клиренс небиволола [42].

    Изофермент CYP1A2 задействован в метаболизме небольшого количества ЛС – приблизительно 5% [11]. На активность данного изофермента могут оказывать влияние различные нефармакологические факторы, в том числе курение, ожирение и, возможно, возраст и пол пациента. Это было продемонстрировано в работах с использованием метилксантинов (кофеина и теофиллина), которые являются зондами для изучения активности CYP1A2, однако, полученные данные противоречивы [11]. Так, у взрослых пациентов не было выявлено существенных различий клиренса кофеина между некурящими пациентами с ожирением и некурящими пациентами без ожирения, а также между пациентами с ожирением до и после снижения массы тела [11]. Однако M.S. Chine и соавт. [43], которые изучали активность изофермента CYP1A2 у детей в возрасте от 6 до 10 лет, обнаружили снижение активности изофермента CYP1A2 у детей с ожирением по сравнению с таковой у детей, не страдавших ожирением [43]. В исследовании B. Zahorska-Markiewicz и соавт. было отмечено снижение клиренса теофиллина у 16 женщин с ожирением после снижения массы тела на 6,2±1,5 кг [44].

    W.J. Jusko и соавт. [45] не выявили статистически значимых различий клиренса теофиллина между пациентами с ожирением и лицами без ожирения, однако, после внесения поправки на курение в группе молодых некурящих пациентов с ожирением отмечены более высокие значения клиренса теофиллина по сравнению с таковым у лиц без ожирения (p<0,025). Наконец, еще в одном исследовании была обнаружена корреляция клиренса теофиллина с общей массой тела, но не с идеальной массой тела [46]. Следовательно, у пациентов с ожирением, по-видимому, может повышаться активность CYP1A2. Для уточнения степени влияния ожирения на активность этого изофермента требуется проведение дополнительных более крупных исследований.

    Изофермент CYP2C9 катализирует метаболизм около 10% ЛС [11]. Хорошо известными субстратами этого изофермента являются фенитоин и ибупрофен [11]. В ряде исследований было показано увеличение клиренса данных ЛС у пациентов с ожирением [47,48]. Увеличение активности CYP2C9 у пациентов с ожирением было выявлено при анализе скорости метаболизма глимепирида, который метаболизируется, главным образом, CYP2C9 до фармакологически активного гидроксиметаболита M1 [49]. При этом клиренс глимепирида в неизменном виде и метаболита M1 существенно не отличался у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением и пациентов с сахарным диабетом 2 типа без ожирения, однако у пациентов с ожирением экскреция M1 с мочой в течение 24 ч после введения дозы была на 30% выше (p <0,05), чем у лиц без ожирения [50]. Результаты указанных исследований свидетельствуют о незначительном увеличении CYP2C9-опосредованного клиренса у пациентов с ожирением.

    Изофермент CYP2C19 участвует в биотрансформации примерно 5% ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов I фазы метаболизма, однако на его активность в значительной степени оказывает влияние генетический полиморфизм [11]. У пациентов с ожирением клиренс диазепама (зонд для изучения активности CYP2C19) был выше у пациентов с ожирением, однако клиренс десметилдиазепама не изменился [11].

    Помимо изоферментов цитохрома Р450 в I фазе метаболизма задействованы и другие ферменты, например, ксантиноксидаза, которая участвует в биотрансформации меркаптопурина и кофеина [11]. У детей с ожирением клиренс меркаптопурина был выше, чем у детей без ожирения [51]. Ксантиноксидаза также опосредует биотрансформацию метаболита кофеина 1-ме тил ксантина в 1-метилуровую кислоту. У детей в возрасте 6-10 лет с ожирением наблюдалась более активная трансформация 1-метилксантина в 1-метилуровую кислоту, что также свидетельствует о более высокой метаболической активности ксантиноксидазы [43]. Исследований о влиянии ожирения на активность ксантиноксидазы у взрослых пациентов с ожирением в научной литературе не выявлено.

    Метаболические процессы II фазы включают в себя конъюгацию субстратов с глюкуронидом, N-ацетилом, метилом, глутатионом и сульфатом с участием различных ферментов, таких как уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза, UGT; около 50% ЛС), N-ацетилтрансфераза (около 5% ЛС) и глутатион-S-трансфераза [11].

    Суперсемейство UGT человека включает 2 семейства (UGT1 и UGT2) и 3 подсемейства (UGT1A, UGT2A и UGT2B). Многие ферменты UGT экспрессируются в ЖКТ, жировой ткани и почках, но основным органом, в котором локализуется данный фермент, является печень [11]. Таким образом, заболевания печени, в том числе НАЖБП, у пациентов с ожирением могут изменять активность UGT [11]. Так, 90% парацетамола метаболизируется именно с участием UGT [52]. У взрослых мужчин и женщин с ожирением отмечено увеличение клиренса парацетамола [39]. У подростков с НАЖБП и без НАЖБП клиренс парацетамола не отличался, однако у подростков с ожирением отмечено повышение абсолютных значений клиренса и соотношения парацетамол/парацетамол-глюкуронид в моче, что свидетельствует об усилении активности UGT и опосредованного метаболизма ЛС у данной возрастной категории пациентов с НАЖБП [11]. У пациентов с ожирением выявлено увеличение клиренса оксазепама и лоразепама [53,54]. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что ожирение ассоциировано с увеличением процессов конъюгации, протекающих с участием UGT, которое пропорционально фактической массе тела.

    N-ацетилтрансфераза отвечает, в частности, за N-аце тилирование прокаинамида [11]. У пациентов с ожирением плазменный клиренс прокаинамида был лишь незначительно выше, чем у взрослых лиц без ожирения [55]. У детей с ожирением наблюдалось 5-кратное увеличение метаболизма кофеина, опосредованного N-ацетилтрансферазой [43].

    У пациентов с ИМТ 27-35 кг/м2 и >35 кг/м2 выявлено значительное увеличение клиренса бусульфана, принятого внутрь [56]. Хотя дизайн исследований и полученные данные не позволяют исключить участие CYP3A4 в метаболизме бусульфана, изоформа глутатион S-трансферазы A1-1 является основным ферментом, определяющим метаболизм данного препарата, а, значит, изменения ее активности все же имеют место у пациентов с ожирением [56].

    Таким образом, у пациентов с ожирением отмечены более высокие значения клиренса ЛС, метаболизм которых протекает с участием ферментов фазы II метаболизма.

    Влияние скорости кровотока в печени у пациентов с ожирением на фармакокинетику лекарственных средств. Помимо активности ферментов I и II фазы метаболизма на фармакокинетику ЛС у пациентов с ожирением оказывает влияние и скорость кровотока в печени, которая обычно составляет около 2–2,5 л/мин [11]. Так, ЛС с высоким коэффициентом экстракции клетками печени характеризуются активным метаболизмом, и, следовательно, их фармакокинетические параметры в большей степени зависят от изменений скорости кровотока в печени и в меньшей – от активности ферментов. Влияние ожирения на скорость кровотока в печени изучено недостаточно. НАСГ характеризуется увеличением содержания жира в печени, что приводит к изменению ее морфологии и уменьшению просвета сосудов, однако увеличение объема циркулирующей крови и сердечного выброса при ожирении необязательно сопровождается снижением скорости кровотока [11]. Об изменении скорости кровотока можно косвенно судить по изменению клиренса ЛС с высоким коэффициентом экстракции клетками печени. Например, клиренс пропранолола в значительной степени зависит от скорости кровотока, однако сам препарат за счет блокады β-адренорецепторов снижает кровоток в печени примерно на 20–30%, поэтому для расчета эффективной и безопасной дозы и кратности введения препарата у пациентов с ожирением крайне важно оценить его клиренс [57]. Снижение клиренса пропранолола у пациентов с ожирением было обнаружено G. Cheymol и соавт. [58]. Однако в ряде исследований не было выявлено изменений клиренса пропранолола у пациентов с ожирением [59,60]. Клиренс лидокаина, как и пропранолола, преимущественно определяется скоростью кровотока в печени, однако у пациентов, страдавших и не страдавших ожирением, в нескольких исследованиях не было отмечено статистически значимых различий клиренса лидокаина, вследствие чего авторы пришли к выводу, что избыточная масса тела не влияет на скорость кровотока в печени [29,59]. Кли ренс лабеталола и противоопухолевого препарата паклитаксела у пациентов с ожирением, наоборот, имели тенденцию к увеличению [29,59].

    Экскреция. Почки – это основной орган, участвующий в экскреции ЛС. Основными механизмами выведения ЛС через почки являются клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция [11]. Для оценки функции почек в клинической практике используют клиренс креатинина (CLcr), который рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта, и скорость клубочковой фильтрации (СКФ), которая рассчитывается по формулам CKD-EPI или MDRD [62]. Однако у пациентов с ожирением расчетная СКФ может быть завышенной. Например, CLcr, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, у пациентов с морбидным ожирением на 107,4 мл/мин превышал CLcr, измеренный на основании результатов 24-часового сбора мочи [11]. Для устранения этого недостатка при расчете СКФ у пациентов с ожирением рекомендуется использовать сухую массу тела [11,48]. Данные о влиянии ожирения на СКФ противоречивы, что, по всей видимости, объясняется различиями в методике расчета (например, расчет производился на фактическую, идеальную или сухую массу тела, какая формула использовалась для расчета площади поверхности тела и т.д.).

    Формулы расчета массы тела и площади поверхности тела для расчета дозы лекарственных средств у пациентов с ожирением:
    1. Идеальная масса тела (кг): 45,4 + 0,89 × (рост в см – 152,4) + (4,5 для мужчин) [63].
    2. Cкорректированная масса тела (кг): фактор коррекции × (фактическая масса тела – идеальная масса тела) + идеальная масса тела, где фактор коррекции, как правило, составляет 0,3-0,6 в зависимости от ЛС/группы ЛС (например, 0,4 для аминогликозидов) [64].
    3. Cухая масса тела (кг): (9270 × фактическая масса тела в кг)/(6680 + 216 × индекс массы тела в кг/м2) для мужчин и (9270 × фактическая масса тела в кг)/(8780 + 244 × индекс массы тела в кг/м2) для женщин [65]:
    4. Площадь поверхности тела (м2): квадратный корень отношения (рост в см × фактическая масса тела в кг)/3600 [66].

    По данным ряда исследований, наличие избыточной массы тела и ожирения сопровождается снижением СКФ и повышением риска развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности вследствие очагового гломерулярного склероза и/или сопутствующей диабетической нефропатии [67,68]. Однако, по данным других исследований, у пациентов с ожирением средние значения расчетной СКФ были на 62% выше, чем у лиц без ожирения, причем независимо от наличия у пациентов артериальной гипертонии [69,70].

    Далее будет рассмотрено влияние ожирения на фармакокинетику ЛС, которые выводятся преимущественно через почки.

    Многие ЛС средства, такие как ванкомицин, даптомицин, карбоплатин и др. характеризуются преимущественно почечным путем выведения в неизменном виде за счет клубочковой фильтрации. Клиренс ванкомицина и даптомицина был увеличен у пациентов с морбидным ожирением [71,72]. Для противоопухолевого препарата карбоплатина, который выводится главным образом за счет клубочковой фильтрации и в меньшей степени канальцевой секреции, описано линейное увеличение клиренса пропорционально как общей, так и идеальной массе тела [73]. Однако клиренс карбоплатина существенно не отличался у пациентов с ожирением и без ожирения [29]. При изучении влияния ожирения на фармакокинетику низкомолекулярных гепаринов (эноксапарина, тинзапарина, далтепарина) у пациентов с ожирением было обнаружено увеличение клиренса данных ЛС [74].

    К ЛС, которые выводятся путем канальцевой секреции, относятся, например, прокаинамид, ципрофлоксацин, цисплатин, топотекан и дигоксин. Примерно 50% введенного прокаинамида выводится в неизмененном виде за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции [75]. У пациентов с ожирением почечный клиренс прокаинамида был выше из-за повышенной канальцевой секреции, что было подтверждено отсутствием значительной разницы 24-часового клиренса креатинина между пациентами с ожирением и без ожирения [55]. При ожирении обнаружено также значительное увеличение клиренса цисплатина, ципрофлоксацина, топотекана и дигоксина [29,76,77]. Таким образом, результаты представленных исследований свидетельствуют о более активной канальцевой секреции ЛС у пациентов с ожирением.

    Исследования по изучению влияния ожирения на канальцевую реабсорбцию ЛС малочисленны. Сооб щалось, что реабсорбция лития в почечных канальцах у пациентов с ожирением снижается, в то время как клиренс лития, наоборот, значительно увеличивается [78]. Клубочковая фильтрация лития не различалась в группах пациентов с ожирением и без ожирения [78].

    Другой способ выведения ЛС в неизмененном виде – это экскреция с желчью. На момент подготовки дан- ного обзора в литературе не было выявлено данных об изменении экскреции ЛС с желчью у пациентов с ожи- рением. Тем не менее, показано, что экспрессия внутрипеченочных транспортных белков, необходимых для выведения многих химических веществ, снижается при наличии ожирения [11]. Поэтому, даже при условии отсутствия информации об изменении секреции ЛС с желчью у пациентов с ожирением, для многих ксено- биотиков можно предполагать ее снижение [11].

    Рекомендации по дозированию ЛС у пациентов с ожирением

    Учитывая изменения абсорбции, биотрансформации иэлиминации многих ЛС, у пациентов с ожирениемнеобходимо проводить коррекцию режима их дозирования. В табл. 1 суммированы рекомендации по расчетудозы некоторых ЛС у пациентов с ожирением, которыебыли получены в ходе клинических исследований [7982]. Если изменение режима дозирования того илииного ЛС у пациентов с ожирением не изучалось,можно руководствоваться следующим правилом: длярасчета дозы высоколипофильных ЛС использоватьфактическую массу тела, а для расчета дозы гидрофильных ЛС – сухую (безжировую) массу тела [11].

    ТАБЛИЦА 1. Рекомендации по коррекции режима дозирования некоторых ЛС у пациентов с ожирением [79-82]]
    Препарат Рекомендации по коррекции и подбору
    режима дозирования
    Примечание. БИМ – биоимпедансометрия, ИдМТ – идеальная масса тела, ИМТ – индекс массы тела, ЛС – лекарственное (-ые) средство (-а), НМГ – низкомолекулярные гепарины, ППТ – площадь поверхности тела, СМТ – скорректированная масса тела, СуМТ – сухая масса тела, ФМТ – фактическая масса тела.
    Средства для наркоза
    Пропофол Вводный наркоз: ИдМТ или СуМТ
    (по данным БИМ)
    Основной наркоз: ФМТ или
    ИдМТ + 0,4 от избыточной массы тела
    Тиопентал Вариант 1: 7,5 мг/кг ИдМТ
    Вариант 2: ФМТ
    Лидокаин ИдМТ
    Кетамин ИдМТ
    Антидепрессанты
    Мидазолам Первая доза: ФМТ
    Вторая и последующие дозы: ИдМТ
    Лоразепам Нагрузочные дозы титруются в зависимости
    от ФМТ, поддерживающие – ИдМТ
    Бензодиазепины ИдМТ
    Миорелаксанты
    Векуроний ИдМТ
    Цисатракурий ФМТ
    Рокуроний ИдМТ
    Сукцинилхолин ФМТ
    Атракурий ИдМТ
    Анальгетики
    Алфентанил ИдМТ
    Фентанил ФМТ
    Скорректированная масса тела = ИдМТ +
    0,4 от избыточной массы тела
    Cуфентанил ФМТ
    Морфин ИдМТ
    Парацетамол ИдМТ
    Противовирусные
    Ацикловир ИдМТ
    Осельтамивир Коррекция дозы не требуется
    Противогрибковые
    Амфотерицин В ФМТ
    Флуконазол ФМТ
    Флуцитозин ИдМТ
    Антибактериальные
    Эритромицин ИдМТ
    Даптомицин ФМТ
    Пенициллины ФМТ
    Карбапенемы ФМТ
    Цефалоспорины ФМТ
    Ципрофлоксацин (0,45 [ФМТ–ИдМТ]) + ИдМТ
    Гентамицин (0,4 [ФМТ–ИдМТ]) + ИдМТ
    Амикацин (0,4 [ФМТ–ИдМТ]) + ИдМТ
    Ванкомицин ФМТ
    Тигециклин Коррекции дозы не требуется
    Тобрамицин (0,4[ ФМТ- ИдМТ])+ ИдМТ
    Этамбутол ИдМТ
    Изониaзид ИдМТ
    Пиразинамид [1] ИдМТ
    Рифампин [1] ИдМТ
    Антикоагулянты
    Эноксапарин ФМТ
    Аргатробан ФМТ
    НМГ Профилактическая доза: фиксированная,
    титруется в зависимости от ФМТ
    Лечебная доза: ФМТ (у пациентов
    с тяжелым ожирением возможно
    назначение максимальных доз)
    Фондапаринукс Профилактическая доза: фиксированная Лечебная: масса тела >100 кг: 10 мг/сут
    Противоэпилептические
    Вальпроевая кислота ИдМТ
    Карбамазепин ИдМТ
    Сердечно-сосудистые
    Прокаинамид ИдМТ
    Дигоксин ИдМТ
    Противоопухолевые
    Бусульфан ППТ
    Циклофосфамид (0,4 [ФМТ–ИдМТ]) + ИдМТ
    Мелфалан ППТ
    Карбоплатин (0,4 [ФМТ–ИдМТ]) + ИдМТ
    Доксорубицин ППТ
    Топотекан ППТ
    Иринотекан ППТ
    Цисплатин ППТ
    Паклитаксел ППТ
    Доцетаксел ППТ
    Метотрексат ППТ
    Другие ЛС
    Неостигмин ФМТ
    Циклоспорин ИдМТ
    Теофиллин ИдМТ
    Иммуноглобулины (0,4 [ФМТ-ИдМТ])+ ИдМТ
    Левотироксин ИдМТ
    Метилпреднизолон ИдМТ

    Изменения фармакодинамики лекарственных средств у пациентов с ожирением

    Литературные данные, касающиеся изменений фармакодинамики ЛС у пациентов с ожирением, ограничены. Известно, что адипоциты секретируют адипокины, такие как лептин, который может снижать дифференцировку и активность макрофагов и Т-клеток, что может потребовать назначения более высоких доз антибактериальных ЛС при ожирении и может привести к повышению риска развития дозозависимых нежелательных реакций [11].

    У пациентов с ожирением, которые получали препарат для наркоза пропофол, наблюдалось повышение его фармакологической активности, что, по мнению авторов, может быть обусловлено сенситизацией центральной нервной системы к данному веществу [11]. Аналогичные данные были получены в отношении бензодиазепинов или опиоидных анальгетиков, что диктует необходимость коррекции и индивидуального подбора доз (они, как правило, должны быть меньше по сравнению с таковыми у пациентов без ожирения) [11].

    Заключение

    Представленные в статье данные свидетельствуют о возможном изменении фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у пациентов с ожирением. Однако, научных данных немного, и они часто противоречивы. Необходимы дальнейшие исследования по изучению влияния ожирения на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС.

    Используемые источники

    1. GBD 2015 Obesity Collaborators, Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, et al. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med 2017;377(1):13-27.
    2. World Health Organisation Global Health Observatory data repository. Prevalence of obesity among adults, BMI≥30, age-standardized. Estimates by country. Available at: http://apps.who.int/gho/data/node.main.A900A?lang=en (дата обращения 30.10.2021).
    3. Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В. и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2014;13(6):4-11 [Muromtseva GA, Kontsevaya AV, Konstantinov VV, et al. The prevalence of non-infectious diseases risk factors in russian population in 2012-2013 years. The results of ECVD-RF. Cardiovascular Therapy and Prevention 2014;13(6):4-11 (In Russ.)].
    4. Hanley MJ, Abernethy DR, Greenblatt DJ. Effect of obesity on the pharmacokinetics of drugs in humans. Clin Pharmacokinet 2010;49(2):71-87.
    5. Teixeira TF, Souza NC, Chiarello PG, et al. Intestinal permeability parameters in obese patients are correlated with metabolic syndrome risk factors. Clin Nutr 2012;31(5):735-40.
    6. Alexander JK, Dennis EW, Smith WG, et al. Blood volume, cardiac output, and distribution of systemic blood flow in extreme obesity. Cardiovasc Res Cent Bull 1962-1963;1:39-44.
    7. Farrell GC, Teoh NC, McCuskey RS. Hepatic microcirculation in fatty liver disease. Anat Rec (Hoboken) 2008;291(6):684-92.
    8. Benedek IH, Fiske WD, Griffen WO, et al. Serum alpha 1-acid glycoprotein and the binding of drugs in obesity. Br J Clin Pharmacol 1983;16(6):751-4.
    9. Ribstein J, du Cailar G, Mimran A. Combined renal effects of overweight and hypertension. Hypertension 1995;26(4):610-5.
    10. Kasiske BL, Crosson JT. Renal disease in patients with massive obesity. Arch Intern Med 1986;146(6):1105-9.
    11. Brill MJ, Diepstraten J, van Rongen A, et al. Impact of obesity on drug metabolism and elimination in adults and children. Clin Pharmacokinet 2012;51:277-304.
    12. Martin JH, Saleem M, Looke D. Therapeutic drug monitoring to adjust dosing in morbid obesity – a new use for an old methodology. Br J Clin Pharmacol 2012;73(5):685-90.
    13. Kjellberg J, Reizenstein P. Body composition in obesity. Acta Med Scand 1970;188(3):161-9.
    14. Clauson PG, Linde B. Absorption of rapid-acting insulin in obese and nonobese NIDDM patients. Diabetes Care 1995;18(7):986-91.
    15. Sanderink GJ, Le Liboux A, Jariwala N, et al. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of enoxaparin in obese volunteers. Clin Pharmacol Ther 2002;72(3):308-18.
    16. Shah DK, Missmer SA, Correia KF, Ginsburg ES. Pharmacokinetics of human chorionic gonadotropin injection in obese and normal-weight women. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(4):1314-21.
    17. Gagnon-Auger M, du Souich P, Baillargeon JP, et al. Dose-dependent delay of the hypoglycemic effect of short-acting insulin analogs in obese subjects with type 2 diabetes: a pharmacokinetic and pharmacodynamic study. Diabetes Care 2010;33(12):2502-7.
    18. Nisbet AC. Intramuscular gluteal injections in the increasingly obese population: retrospective study. BMJ 2006;332(7542):637-8.
    19. Stelfox HT, Ahmed SB, Ribeiro RA, et al. Hemodynamic monitoring in obese patients: the impact of body mass index on cardiac output and stroke volume. Crit Care Med 2006;34(4):1243-6.
    20. Morgan DJ, Bray KM. Lean body mass as a predictor of drug dosage. Implications for drug therapy. Clin Pharmacokinet 1994;26(4):292-307.
    21. Ingrande J, Lemmens HJ. Dose adjustment of anaesthetics in the morbidly obese. Br J Anaesth 2010;105 Suppl 1:i16-23.
    22. Han PY, Duffull SB, Kirkpatrick CM, Green B. Dosing in obesity: a simple solution to a big problem. Clin Pharmacol Ther 2007;82(5):505-8.
    23. Williams RT. Detoxication mechanisms: the metabolism and detoxication of drugs, toxic substances, and other organic compounds. 2nd ed. London: Chapman and Hall, 1959.
    24. Moretto M, Kupski C, Mottin CC, et al. Hepatic steatosis in patients undergoing bariatric surgery and its relationship to body mass index and co-morbidities. Obes Surg 2003;13(4):622-4.
    25. ThЪrn M, FinnstrЪm N, Lundgren S, et al. Cytochromes P450 and MDR1 mRNA expression along the human gastrointestinal tract. Br J Clin Pharmacol 2005;60(1):54-60.
    26. Caraco Y, Zylber-Katz E, Berry EM, Levy M. Carbamazepine pharmacokinetics in obese and lean subjects. Ann Pharmacother 1995;29(9):843-7.
    27. Kharasch ED, Russell M, Mautz D, et al. The role of cytochrome P450 3A4 in alfentanil clearance. Implications for interindividual variability in disposition and perioperative drug interactions. Anesthesiology 1997;87(1):36-50.
    28. Reddy VB, Doss GA, Karanam BV, et al. In vitro and in vivo metabolism of a novel cannabinoid-1 receptor inverse agonist, taranabant, in rats and monkeys. Xenobiotica 2010;40(9):650-62.
    29. Sparreboom A, Wolff AC, Mathijssen RH, et al. Evaluation of alternate size descriptors for dose calculation of anticancer drugs in the obese. J Clin Oncol 2007;25(30):4707-13.
    30. Rotzinger S, Fang J, Baker GB. Trazodone is metabolized to m-chlorophenyl-piperazine by CYP3A4 from human sources. Drug Metab Dispos 1998;26:572-5.
    31. Lucas D, Farez C, Bardou LG, et al. Cytochrome P450 2E1 activity in diabetic and obese patients as assessed by chlorzoxazone hydroxylation. Fundam Clin Pharmacol 1998;12(5):553-8.
    32. Frink EJ, Malan TP, Brown EA, et al. Plasma inorganic fluoride levels with sevoflurane anesthesia in morbidly obese and nonobese patients. Anesth Analg 1993;76(6):1333-7.
    33. Emery MG, Fisher JM, Chien JY, et al. CYP2E1 activity before and after weight loss in morbidly obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2003;38(2):428-35.
    34. Kharasch ED, Thummel KE, Mautz D, Bosse S. Clinical enflurane metabolism by cytochrome P450 2E1. Clin Pharmacol Ther 1994;55(4):434-40.
    35. Miller MS, Gandolfi AJ, Vaughan RW, Bentley JB. Disposition of enflurane in obese patients. J Pharmacol Exp Ther 1980;215(2):292-6.
    36. Frink EJ, Malan TP, Brown EA, et al. Plasma inorganic fluoride levels with sevoflurane anesthesia in morbidly obese and nonobese patients. Anesth Analg 1993;76(6):1333-7.
    37. Reichle FM, Conzen PF. Halogenated inhalational anaesthetics. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2003;17(1):29-46.
    38. Bentley JB, Vaughan RW, Gandolfi AJ, Cork RC. Halothane biotransformation in obese and nonobese patients. Anesthesiology 1982;57(2):94-7.
    39. Abernethy DR, Divoll M, Greenblatt DJ, Ameer B. Obesity, sex, and acetaminophen disposition. Clin Pharmacol Ther 1982;31(6):783-90.
    40. Cheymol G, Weissenburger J, Poirier JM, Gellee C. The pharmacokinetics of dexfenfluramine in obese and non-obese subjects. Br J Clin Pharmacol 1995;39(6):684-7.
    41. Cheymol G, Woestenborghs R, Snoeck E, et al. Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects. Eur J Clin Pharmacol 1997;51(6):493-8.
    42. Lefebvre J, Poirier L, Poirier P, et al. The influence of CYP2D6 phenotype on the clinical response of nebivolol in patients with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 2007;63(5):575-82.
    43. Chiney MS, Schwarzenberg SJ, Johnson LA. Altered xanthine oxidase and Nacetyltransferase activity in obese children. Br J Clin Pharmacol 2011;72:109-15.
    44. Zahorska-Markiewicz B, Waluga M, ZieliЦski M, Klin M. Pharmacokinetics of theophylline in obesity. Int J Clin Pharmacol Ther 1996;34(9):393-5.
    45. Jusko WJ, Gardner MJ, Mangione A, et al. Factors affecting theophylline clearances: age, tobacco, marijuana, cirrhosis, congestive heart failure, obesity, oral contraceptives, benzodiazepines, barbiturates, and ethanol. J Pharm Sci 1979;68(11): 1358-66.
    46. Blouin RA, Elgert JF, Bauer LA. Theophylline clearance: effect of marked obesity. Clin Pharmacol Ther 1980;28(5):619-23.
    47. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Ibuprofen disposition in obese individuals. Arthritis Rheum 1985;28(10):1117-21.
    48. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Phenytoin disposition in obesity. Determination of loading dose. Arch Neurol 1985;42(5):468-71.
    49. Langtry HD, Balfour JA. Glimepiride. A review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 1998;55(4):563-84.
    50. Shukla UA, Chi EM, Lehr KH. Glimepiride pharmacokinetics in obese versus non-obese diabetic patients. Ann Pharmacother 2004;38(1):30-5.
    51. Zuccaro P, Guandalini S, Pacifici R, et al. Fat body mass and pharmacokinetics of oral 6-mercaptopurine in children with acute lymphoblastic leukemia. Ther Drug Monit 1991;13(1):37-41.
    52. Mutlib AE, Goosen TC, Bauman JN, et al. Kinetics of acetaminophen glucuronidation by UDP-glucuronosyltransferases 1A1, 1A6, 1A9 and 2B15. Potential implications in acetaminophen-induced hepatotoxicity. Chem Res Toxicol 2006;19(5):701-9.
    53. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Divoll M, Shader RI. Enhanced glucuronide conjugation of drugs in obesity: studies of lorazepam, oxazepam, and acetaminophen. J Lab Clin Med 1983;101(6):873-80.
    54. Chung JY, Cho JY, Yu KS, et al. Effect of the UGT2B15 genotype on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug interactions of intravenous lorazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2005;77(6):486-94.
    55. Christoff PB, Conti DR, Naylor C, Jusko WJ. Procainamide disposition in obesity. Drug Intell Clin Pharm 1983;17(7-8):516-22.
    56. Buggia I, Zecca M, Alessandrino EP, et al. Itraconazole can increase systemic exposure to busulfan in patients given bone marrow transplantation. Anticancer Res 1996;16(4A):2083-8.
    57. Routledge PA, Shand DG. Clinical pharmacokinetics of propranolol. Clin Pharmacokinet 1979;4(2):73-90.
    58. Cheymol G, Poirier JM, Barre J, et al. Comparative pharmacokinetics of intravenous propranolol in obese and normal volunteers. J Clin Pharmacol 1987;27(11):874-9.
    59. Cheymol G, Poirier JM, Carrupt PA, et al. Pharmacokinetics of beta-adrenoceptor blockers in obese and normal volunteers. Br J Clin Pharmacol 1997;43:563-70.
    60. Bowman SL, Hudson SA, Simpson G, et al. A comparison of the pharmacokinetics of propranolol in obese and normal volunteers. Br J Clin Pharmacol 1986;21(5):529-32.
    61. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Lidocaine disposition in obesity. Am J Cardiol 1984;53(8):1183-6.
    62. Kumar V, Wahlstrom JL, Rock DA, et al. CYP2C9 inhibition: impact of probe selection and pharmacogenetics on in vitro inhibition profiles. Drug Metab Dispos 2006;34(12):1966-75.
    63. Pai MP, Paloucek FP. The origin of the “ideal” body weight equations. Ann Pharmacother 2000;34:1066-9.
    64. Bauer LA, Edwards WA, Dellinger EP, Simonowitz DA. Influence of weight on aminoglycoside pharmacokinetics in normal weight and morbidly obese patients. Eur J Clin Pharmacol 1983;24(5):643-7.
    65. Janmahasatian S, Duffull SB, Ash S, et al. Quantification of lean bodyweight. Clin Pharmacokinet 2005;44:1051-65.
    66. Mosteller RD. Simplified calculation of body-surface area. N Engl J Med 1987;317:1098.
    67. Rothberg AE, McEwen LN, Herman WH. Severe obesity and the impact of medical weight loss on estimated glomerular filtration rate. PLoS One 2020;15(2):e0228984.
    68. Kasiske BL, Crosson JT. Renal disease in patients with massive obesity. Arch Intern Med 1986;146(6):1105-9.
    69. Pai MP. Estimating the glomerular filtration rate in obese adult patients for drug dosing. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17(5):e53-62.
    70. Ribstein J, du Cailar G, Mimran A. Combined renal effects of overweight and hypertension. Hypertension 1995;26(4):610-5.
    71. Bauer LA, Black DJ, Lill JS. Vancomycin dosing in morbidly obese patients. Eur J Clin Pharmacol 1998;54(8):621-5.
    72. Pai MP, Norenberg JP, Anderson T, et al. Influence of morbid obesity on the single-dose pharmacokinetics of daptomycin. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(8):2741-7.
    73. Ekhart C, Rodenhuis S, Schellens JH, et al. Carboplatin dosing in overweight and obese patients with normal renal function, does weight matter? Cancer Chemother Pharmacol 2009;64(1):115-22.
    74. Barras MA, Duffull SB, Atherton JJ, Green B. Modelling the occurrence and severity of enoxaparin-induced bleeding and bruising events. Br J Clin Pharmacol 2009;68(5):700-11.
    75. Karlsson E. Clinical pharmacokinetics of procainamide. Clin Pharmacokinet 1978;3(2):97-107.
    76. Daley-Yates PT, McBrien DC. The mechanism of renal clearance of cisplatin (cis-dichlorodiammine platinum ii) and its modification by furosemide and probenecid. Biochem Pharmacol 1982;31(13):2243-6.
    77. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Smith TW. Digoxin disposition in obesity: clinical pharmacokinetic investigation. Am Heart J 1981;102(4):740-4.
    78. Reiss RA, Haas CE, Karki SD, et al. Lithium pharmacokinetics in the obese. Clin Pharmacol Ther 1994;55(4):392-8.
    79. Kaul A, Adil M. Drug dosing in obese patients: A dilemma. Intern J Adv Pharmaceut 2014;3(6):59-65.
    80. May M, Schindler C, Engeli S. Modern pharmacological treatment of obese patients. Ther Adv Endocrinol Metab 2020;11:2042018819897527.
    81. Drug Dosing in Obesity Reference. An evidence-based drug dosing resource. Available at: https://clincalc.com/Kinetics/ObesityDosing.aspx (дата обращения 19.09.2021).
    82. Kirkegaard-Nielsen H, Lindholm P, Petersen HS, Severinsen IK. Antagonism of atracurium-induced block in obese patients. Can J Anaesth 1998;45(1):39-41.

    Версия на английском языке