2015 г. ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥30 кг/м2) в мире страдали более 100 млн детей и более 600 млн взрослых [1]. В США распространенность ожирения среди взрослых достигает 35-40%, в Великобритании и Германии – около 50%, в Китае и Японии – 15-16% [2]. В Российской Федерации, по данным многоцентрового исследования Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации (ЭССЕ-РФ), распространенность ожирения составила 29,7% [3].
Ожирение влияет на физиологические процессы, такие как проницаемость стенки кишечника, скорость опорожнения желудка, сердечный выброс, функцию печени и почек, что, в свою очередь, может обусловливать изменения фармакокинетики лекарственных средств (ЛС) [4]. Так, при ожирении увеличиваются скорость опорожнения желудка и проницаемость стенок кишечника, чтобы обеспечить питательными веществами и кислородом избыточную жировую ткань [5]. Также у пациентов с ожирением увеличиваются объем циркулирующей крови, капиллярный кровоток и сердечный выброс, что должно способствовать увеличению кровотока в печени и усилению метаболизма ЛС с высокой печеночной экстракцией [6]. Однако из-за частого наличия сопутствующей неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), приводящей к стеатозу или стеатогепатиту (НАСГ), кровоток в печени у лиц с ожирением со временем может снижаться, особенно у пациентов с тяжелыми формами ожирения [7]. У пациентов с ожирением концентрации белка и сывороточного альбумина, по-видимому, не изменяются, в то время как содержание α1-кислого гликопротеина может быть повышено [8]. Данные о влиянии ожирения на функцию почек неоднозначны. Так, по мнению J. Ribstein и соавт. [9], у пациентов с ожирением скорость клубочковой фильтрации (СКФ) увеличивается [9]. По другим данным [10], наоборот, ожирение имеет тесную взаимосвязь с развитием и прогрессированием хронической болезни почек (ХБП) [10]. В настоящее время принято считать, что у пациентов с ожирением почечный клиренс первоначально увеличивается за счет компенсаторной гиперфильтрации и гиперперфузии, а, в конечном итоге, снижается в результате постоянно повышенного внутригломерулярного давления [11]. Изменения фармакокинетики ЛС у пациентов с ожирением изучены недостаточно, в том числе и потому, что такие пациенты часто недостаточно представлены в клинических исследованиях [12]. Определенные физиологические изменения у пациентов с ожирением, такие как особенности иммунного статуса и/или хроническое асептическое вялотекущее воспаление, могут оказывать влияние на фармакодинамику некоторых ЛС, например, антибактериальных препаратов [11].
Особенности физиологии пациентов с ожирением и ассоциированные с ними изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС определяют необходимость индивидуального подбора схемы фармакотерапии и режима дозирования [11]. Однако в инструкциях по медицинскому применению многих ЛС отсутствуют конкретные рекомендации по их дозированию у лиц с разной массой тела.
Основными процессами в организме, которые влияют на эффективность и безопасность ЛС, являются абсорбция, распределение, метаболизм и выведение. Суще ственные изменения в любом из этих процессов из-за высокого процента жира в организме могут потребовать коррекции режима фармакотерапии [11].
Абсорбция. Данные о влиянии ожирения на всасывание ЛС ограничены. Хотя у пациентов с ожирением наблюдается усиление кровотока и моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), увеличение массы тела, по-видимому, не оказывает клинически значимого влияния на процесс абсорбции ЛС в ЖКТ [4]. С большей вероятностью изменения абсорбции должны касаться ЛС, вводимых трансдермально, подкожно или внутримышечно, вследствие увеличения толщины подкожной жировой клетчатки и снижения местного кровотока, однако результаты клинических исследований противоречивы [13]. Так, в исследованиях по изучению влияния ожирения на всасывание человеческого генноинженерного инсулина короткого действия и низкомолекулярных гепаринов не было продемонстрировано изменений абсорбции при их подкожном введении [14,15], в то время как в соответствующих исследованиях отмечено снижение абсорбции после подкожного введения аналога инсулина короткого действия (инсулина лизпро) и хорионического гонадотропина человека [16,17]. Кроме того, высока вероятность развития осложнений при подкожном введении ЛС, предназначенных для внутримышечного применения, так как длина иглы может оказаться недостаточной для пациентов с избыточной жировой тканью [18].
Распределение. На распределение ЛС у пациентов с ожирением оказывают влияние количество жировой ткани, сухая масса тела, скорость кровотока, степень связывания ЛС с белками плазмы и тканями-депо [4,11]. Для пациентов с ожирением характерно увеличение массы жировой ткани, сухой массы тела, сердечного выброса, перфузии органов и снижение скорости кровотока в жировой ткани [13,19].
Степень связывания ЛС с альбумином плазмы крови при ожирении не изменяется, однако, по мнению некоторых авторов [4], возможно увеличение степени связывания ЛС с α1-кислым гликопротеином из-за усиления его секреции у пациентов с ожирением [4].
При оценке влияния ожирения на распределение ЛС (особенно в случае длительного приема), помимо описанных выше параметров, важно учитывать и физикохимические свойства ЛС, в частности липофильность или гидрофильность молекулы. Так, для гидрофильных препаратов ключевую роль играет степень увеличения обезжиренной массы тела, тогда как для липофильных веществ – общей массы тела и массы жировой ткани. [20]. При необходимости краткосрочного введения ЛС (например, анестетиков во время операции) для индивидуального подбора дозы рекомендуется использовать сухую массу тела, так как расчет дозы, основанный на фактической массе тела, может привести к передозировке ЛС [21]. Аналогично, рекомендуется использовать сухую массу тела для индивидуального подбора дозы у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований [22]
Метаболизм. Метаболизм ЛС происходит в 2 фазы преимущественно в печени с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (фаза I) и путем конъюгации некоторых эндогенных веществ, таких как глюкуроновая кислота, сульфаты и т.д. (фаза II) [23]. У 90% пациентов с ожирением обнаруживают гистологически подтвержденное изменение структуры и функции печени в виде неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), степень тяжести которой может варьироваться от простого стеатоза до НАСГ, сопровождающегося выраженным воспалением [24].
Основными изоферментами цитохрома Р450, катализирующими реакции метаболизма большинства ЛС (окисление, гидролиз и др.), являются CYP3A4, CYP2E1, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19. Изоферменты находятся преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а также стенке ЖКТ [25].
CYP3A4 участвует в метаболизме примерно 50% ЛС, применяемых в клинической практике [11]. Для изучения изменений активности CYP3A4 in vivo у различных категорий пациентов, в том числе с ожирением, используют зонды, такие как N-метилэритромицин, мидазолам, триазолам, алпразолам и циклоспорин [11]. У мужчин и женщин с ожирением выявлено снижение скорости метаболизма данных ЛС, что свидетельствует о снижении метаболической активности CYP3A4 [11]. Нормализованный по массе тела клиренс ЛС у пациентов с ожирением был вдвое меньше, чем у лиц без ожирения [11]. Еще одним аргументом, подтверждающим снижение метаболической активности CYP3A4 у пациентов с ожирением, является снижение метаболизма и других ЛС, в элиминации которых задействован данный изофермент. Например, клиренс карбамазепина у лиц с ожирением был лишь незначительно снижен по сравнению с контролем, однако после уменьшения массы тела наблюдалось увеличение клиренса данного ЛС [26]. По всей видимости, наблюдаемые изменения обусловлены ингибированием биохимических реакций в гепатоцитах либо снижением кровотока в печени при ожирении [26]. Клиренс алфентанила, который также преимущественно метаболизируется CYP3A4 [27], был почти вдвое меньше у пациентов с ожирением по сравнению с пациентами без ожирения [28]. Фармакокинетика таранабанта, преимущественного метаболизируемого CYP3A4 [28], была изучена в 12 клинических исследованиях 1 фазы и в одном исследовании 2 фазы, в которых в общей сложности приняли участие 385 пациентов с ИМТ 30-43 кг/м2 [28]. У пациентов с ожирением было выявлено снижение клиренса препарата после приема внутрь, что, по мнению авторов, обусловлено либо увеличением фракции ЛС, находящейся в связанном с белками плазмы крови состоянии, либо снижением активности CYP3A [28]. В то же время статистически значимой разницы клиренса тразодона и доцетаксела (субстраты CYP3A4) у взрослых пациентов с ожирением и без ожирения обнаружено не было [29,30].
Изофермент CYP2E1 задействован в метаболизме I фазы гораздо меньшего количества ЛС (около 5%) [11], однако влияние ожирения на активность CYP2E1 изучалось в целом ряде исследований [11,31-39]. Показано, что у пациентов с ожирением, в том числе с сахарным диабетом 1 типа, активность CYP2E1 была на 40% выше, чем у лиц, не страдающих ожирением [31]. Так, у женщин с ожирением наблюдалось усиление 6-гидроксилирования хлорзоксазона (высокоселективный зонд для CYP2E1) на фоне повышенной активности CYP2E1 [32]. M.G. Emery и соавт. [33] показали, что отношение клиренса несвязанной фракции ЛС к биодоступности (CLнесвязанная фракция ЛС/ F) хлорзоксазона было статистически значимо (p<0,001) выше (в 3 раза) у пациентов с морбидным ожирением по сравнению с людьми без ожирения. Через 1 год после хирургического лечения ожирения было отмечено снижение CLнесвязанная фракция ЛС/ Fхлорзоксазона, что подтверждает влияние ожирения на активность CYP2E1. При этом авторами была также обнаружена корреляция между CLнесвязанная фракция ЛС/ F и увеличением степени жировой инфильтрации печени. В частности, CLнесвязанная фракция ЛС/ F был значительно выше среди пациентов со стеатозом более 50% гепатоцитов по сравнению с таковым у пациентов с менее выраженной жировой инфильтрацией печени (p=0,02) [33].
Ингаляционные анестетики (энфлуран, севофлуран, галотан) частично метаболизируются CYP2E1. В результате окисления энфлурана и севофлурана под действием CYP2E1 образуется ионизированная форма фторида, которая может быть использована как маркер активности CYP2E1 [34]. Максимальные концентрации ионизированной формы фторида после введения как энфлурана, так и севофлурана у пациентов с ожирением были значительно выше, чем у лиц без ожирения [35]. Однако в другом исследовании севофлурана не было выявлено статистически значимой разницы концентрации ионизированной формы фторида в плазме крови у пациентов, страдавших и не страдавших ожирением [36]. Галотан подвергается биотрансформации с участием CYP2E1 с образованием трифторуксусной кислоты [37]. Концентрация трифторуксусной кислоты через 1 и 3 ч после его введения была значительно выше у пациентов с ожирением [38].
В связи с повышенной активностью CYP2E1 у пациентов с ожирением потенциально необходимо соблюдать осторожность при назначении таким пациентам парацетамола, поскольку именно CYP2E1 катализирует образование токсичного метаболита N-ацетил-парабензохинонимина. Однако необходимо проведение исследований по изучению токсичности парацетамола у пациентов с ожирением, в том числе в педиатрической практике [11,39].
Изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме приблизительно 10–15% ЛС, применяемых в клинической практике [11]. Активность этой изоформы CYP Р450 сильно отличается в зависимости от генетического полиморфизма [11]. У пациентов с ожирением изучали фармакокинетические параметры двух субстратов CYP2D6 – дексфенфлюрамина и небиволола. В одном исследовании у пациентов с ожирением было выявлено увеличение клиренса дексфенфлурамина и соотношения метаболит/неизмененный препарат [40]. В другом исследовании при ожирении было отмечено значительное увеличение клиренса небиволола [41]. Небиволол характеризуется активным клиренсом (>1 л/мин), поэтому выявленные изменения могли быть обусловлены преимущественно увеличением кровотока в печени, однако нельзя исключить и изменения активности метаболизма данного препарата, учитывая влияние фенотипа CYP2D6 на клиренс небиволола [42].
Изофермент CYP1A2 задействован в метаболизме небольшого количества ЛС – приблизительно 5% [11]. На активность данного изофермента могут оказывать влияние различные нефармакологические факторы, в том числе курение, ожирение и, возможно, возраст и пол пациента. Это было продемонстрировано в работах с использованием метилксантинов (кофеина и теофиллина), которые являются зондами для изучения активности CYP1A2, однако, полученные данные противоречивы [11]. Так, у взрослых пациентов не было выявлено существенных различий клиренса кофеина между некурящими пациентами с ожирением и некурящими пациентами без ожирения, а также между пациентами с ожирением до и после снижения массы тела [11]. Однако M.S. Chine и соавт. [43], которые изучали активность изофермента CYP1A2 у детей в возрасте от 6 до 10 лет, обнаружили снижение активности изофермента CYP1A2 у детей с ожирением по сравнению с таковой у детей, не страдавших ожирением [43]. В исследовании B. Zahorska-Markiewicz и соавт. было отмечено снижение клиренса теофиллина у 16 женщин с ожирением после снижения массы тела на 6,2±1,5 кг [44].
W.J. Jusko и соавт. [45] не выявили статистически значимых различий клиренса теофиллина между пациентами с ожирением и лицами без ожирения, однако, после внесения поправки на курение в группе молодых некурящих пациентов с ожирением отмечены более высокие значения клиренса теофиллина по сравнению с таковым у лиц без ожирения (p<0,025). Наконец, еще в одном исследовании была обнаружена корреляция клиренса теофиллина с общей массой тела, но не с идеальной массой тела [46]. Следовательно, у пациентов с ожирением, по-видимому, может повышаться активность CYP1A2. Для уточнения степени влияния ожирения на активность этого изофермента требуется проведение дополнительных более крупных исследований.
Изофермент CYP2C9 катализирует метаболизм около 10% ЛС [11]. Хорошо известными субстратами этого изофермента являются фенитоин и ибупрофен [11]. В ряде исследований было показано увеличение клиренса данных ЛС у пациентов с ожирением [47,48]. Увеличение активности CYP2C9 у пациентов с ожирением было выявлено при анализе скорости метаболизма глимепирида, который метаболизируется, главным образом, CYP2C9 до фармакологически активного гидроксиметаболита M1 [49]. При этом клиренс глимепирида в неизменном виде и метаболита M1 существенно не отличался у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением и пациентов с сахарным диабетом 2 типа без ожирения, однако у пациентов с ожирением экскреция M1 с мочой в течение 24 ч после введения дозы была на 30% выше (p <0,05), чем у лиц без ожирения [50]. Результаты указанных исследований свидетельствуют о незначительном увеличении CYP2C9-опосредованного клиренса у пациентов с ожирением.
Изофермент CYP2C19 участвует в биотрансформации примерно 5% ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов I фазы метаболизма, однако на его активность в значительной степени оказывает влияние генетический полиморфизм [11]. У пациентов с ожирением клиренс диазепама (зонд для изучения активности CYP2C19) был выше у пациентов с ожирением, однако клиренс десметилдиазепама не изменился [11].
Помимо изоферментов цитохрома Р450 в I фазе метаболизма задействованы и другие ферменты, например, ксантиноксидаза, которая участвует в биотрансформации меркаптопурина и кофеина [11]. У детей с ожирением клиренс меркаптопурина был выше, чем у детей без ожирения [51]. Ксантиноксидаза также опосредует биотрансформацию метаболита кофеина 1-ме тил ксантина в 1-метилуровую кислоту. У детей в возрасте 6-10 лет с ожирением наблюдалась более активная трансформация 1-метилксантина в 1-метилуровую кислоту, что также свидетельствует о более высокой метаболической активности ксантиноксидазы [43]. Исследований о влиянии ожирения на активность ксантиноксидазы у взрослых пациентов с ожирением в научной литературе не выявлено.
Метаболические процессы II фазы включают в себя конъюгацию субстратов с глюкуронидом, N-ацетилом, метилом, глутатионом и сульфатом с участием различных ферментов, таких как уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза, UGT; около 50% ЛС), N-ацетилтрансфераза (около 5% ЛС) и глутатион-S-трансфераза [11].
Суперсемейство UGT человека включает 2 семейства (UGT1 и UGT2) и 3 подсемейства (UGT1A, UGT2A и UGT2B). Многие ферменты UGT экспрессируются в ЖКТ, жировой ткани и почках, но основным органом, в котором локализуется данный фермент, является печень [11]. Таким образом, заболевания печени, в том числе НАЖБП, у пациентов с ожирением могут изменять активность UGT [11]. Так, 90% парацетамола метаболизируется именно с участием UGT [52]. У взрослых мужчин и женщин с ожирением отмечено увеличение клиренса парацетамола [39]. У подростков с НАЖБП и без НАЖБП клиренс парацетамола не отличался, однако у подростков с ожирением отмечено повышение абсолютных значений клиренса и соотношения парацетамол/парацетамол-глюкуронид в моче, что свидетельствует об усилении активности UGT и опосредованного метаболизма ЛС у данной возрастной категории пациентов с НАЖБП [11]. У пациентов с ожирением выявлено увеличение клиренса оксазепама и лоразепама [53,54]. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что ожирение ассоциировано с увеличением процессов конъюгации, протекающих с участием UGT, которое пропорционально фактической массе тела.
N-ацетилтрансфераза отвечает, в частности, за N-аце тилирование прокаинамида [11]. У пациентов с ожирением плазменный клиренс прокаинамида был лишь незначительно выше, чем у взрослых лиц без ожирения [55]. У детей с ожирением наблюдалось 5-кратное увеличение метаболизма кофеина, опосредованного N-ацетилтрансферазой [43].
У пациентов с ИМТ 27-35 кг/м2 и >35 кг/м2 выявлено значительное увеличение клиренса бусульфана, принятого внутрь [56]. Хотя дизайн исследований и полученные данные не позволяют исключить участие CYP3A4 в метаболизме бусульфана, изоформа глутатион S-трансферазы A1-1 является основным ферментом, определяющим метаболизм данного препарата, а, значит, изменения ее активности все же имеют место у пациентов с ожирением [56].
Таким образом, у пациентов с ожирением отмечены более высокие значения клиренса ЛС, метаболизм которых протекает с участием ферментов фазы II метаболизма.
Влияние скорости кровотока в печени у пациентов с ожирением на фармакокинетику лекарственных средств. Помимо активности ферментов I и II фазы метаболизма на фармакокинетику ЛС у пациентов с ожирением оказывает влияние и скорость кровотока в печени, которая обычно составляет около 2–2,5 л/мин [11]. Так, ЛС с высоким коэффициентом экстракции клетками печени характеризуются активным метаболизмом, и, следовательно, их фармакокинетические параметры в большей степени зависят от изменений скорости кровотока в печени и в меньшей – от активности ферментов. Влияние ожирения на скорость кровотока в печени изучено недостаточно. НАСГ характеризуется увеличением содержания жира в печени, что приводит к изменению ее морфологии и уменьшению просвета сосудов, однако увеличение объема циркулирующей крови и сердечного выброса при ожирении необязательно сопровождается снижением скорости кровотока [11]. Об изменении скорости кровотока можно косвенно судить по изменению клиренса ЛС с высоким коэффициентом экстракции клетками печени. Например, клиренс пропранолола в значительной степени зависит от скорости кровотока, однако сам препарат за счет блокады β-адренорецепторов снижает кровоток в печени примерно на 20–30%, поэтому для расчета эффективной и безопасной дозы и кратности введения препарата у пациентов с ожирением крайне важно оценить его клиренс [57]. Снижение клиренса пропранолола у пациентов с ожирением было обнаружено G. Cheymol и соавт. [58]. Однако в ряде исследований не было выявлено изменений клиренса пропранолола у пациентов с ожирением [59,60]. Клиренс лидокаина, как и пропранолола, преимущественно определяется скоростью кровотока в печени, однако у пациентов, страдавших и не страдавших ожирением, в нескольких исследованиях не было отмечено статистически значимых различий клиренса лидокаина, вследствие чего авторы пришли к выводу, что избыточная масса тела не влияет на скорость кровотока в печени [29,59]. Кли ренс лабеталола и противоопухолевого препарата паклитаксела у пациентов с ожирением, наоборот, имели тенденцию к увеличению [29,59].
Экскреция. Почки – это основной орган, участвующий в экскреции ЛС. Основными механизмами выведения ЛС через почки являются клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция [11]. Для оценки функции почек в клинической практике используют клиренс креатинина (CLcr), который рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта, и скорость клубочковой фильтрации (СКФ), которая рассчитывается по формулам CKD-EPI или MDRD [62]. Однако у пациентов с ожирением расчетная СКФ может быть завышенной. Например, CLcr, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, у пациентов с морбидным ожирением на 107,4 мл/мин превышал CLcr, измеренный на основании результатов 24-часового сбора мочи [11]. Для устранения этого недостатка при расчете СКФ у пациентов с ожирением рекомендуется использовать сухую массу тела [11,48]. Данные о влиянии ожирения на СКФ противоречивы, что, по всей видимости, объясняется различиями в методике расчета (например, расчет производился на фактическую, идеальную или сухую массу тела, какая формула использовалась для расчета площади поверхности тела и т.д.).
По данным ряда исследований, наличие избыточной массы тела и ожирения сопровождается снижением СКФ и повышением риска развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности вследствие очагового гломерулярного склероза и/или сопутствующей диабетической нефропатии [67,68]. Однако, по данным других исследований, у пациентов с ожирением средние значения расчетной СКФ были на 62% выше, чем у лиц без ожирения, причем независимо от наличия у пациентов артериальной гипертонии [69,70].
Далее будет рассмотрено влияние ожирения на фармакокинетику ЛС, которые выводятся преимущественно через почки.
Многие ЛС средства, такие как ванкомицин, даптомицин, карбоплатин и др. характеризуются преимущественно почечным путем выведения в неизменном виде за счет клубочковой фильтрации. Клиренс ванкомицина и даптомицина был увеличен у пациентов с морбидным ожирением [71,72]. Для противоопухолевого препарата карбоплатина, который выводится главным образом за счет клубочковой фильтрации и в меньшей степени канальцевой секреции, описано линейное увеличение клиренса пропорционально как общей, так и идеальной массе тела [73]. Однако клиренс карбоплатина существенно не отличался у пациентов с ожирением и без ожирения [29]. При изучении влияния ожирения на фармакокинетику низкомолекулярных гепаринов (эноксапарина, тинзапарина, далтепарина) у пациентов с ожирением было обнаружено увеличение клиренса данных ЛС [74].
К ЛС, которые выводятся путем канальцевой секреции, относятся, например, прокаинамид, ципрофлоксацин, цисплатин, топотекан и дигоксин. Примерно 50% введенного прокаинамида выводится в неизмененном виде за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции [75]. У пациентов с ожирением почечный клиренс прокаинамида был выше из-за повышенной канальцевой секреции, что было подтверждено отсутствием значительной разницы 24-часового клиренса креатинина между пациентами с ожирением и без ожирения [55]. При ожирении обнаружено также значительное увеличение клиренса цисплатина, ципрофлоксацина, топотекана и дигоксина [29,76,77]. Таким образом, результаты представленных исследований свидетельствуют о более активной канальцевой секреции ЛС у пациентов с ожирением.
Исследования по изучению влияния ожирения на канальцевую реабсорбцию ЛС малочисленны. Сооб щалось, что реабсорбция лития в почечных канальцах у пациентов с ожирением снижается, в то время как клиренс лития, наоборот, значительно увеличивается [78]. Клубочковая фильтрация лития не различалась в группах пациентов с ожирением и без ожирения [78].
Другой способ выведения ЛС в неизмененном виде – это экскреция с желчью. На момент подготовки дан- ного обзора в литературе не было выявлено данных об изменении экскреции ЛС с желчью у пациентов с ожи- рением. Тем не менее, показано, что экспрессия внутрипеченочных транспортных белков, необходимых для выведения многих химических веществ, снижается при наличии ожирения [11]. Поэтому, даже при условии отсутствия информации об изменении секреции ЛС с желчью у пациентов с ожирением, для многих ксено- биотиков можно предполагать ее снижение [11].
Учитывая изменения абсорбции, биотрансформации иэлиминации многих ЛС, у пациентов с ожирениемнеобходимо проводить коррекцию режима их дозирования. В табл. 1 суммированы рекомендации по расчетудозы некоторых ЛС у пациентов с ожирением, которыебыли получены в ходе клинических исследований [7982]. Если изменение режима дозирования того илииного ЛС у пациентов с ожирением не изучалось,можно руководствоваться следующим правилом: длярасчета дозы высоколипофильных ЛС использоватьфактическую массу тела, а для расчета дозы гидрофильных ЛС – сухую (безжировую) массу тела [11].
Препарат | Рекомендации по коррекции и подбору режима дозирования |
---|---|
Примечание. БИМ – биоимпедансометрия, ИдМТ – идеальная масса тела, ИМТ – индекс массы тела, ЛС – лекарственное (-ые) средство (-а), НМГ – низкомолекулярные гепарины, ППТ – площадь поверхности тела, СМТ – скорректированная масса тела, СуМТ – сухая масса тела, ФМТ – фактическая масса тела. | |
Средства для наркоза | |
Пропофол | Вводный наркоз: ИдМТ или СуМТ (по данным БИМ) |
Основной наркоз: ФМТ или ИдМТ + 0,4 от избыточной массы тела |
|
Тиопентал | Вариант 1: 7,5 мг/кг ИдМТ |
Вариант 2: ФМТ | |
Лидокаин | ИдМТ |
Кетамин | ИдМТ |
Антидепрессанты | |
Мидазолам | Первая доза: ФМТ |
Вторая и последующие дозы: ИдМТ | |
Лоразепам | Нагрузочные дозы титруются в зависимости от ФМТ, поддерживающие – ИдМТ |
Бензодиазепины | ИдМТ |
Миорелаксанты | |
Векуроний | ИдМТ |
Цисатракурий | ФМТ |
Рокуроний | ИдМТ |
Сукцинилхолин | ФМТ |
Атракурий | ИдМТ |
Анальгетики | |
Алфентанил | ИдМТ |
Фентанил | ФМТ |
Скорректированная масса тела = ИдМТ + 0,4 от избыточной массы тела |
|
Cуфентанил | ФМТ |
Морфин | ИдМТ |
Парацетамол | ИдМТ |
Противовирусные | |
Ацикловир | ИдМТ |
Осельтамивир | Коррекция дозы не требуется |
Противогрибковые | |
Амфотерицин В | ФМТ |
Флуконазол | ФМТ |
Флуцитозин | ИдМТ |
Антибактериальные | |
Эритромицин | ИдМТ |
Даптомицин | ФМТ |
Пенициллины | ФМТ |
Карбапенемы | ФМТ |
Цефалоспорины | ФМТ |
Ципрофлоксацин | (0,45 [ФМТ–ИдМТ]) + ИдМТ |
Гентамицин | (0,4 [ФМТ–ИдМТ]) + ИдМТ |
Амикацин | (0,4 [ФМТ–ИдМТ]) + ИдМТ |
Ванкомицин | ФМТ |
Тигециклин | Коррекции дозы не требуется |
Тобрамицин | (0,4[ ФМТ- ИдМТ])+ ИдМТ |
Этамбутол | ИдМТ |
Изониaзид | ИдМТ |
Пиразинамид [1] | ИдМТ |
Рифампин [1] | ИдМТ |
Антикоагулянты | |
Эноксапарин | ФМТ |
Аргатробан | ФМТ |
НМГ | Профилактическая доза: фиксированная, титруется в зависимости от ФМТ |
Лечебная доза: ФМТ (у пациентов с тяжелым ожирением возможно назначение максимальных доз) |
|
Фондапаринукс | Профилактическая доза: фиксированная Лечебная: масса тела >100 кг: 10 мг/сут |
Противоэпилептические | |
Вальпроевая кислота | ИдМТ |
Карбамазепин | ИдМТ |
Сердечно-сосудистые | |
Прокаинамид | ИдМТ |
Дигоксин | ИдМТ |
Противоопухолевые | |
Бусульфан | ППТ |
Циклофосфамид | (0,4 [ФМТ–ИдМТ]) + ИдМТ |
Мелфалан | ППТ |
Карбоплатин | (0,4 [ФМТ–ИдМТ]) + ИдМТ |
Доксорубицин | ППТ |
Топотекан | ППТ |
Иринотекан | ППТ |
Цисплатин | ППТ |
Паклитаксел | ППТ |
Доцетаксел | ППТ |
Метотрексат | ППТ |
Другие ЛС | |
Неостигмин | ФМТ |
Циклоспорин | ИдМТ |
Теофиллин | ИдМТ |
Иммуноглобулины | (0,4 [ФМТ-ИдМТ])+ ИдМТ |
Левотироксин | ИдМТ |
Метилпреднизолон | ИдМТ |
Литературные данные, касающиеся изменений фармакодинамики ЛС у пациентов с ожирением, ограничены. Известно, что адипоциты секретируют адипокины, такие как лептин, который может снижать дифференцировку и активность макрофагов и Т-клеток, что может потребовать назначения более высоких доз антибактериальных ЛС при ожирении и может привести к повышению риска развития дозозависимых нежелательных реакций [11].
У пациентов с ожирением, которые получали препарат для наркоза пропофол, наблюдалось повышение его фармакологической активности, что, по мнению авторов, может быть обусловлено сенситизацией центральной нервной системы к данному веществу [11]. Аналогичные данные были получены в отношении бензодиазепинов или опиоидных анальгетиков, что диктует необходимость коррекции и индивидуального подбора доз (они, как правило, должны быть меньше по сравнению с таковыми у пациентов без ожирения) [11].
Представленные в статье данные свидетельствуют о возможном изменении фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у пациентов с ожирением. Однако, научных данных немного, и они часто противоречивы. Необходимы дальнейшие исследования по изучению влияния ожирения на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС.