Цель системы фармаконадзора – выявление, оценка, изучение и предотвращение нежелательных реакций и других проблем, связанных с лекарственными средствами (ЛС) [1]. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) разработана программа по международному мониторингу лекарственных средств [2]. Данная программа способствует получению информации о профиле безопасности лекарств и повышению качества медицинской помощи как на амбулаторном, так и на стационарном этапах и обеспечивает содействие программам охраны общественного здоровья за счет снижения рисков развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР).
Реализация текущей системы фармаконадзора осуществляется, в том числе, и посредством анализа сигналов о безопасности лекарств из международных и национальных баз данных, таких как VigiBase ВОЗ (The World Health Organization’s global database of individual case safety reports) и FAERS США (FDA Adverse Event Reporting System). В Российской Федерации (РФ) субъекты обращения ЛС обязаны предоставлять данные о нежелательных реакциях в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти – Росздравнадзор [3]. С целью оптимизации этой работы была внедрена автоматизированная информационная система Росздрав над зора (АИС РЗН), которая в настоящее время является национальной базой данных.
Тенденцией 2019-2021 гг. стало увеличение потребления ЛС по незарегистрированным показаниям (оff-label) для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID19) [4]. Подобная тенденция сопряжена с риском возникновения НЛР различной степени тяжести, формированием “фармакотерапевтических каскадов", когда одно назначение фармакотерапевтического средства влечет за собой применение нескольких других препаратов для борьбы с последствиями первичного назначения [5]. Необходимо также отметить, что данные клинических исследований, в которых изучают в том числе и профиль безопасности ЛС, могут не соответствовать данным реальной клинической практики (RWD, Real-World Data) [6] [[7].
Целью исследования было сравнение систем репортирования НЛР при лечении COVID-19 в РФ и США.
Провели ретроспективный анализ НЛР, зарегистрированных в национальных базах РФ и США при применении ЛС для лечения COVID-19 в период с 28.04.2020 г. по 11.07.2021 г. В АИС анализировали следующие международные непатентованные названия (МНН): гидроксихлорохин; лопинавир + ритонавир; мефлохин; тоцилизумаб; азитромицин; барицитиниб; олокизумаб; тофацитиниб; фавипиравир. В выгрузке указывали следующие данные: дозировка; даты начала и окончания НЛР; степень достоверности причинно-следственной связи события с применением подозреваемого ЛС; данные о сопутствующей терапии; пробы с повторным назначением (rechallenge) и отменой подозреваемого лекарства (если применимо); тяжесть НЛР; наличие/отсутствие критерия(ев) серьезности [8]. Кроме того, оценивали источники сообщений и основные тенденции репортирования с момента начала пандемии COVID-19. Следует отметить, что доступ к национальной российской базе данных по нежелательным явления ограничен.
Работа с национальной базой США (FAERS) имела некоторые отличия. В частности, система лекарственного мониторинга, которую осуществляет Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA; Food and Drug Administration), ведется в открытом режиме онлайн [9]. В то же время информация о НЛР представлена в меньшем объеме, чем в АИС (дозы и т.д.).
За отчетный период из национальной базы РФ было выгружено 2249 сообщений. После проверки сообщений на предмет дублирования информации, корректности указанного показания к назначению ЛС (для лечения COVID-19), проверки необходимого минимума информации в финальный анализ вошли 393 сообщения (рис. 1).
Распределение сообщений по ЛС было следующим: фавипиравир – 96, олокизумаб – 86, гидроксихлорохин – 77, лопинавир + ритонавир – 52, азитромицин – 46, тоцилизумаб – 29, мефлохин – 4 и барицитиниб – 3.
При анализе типа отправителя были представлены следующие категории: держатель регистрационного удостоверения (ДРУ) – 109 сообщений, медицинские работники – 101, дистрибьюторы или другая организация – 75, региональный центр фармаконадзора – 71, орган, уполномоченный осуществлять фармаконадзорную деятельность, – 37. Таким образом, в целом большинство сообщений поступали от немедицинской службы (74,3%), прежде всего ДРУ, а не от медицинских работников (25,7%).
Динамика доли различных типов отправителей сообщений за период 2020-2021 гг. представлена на рис. 2. В начале пандемии (28.04.2020 – 09.07.2020) основным источником информации были медицинские работники (48,7%). На втором и третьем месте по количеству зарегистрированных сообщений были региональные центры фармаконадзора (24,7%) и уполномоченный орган (17,3%), соответственно. Четвертое место (8,7%) за этот период занимали ДРУ, а минимальное количество сообщений было получено от дистрибьюторов. Второй выделенный период (10.07. 2020 – 10.12.2020) характеризовался некоторым снижением количества полученных сообщений (со 150 до 86), а также перераспределением доли различных источников информации. На первом месте оказались ДРУ (53,5%), на втором – дистрибьютеры и другие источники информации (26,7%), на третьем – медицинские работники (11,6%).
Во время третьего периода (11.12.2020 – 16.07.2021) количество предоставленных сообщений вновь увеличилось (до 157). Большинство из них были получены от ДРУ и дистрибьютеров и других источников информации (31,8% и 32,5%, соответственно). Реже сообщения поступали из региональных центров фармаконадзора (17,8%) и от медицинских работников (11,5%).
Информация о сообщениях в системе FAERS имеет ключевые отличия. Во-первых, система является открытой с вынесением на стартовую страницу сайта основных показателей и тенденций репортирования. “Глубина" репортирования составляет десятилетия, что позволяет оценить динамику количества сообщений о том или ином событии (рис. 3).
Типы сообщений классифицируются следующим образом:
Direct (прямое) – непосредственное заполнение медицинским работником или самим пациентом формы на веб-сайте FDA (программа MedWatch) для отправки сообщения о нежелательной реакции; такое репортирование не предполагает участие ДРУ в процессе отправки первоначального сообщения.
Expedited (срочное) и non-expedited (несрочное) – репортирование выполняется ДРУ или исследователями в рамках клинических исследований или стандартных процедур фармаконадзора.
В отношении НЛР информация также находится в открытом доступе с указанием аналогичных параметров (относительно источника предоставления информации), в том числе динамики количества и качества сообщений о НЛР в режиме реального времени (рис. 4). Сайт позволяет не только отслеживать источники сообщений, но и оценить характеристики НЛР, в частности наличие критериев серьезности (Serious Reports) и летальные исходы (Death Reports) [10].
За период с 2020 по 2021 гг. количество включенных в национальную базу США сообщений о НЛР при лечении COVID-19 составило 9413, т.е. значительно превосходило таковое в РФ. Кроме того, в отличие от РФ, в национальную базу США 61% сообщений было загружено медицинскими работниками, а оставшиеся – в основном ДРУ, в том числе на основе данных проводимых клинических исследований. Представленные данные характерны, по всей видимости, именно для пандемии COVID-19. При анализе данных за последние 10 лет среди источников сообщений о НЛР очевидно преобладание ДРУ или исследователей в рамках клинических исследований или стандартных процедур фармаконадзора.
Основными задачами фармаконадзора являются обеспечение безопасности использования ЛС, оценка соотношения риск/польза при назначении фармакотерапии, обучение и информирование врачей и пациентов, а также осуществление превентивных действий со стороны медицинских работников для предотвращения НЛР. Во многом поставленные цели достигаются формированием баз данных, информация в которые поступает посредством внесения информации из спонтанных сообщений. В соответствии с определением “спонтанные сообщения – это региональная или федеральная система оповещения о подозрениях на нежелательную реакцию при применении лекарственного препарата" [2].
Система фармаконадзора в РФ, с одной стороны, основана на добровольном внесении спонтанных сообщений в национальную базу, а, с другой, фармаконадзорная деятельность регламентирована федеральным законодательством [11]. Метод спонтанных сообщений подразумевает заполнение карты-извещения на официальном сайте Росздравнадзора в режиме online. В РФ динамика сообщений свидетельствует о том, что в начале пандемии данные о НЛР при лечении COVID-19 в основном поступали от медицинских работников (48,7%). Со временем данный показатель снизился практически в три раза. Вероятно, это было связано с высокой загруженностью медицинского персонала в “красных зонах", низкой информированностью о системе фармаконадзора, невозможностью своевременного распознавания НЛР, а также сложностью определения причинно-следственной связи. Хотя в РФ существуют региональные центры фармаконадзора, одной из целей которых является снижение нагрузки на медицинский персонал при передаче информации в АИС, их вовлеченность в процесс информирования регулятора была невысокой (18% от всех зарегистрированных сообщений).
Ввиду сложности структуры и большого количества промежуточных звеньев в системе получения информации о безопасности ЛС, система фармаконадзора РФ была значительно усилена в 2019 г., когда после запуска обновленной национальной базы нежелательных реакций “Фармаконадзор" 2.0. Росздравнадзор стал одним из первых регуляторных агентств мира, перешедшим на третью версию (R3) международного формата Совета по гармонизации ICH E2B, что предусматривает новые процессы, возможности, обязанности и инструменты [12].
До пандемии COVID-19 по уровню отчетности о НЛР уверенно лидировали ДРУ. К сожалению, их отчеты отличает предвзятость и отсутствие клинически значимых данных о тяжести течения и исходе заболевания [13], что подчеркивает важность сравнительного анализа профиля безопасности различных терапевтических агентов при использовании в популяции пациентов с COVID-19 с применением национальной база АИС.
Показателем эффективности работы системы, обеспечивающей безопасность ЛС, являются количество и качество спонтанных сообщений о НЛР при применении ЛС. Наши данные, к сожалению, свидетельствуют о том, что закрытая система фармаконадзора (как было упомянуто ранее, доступ в АИС закрыт и возможен только после получение разрешения от Рос здрав надзора) оказывается неэффективной при столкновении с глобальными событиями, такими как пандемия COVID-19. Вероятно, система требует некоторых изменений, чтобы стимулировать медицинских работников сообщать о НЛР. Кроме того, возможно совмещение существующей методологии спонтанных сообщений с системой активного мониторинга, которая внедрена в Великобритании. Суть данной методологии состоит в том, что постмаркетинговые когортные исследования проводит независимая служба по исследованию безопасности лекарств (Drug Safety Research Unit – DSRU). При этом изучаются медицинские документы всех пациентов, которым назначали определенные ЛС [14]. Такая методика позволяет снизить субъективность при сборе и анализе данных и провести объективную оценку профиля безопасности конкретного ЛС.
Несмотря на определенные преимущества, система спонтанных сообщений имеет ряд ограничений. Система спонтанных сообщений в США демонстрирует так называемую “стимулированную отчетность" — это увеличение количества сообщений о НЛР после получения предупреждений о безопасности от регулирующих органов или после публикации соответствующих результатов исследования. Кроме того, стимулированная отчетность может проявляться в виде кластеризации отчетов о неблагоприятных событиях, вызванных действиями групп поддержки потребителей или отчетной деятельностью, связанной с судебными разбирательствами.
Так, M. Dörks и соавт. зафиксировали увеличение количества сообщений о НЛР при применении гидроксихлорохина, что было связано с повышенным вниманием средств массовой информации и населения к этому препарату во время пандемии. Увеличение количества сообщений о НЛР при применении ранитидина, скорее всего, не было связано с пандемией и стало результатом недавнего ухода ранитидина с мирового фармацевтического рынка из соображений безопасности. Учитывая, что такие изменения могут привести к неправильной интерпретации сигналов фармаконадзора, необходимы дальнейшие исследования для оценки воздействия пандемии COVID-19 на динамику отчетности о НЛР [15].
Серьезную озабоченность организаторов здравоохранения по всему миру вызывает проблема занижения отчетности о НЛР. A. Al-Mutairi и соавт. подтвердили эти опасения при опросе 289 фармацевтических работников в Саудовской Аравии. Большинство опрошенных не смогли правильно ответить на вопросы, связанные с купированием НЛР, лекарственной непереносимостью и системами репортирования. Несмотря на общее положительное отношение (96%), фармацевты заявили, что основными препятствиями, мешающими сообщать о НЛР, являются недостаточная осведомленность о такой необходимости и нехватка времени. Только 69,2% фармацевтов отметили, что прошли обучение по составлению отчета, хотя 70,0% из них сообщают о НЛР более одного раза в неделю [16].
Результаты настоящего исследования подтверждают необходимость создания благоприятных условий для более активной отчетности о НЛР среди медицинских работников и общества в целом, в том числе при помощи образовательных программ.
Чтобы избежать фрагментации данных, возможно объединение разных источников данных о безопасности ЛС путем сближения системы спонтанных сообщений с общими (стандартизованными) моделями данных из электронных медицинских карт клинических центров и социальных сетей [17,18].
Выделяют несколько типов систем фармаконадзора: централизованный, децентрализованный и смешанный. Централизованный тип, созданный, например, в США, подразумевает использование централизованной базы данных о НЛР и управление одним центральным органом. Информация о НЛР поступает от всех участников системы фармаконадзора страны, вовлеченных в процесс сбора и репортирования данных о безопасности ЛС. Децентрализованный тип организации системы фармаконадзора предусматривает поступление данных о НЛР от участников системы фармаконадзора в региональные центры с последующей передачей информации в национальный центр [19]. В РФ все контролирующие функции в сфере оборота лекарственных средств возложены на Росздравнадзор, в США – на Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). В то же время, в РФ сбор информации осуществляется двумя путями – централизованно и децентрализовано, что, очевидно, влияет на количество и качество сообщений, поступающих в АИС РЗН. Структура Росздравнадзора включает центральный аппарат, 78 территориальных органов и три подведомственных Федеральных государственных бюджетных учреждения [20]. Наряду с федеральным центром фармаконадзора также функционируют региональные центры по контролю безопасности ЛС. Вероятно, сложность организационной структуры, достаточно большое количество нормативной документации затрудняют передачу информации для своевременного реагирования на сигналы безопасности относительно тех или иных ЛС, а также негативно влияют на коммуникацию между различными звеньями системы фармаконадзора. Когда количество сообщений о НЛР относительно невелико, необходимо более тщательное наблюдение за пациентами, которые получают те или иные ЛС. В связи с этим возрастает роль ответственного за фармаконадзор в медицинских организациях [21].
Приведенные данные, полученные во время пандемии COVID-19, демонстрируют преимущество централизованного типа системы фармаконадзора. Создание и постоянное обновление системы прямой онлайн-отчетности с помощью различных программ, открытый доступ к информации о безопасности ЛС для всех участников системы фармаконадзора страны будут способствовать увеличению количества добровольных сообщений о НЛР.