Обзор литературы

Агониcты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1: возможности применения для лечения больных сахарным диабетом 2 типа

Супрун О.Е.: Дорожная клиническая больница станции Донецк

Багрий А.Э.: Кафедра внутренних болезней №2, ГБОУ ВПО “Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького”, Донецк, ДНР

Михайличенко Е.С.: Кафедра внутренних болезней №2, ГБОУ ВПО “Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького”, Донецк, ДНР

Кривущева М.Е.: Кафедра внутренних болезней №2, ГБОУ ВПО “Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького”, Донецк, ДНР

DOI: 10.32756/0869-5490-2022-2-63-68

Количество просмотров: 3531

Скачать статью в PDF

Обзор посвящен основным аспектам использования агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) в лечении больных с сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка и диабетической нефропатией. Рассматриваются механизмы действия агонистов рецепторов ГПП-1, их преимущества (значимый сахароснижающий эффект, органопротективные свойства и благоприятное влияние на риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений) и побочные эффекты.

Метки статьи

Одним из серьезных достижений не только эндокринологии, но и внут ренней медицины в целом являются разработка и внедрение в лечение пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа несколь ких новых классов сахароснижающих препа ратов [1-4]. К их числу относят агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (НГЛТ-2) и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) [1,5]. При изучении первых двух из них в целой серии крупных рандомизированных контролируе мых исследований (РКИ) были отмечены снижение общей смертности, сердечно сосудистой смертности, риска развития почечных осложнений и ряд других благо приятных эффектов у пациентов с СД 2 типа [1,3,6-11]. Более широкому применению этих препаратов препятствуют недостаточ ная информированность практикующих вра чей, относительно высокая стоимость, а для агонистов рецепторов ГПП-1 – необходи мость в парентеральном введении [2,3,5].

Агонисты рецепторов ГПП-1 (лираглутид, дулаглутид, эксенатид, семаглутид) являются аналогами ГПП-1, одного из гормонов клас са инкретинов, которые продуцируются в кишечнике после приема пищи и стимули руют выработку инсулина. Будучи инкрети номиметиками, агонисты рецепторов ГПП-1 связываются с рецепторами ГПП-1 в раз личных тканях и активируют глюкозозави симую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Препараты этой группы оказывают стойкое сахароснижаю щее действие [5,13,14], а также дают ряд дополнительных благоприятных, в том числе органопротективных, эффектов. Подавляя избыточную секрецию глюкагона, они замедляют опорожнение кишечника, что приводит к снижению аппетита и массы тела [5,11-14]. При применении агонистов рецеп торов ГПП-1 степень снижения уровня гли козилированного гемоглобина достигает 1,5% по сравнению с исходным (для сравне ния при лечении метформином и препарата ми сульфонилмочевины степень снижения этого показателя составляет до 2,0%, инги биторами ДПП-4 и НГЛТ-2 – до 1,0%) [1]. Терапия агонистами рецепторов ГПП-1 сопровождается небольшим снижением АД и массы тела. Риск гипогликемии при их назначении низкий [5,13,14].

Агонисты рецепторов ГПП-1 сегодня счи тают приоритетными сахароснижающими препаратами для пациентов с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском (осо бенно с хронической ишемической болезнью сердца – ИБС), а также с хрониче ской сердечной недостаточностью (ХСН) с низкой фракции выброса (ФВ) левого желу дочка (ЛЖ), у которых они отчетливо улуч шают прогноз [2,3,6,8,15,16]. Агонисты рецепторов ГПП-1 с успехом применяют и при диабетической нефропатии (ДНП) для улучшения сердечно-сосудистого и почечно го прогноза [7,12,15]. Имеются данные об их благоприятных эффектах на клинические проявления поражения кишечника, сопут ствующего СД 2 типа [17]. До настоящего времени нет доказательств наличия у агонистов рецепторов ГПП-1 отчетливых протективных эффектов в отношении диа бетической ретинопатии, периферической и вегетатив ной нейропатии, периферических сосудистых нарушений (диабетическая стопа) [1,15].

Побочные эффекты агонистов рецепторов ГПП-1 включают дозо-зависимые желудочно-кишечные нару шения (тошнота, рвота, боль в животе, диарея); возможно также развитие кожных реакций гиперчув ствительности в месте введения [3,14,15]. На фоне их приема описаны обострения хронического панкреатита и желчекаменной болезни. Агонисты рецепторов ГПП 1 не применяют при гастропарезе, противопоказаны при медуллярных опухолях щитовидной железы, мно жественной эндокринной неоплазии 2 типа [1,3,14,15].

Ограничивать широкое применение агонистов рецепторов ГПП-1 могут относительно высокая стоимость и необходимость для многих из них в подкожном введении, что часть больных может находить неком фортным [1,2,15].

Агонисты рецепторов ГПП-1 при хронической ИБС и ХСН с низкой фракцией выброса левого желудочка

Сердечно-сосудистые осложнения являются ведущей причиной смерти больных с СД 2 типа, а СД считают важнейшим независимым фактором риска сердечно сосудистых исходов [1,6,9,18]. Присущие СД 2 типа гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, повыше ние уровней конечных продуктов гликирования способ ствуют развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции, атеросклеротического сосудистого пора жения, тромботических нарушений, что значительно повышает риск коронарных осложнений [2,19]. Гипертрофия ЛЖ, нарушение энергетики миокардио цитов, дефекты сократимости и расслабления ЛЖ опре деляют развитие патофизиологического феномена “диабетической кардиомиопатии", которая в сочетании с нередко сопутствующей ей ишемической кардиомио патией значительно повышает скорость развития и про грессирования ХСН [2].

В целом ряде масштабных РКИ у пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, связан ными с атеросклерозом, или высоким риском их разви тия, а также с ХСН и низкой ФВ ЛЖ применение агонистов рецепторов ГПП-1 привело к достоверному снижению риска различных неблагоприятных исходов (табл. 1) [2,4,6]. В качестве примеров более подробно приводятся результаты трех из них.

ТАБЛИЦА 1. Данные крупных РКИ, в которых изучалось влияние агонистов рецепторов ГПП-1 на сердечно-сосудистые и почечные исходы у пациентов с СД 2 типа
Препарат	РКИ	СКФ, мл/мин/1,73 м²	Снижение риска первичной конечной точки	Снижение альбуминурии (ACR)	Замедление темпа снижения СКФ
Примечания: РКИ – рандомизированные контролируемые исследования; СКФ – скорость клубочковой фильтрации, первичная конечная точка – инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин; *статистически достоверно; ACR – отношение альбумин/креатинин мочи; ? – нет данных.
Ликсизенатид	ELIXA, n=6068	≥30	Нет	-20%*	Нет
Лираглутид	LEADER, n=9340	≥15	-13%*	-22%*	Нет
Семаглутид	SUSTAIN-6, n=3297	≥30	-26%*	-36%*	?
Эксенатид	EXCEL, n=14752	≥30	Нет	?	?
Албиглутид	HARMONY, n=9463	≥30	-22%*	?	?
Дулаглутид	REWIND, n=9901	≥15	-12%*	-23%*	-15%*

LEADER (2016 г., лираглутид). В исследование были включены 9340 больных (средний возраст – 68 лет) с СД 2 типа (средняя давность – 12,7 лет, среднее содер жание HbA1C – 8,7%) с высоким сердечно-сосудистым риском (у 72% был установлен диагноз хронических сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе хрони ческой ИБС) [3]. Все больные получали полноценную сахароснижающую и вазокардиопротективную терапию в соответствии с имеющимися стандартами. Пациенты были рандомизированы на две группы (1:1): ежеднев ное подкожное введение плацебо или лираглутида (1,8 мг/сут или максимально переносимая доза в пределах указанной). Длительность наблюдения составила в среднем 3,8 лет. Первичная конечная точка – сердечно сосудистая смерть + несмертельный инфаркт миокарда + несмертельный инсульт. Ниже приведены результаты исследования в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо:

первичная конечная точка – снижение риска на 13% (р=0,01);
общая смертность – снижение риска на 15% (р=0,02);
сердечно-сосудистая смертность – снижение риска на 22% (р=0,007);
частота инфаркта миокарда – снижение на 14% (р=0,046);
почечные исходы (появление макроальбуминурии + удвоение сывороточного уровня креатинина + необходимость в диализе + смерть от почечных при чин) – снижение риска на 22% (р=0,003);
тенденция к снижению частоты мозгового инсульта и транзиторных ишемических атак (на 14-20%) и госпитализаций по поводу сердечной недостаточно сти (на 13%);
общая частота побочных эффектов, в том числе серь езных, между группами значимо не различалась; в группе лираглутида была выше частота тошноты, рвоты, диареи и снижения аппетита; из-за побочных эффектов препарат был отменен у 9,5% пациентов из группы лираглутида и 7,3% – из группы плацебо (р<0,001).

SUSTAIN-6 (2016 г., семаглутид). В исследовании принимали участие 3297 больных (средний возраст – 65 лет) с СД 2 типа (средняя давность – 14 лет, средний уровень HbA1C – 8,7%) и высоким риском сердечно сосудистых исходов (хроническая ИБС – 60%; перене сенный инфаркт миокарда – 32%; перенесенный ишемический инсульт – 11%; геморрагический инсульт – 3%; ХСН – 24%, артериальная гипертония – 93%). Пациенты были рандомизированы на 4 группы (1 : 1 : 1 : 1) и в дополнение к стандартной сахароснижающей и органопротективной терапии получали еженедельно плацебо или семаглутид (0,5 или 1,0 мг) [20]. Длительность наблюдения составила в среднем 104 недели. Первичная конечная точка – сердечно-сосуди стая смерть + несмертельный инфаркт миокарда + несмертельный инсульт. Результаты в группе семаглути да по сравнению с группой плацебо:

первичная конечная точка – снижение риска на 26% (р=0,02);
частота коронарных реваскуляризаций – снижение на 35% (р=0,003);
частота несмертельного инсульта – снижение на 39% (р=0,04);
сердечно-сосудистая и общая смертность, а также частота госпитализаций по поводу ХСН достоверно не различались между группами;
почечные исходы (появление макроальбуминурия + удвоение сывороточного уровня креатинина + необходимость в диализе + смерть от почечных при чин) – снижение риска на 36% (р=0,005);
тенденция к снижению частоты инфаркта миокарда на 26% и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии на 18%;
повышение частоты осложнений диабетической ретинопатии (кровоизлияний в стекловидное тело, слепоты, необходимости в фотокоагуляции или интравитреальном введении препаратов) на 76% (р=0,02);
общая частота нежелательных явлений между груп пами значимо не различалась; частота серьезных нежелательных явлений была несколько выше в группе плацебо; в группах семаглутида была выше частота тошноты, рвоты, диареи, снижения аппетита; из-за побочных эффектов исследуемый препарат был отменен у 11,5-14,5% пациентов из групп семаглути да и у 5,7-7,6% – из групп плацебо (р<0,001).

HARMONY OUTCOMES (2018 г., албиглутид). В исследование были включены 9463 больных (средний возраст – 64 года) с СД 2 типа (средняя давность – 14,1 года, средний HbA1C – 8,7%) с высоким сердечно-сосу дистым риском (хроническая ИБС – 71%, перенесенный инфаркт миокарда – 47%, перенесенные процедуры коронарного стентирования – 43%, аорто коронарного шунтирования – 19%, перенесенный ише мический инсульт – 18%, ХСН – 20%, артериальная гипертония – 86%, диабетическая нефропатия – 19%, диабетическая ретинопатия – 21%). Все больные полу чали адекватную сахароснижающую (метформин – 73%, препараты сульфонилмочевины – 29%, инсулины – 60%) и органопротективную терапию (статины – 84%, ингибиторы АПФ или сартаны – 81%, аспирин – 77%, ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов – 26%). Рандомизированным на две группы (1 : 1) паци ентам назначали еженедельно подкожно плацебо или албиглутид (30 или 50 мг на усмотрение врача). Длительность наблюдения составила в среднем 1,6 года. Первичная конечная точка – сердечно-сосудистая смерть + несмертельный инфаркт миокарда + несмер тельный инсульт [21]. Результаты в группе албиглутида по сравнению с группой плацебо:

первичная конечная точка – снижение риска на 22% (р<0,0001);
частота коронарных реваскуляризаций – снижение на 35% (р=0,003);
частота смертельного и несмертельного инфаркта миокарда – снижение на 25% (р=0,04);
сердечно-сосудистая и общая смертность, частота инсульта и госпитализаций по поводу ХСН достовер но не различались;
общая частота нежелательных явлений была сход ной, как и частота острого панкреатита, рака подже лудочной железы, медуллярного тиреоидного рака, а также других серьезных нежелательных явлений; в группе албиглутида была выше частота желудочно кишечных побочных реакций и кожных реакций в месте введения препарата.

Для более четкого определения места агонистов рецепторов ГПП-1 среди сахароснижающих препаратов приведем в заключение данные мета-анализа [10], в котором суммированы результаты наиболее крупных РКИ у пациентов с СД 2 типа, имеющих высокий сер дечно-сосудистый риск. В целом в него были включены более 56000 таких больных. Лечение агонистами рецеп торов ГПП-1 сопровождалось следующими эффектами:

снижение риска развития основных сердечно-сосу дистых осложнений на 12% (р<0,001);
снижение сердечно-сосудистой смертности на 12% (р=0,003);
снижение частоты смертельного и несмертельного инсульта на 16% (р<0,001);
снижение частоты смертельного и несмертельного инфаркта миокарда на 9% (р=0,043);
снижение общей смертности на 12% (р=0,001);
снижение частоты госпитализаций по поводу ХСН на 9% (р=0,028);
снижение риска развития почечных осложнений (преимущественно за счет уменьшения альбумину рии) на 17% (р<0,01);
не было отмечено существенного повышения риска развития тяжелой гипогликемии, панкреатита и рака поджелудочной железы.

Суммируя эти данные, авторы мета-анализа делают вывод о том, что у пациентов с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском применение агонистов рецепторов ГПП-1 вызывает снижение риска развития сердечно-сосудистых и почечных исходов, а также при водит к уменьшению смертности [10].

Рис. 1. Механизмы действия агонистов рецепторов ГПП-1 на прогрессирование атеросклероза (адаптировано из Nauck M et al., 2021) [18]. ↑ – увеличение; ↓ - уменьшение. Сокращения в тексте.

Данные РКИ и их мета-анализов [8,10] послужили основанием для внесения агонистов рецепторов ГПП-1 в качестве приоритетных сахароснижающих средств для пациентов с СД 2 типа в современные рекомендации по лечению больных хронической ИБС и ХСН с низкой ФВ ЛЖ [6,16].

Механизмы антиатеросклеротического действия агонистов рецепторов ГПП-1

Для рассмотрения антиатерогенных эффектов агони стов рецепторов ГПП-1 кратко напомним об основных механизмах атерогенеза при СД (рис. 1) [13]. Атерогенный холестерин липопротеидов низкой плот ности (ХС ЛНП) транспортируется через интиму арте рии, в структурах ее стенки частично окисляется при участии свободных кислородных радикалов, преобразу ясь в окисленные частицы ХС ЛНП. Контактируя с окисленными ЛНП и свободными кислородными ради калами, моноциты/макрофаги увеличивают секрецию молекул адгезии, таких как протеин, усиливающий адгезию сосудистых клеток-1 (VCAM-1), протеин, сти мулирующий хемотаксис моноцитов-1 (MCP-1), моле кулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и Е-селектин. Все это усиливает проникновение моноцитов в сосуди стую стенку, а окисленные ЛНП стимулируют транс формацию моноцитов в макрофаги. М1-макрофаги (относящиеся к провоспалительной популяции макро фагов) продуцируют провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли (ФНОa), интерлей кин (ИЛ)-6 и ИЛ-1β. М2-макрофаги (обладающие про тивовоспалительными эффектами) захватывают липидные частицы посредством фагоцитоза и подав ляют образование Крюппель-подобного фактора 2 (KLF-2). Это приводит к подавлению эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), снижению образования мощного эндогенного вазодилататора NO и уменьшению воз можностей вазодилатации. При высоких концентра циях свободных кислородных радикалов и окисленных ЛНП М2-макрофаги трансформируются в богатые липидами пенистые клетки, которые могут под вергаться апоптозу с последующим высвобождени ем липидного содержимого в ядре липидной бляшки. Стабильные атеросклеротические бляшки характеризуются наличием плотной фиброзной “покрышки", снижающей риск механического повреждения (разрыва, трещины, изъязвления) бляшки. При прогрессировании атеросклероза в бляшке формируются участки некроза, эндотели альные клетки подвергаются апоптозу, а активация матриксных металлопротеиназ (ММП) приводит к протеолизу фиброзной “покрышки". Результатом этих процессов является разрыв бляшки, форми рование тромба и кровоизлияния в участки некро за, находящиеся в бляшке [13,15,22].

Рецепторы ГПП-1 имеются на эндотелиальных клетках, моноцитах, макрофагах и гладкомышеч ных клетках сосудов. Стимуляция этих рецепторов при использовании агонистов рецепторов ГПП-1 может влиять на прогрессирование атеросклеротической бляшки и риск ее разрыва. Ниже представлены данные об эффектах различных агонистов рецепторов ГПП-1, которые могут определять их антиатеросклеротическое действие (рис. 1) [11,13,14]:

уменьшение продукции свободных кислородных радикалов (эксенатид, лираглутид, семаглутид);
снижение обусловленной окисленными ЛНП акти вации моноцитов/макрофагов и уменьшение после дующей активации молекул адгезии, включая VCAM-1, MCP-1, ICAM-1, Е-селектин (эксенатид, дулаглутид, лираглутид), что приводит к уменьше нию накопления моноцитов в сосудистой стенке (эксенатид);
увеличение экспрессии eNOS эндотелиальными клетками, усиление образования NO, подавление продукции вазоконстрикторов (эндотелина-1), что суммарно обеспечивает расслабление гладкомышеч ных клеток сосудов и усиление эндотелий-зависимой вазодилатации (эксенатид, лираглутид);
преимущественное образование из моноцитов не провоспалительных М1-макрофагов, а противо воспалительных М2-макрофагов (ликсизенатид, лираглутид), подавление формирования KLF-2 (лик сизенатид, лираглутид, дулаглутид);
замедление процесса образования богатых липидами пенистых клеток (лираглутид) и уменьшение их апоптоза (семаглутид), а также некроза в ядре атеро склеротической бляшки (ликсизенатид);
ослабление пролиферации гладкомышечных клеток сосудов (эксенатид, лираглутид) и уменьшение их миграции в структуры бляшки (лираглутид);
стабилизация эндотелиальных клеток и уменьшение их апоптоза (эксенатид);
уменьшение кровоизлияний в бляшку (семаглутид);
уменьшение экспрессии ММП, сохранение плотно сти фиброзной “покрышки" бляшки и уменьшение риска ее разрыва (эксенатид, семаглутид).

Результатом перечисленных выше эффектов является замедление прогрессирования атеросклеротических бляшек и их стабилизация. В свою очередь, снижение уязвимости бляшек приводит к уменьшению риска раз вития острого коронарного синдрома и улучшению сер дечно-сосудистого прогноза. Важное значение имеет тот факт, что отмеченные теоретические построения, находящие подтверждение в экспериментальных и кли нических условиях, также реализуются в существенном уменьшении риска сердечно-сосудистых осложнений в крупных РКИ [11,13,14,20,21].

Агонисты рецепторов ГПП-1 при диабетической нефропатии

ДНП – одно из классических микрососудистых осложнений СД. Частота ее у пациентов с СД 2 типа достига ет 40%. В экономически развитых странах ДНП является ведущей причиной развития хронической почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии [1,7,12,15]. Лечение ДНП представляет сложную задачу, а любое совершенствование лечебной тактики, способное замедлить прогрессирова ние поражения почек у таких больных, рассматривается как важное достижение. Недавно обнадеживающие результаты в этом отношении были продемонстрирова ны для агонистов рецепторов ГПП-1 [7,10,12,15]. В качестве примера нефропротективного потенциала одного из представителей класса агонистов рецепторов ГПП-1 приведем более подробно данные исследования AWARD-7. В это 52-недельное РКИ были включены 576 больных с СД 2 типа и ДНП, у которых расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) находилась в пределах 15-60 мл/мин/1,73 м2. Все больные получали инъекционную сахароснижающую терапию. Пациенты были рандомизированы на три группы и получали в качестве базального сахароснижающего препарата дула глутид (в дозах 0,75 или 1,5 мг/неделю) или инсулин гларгин. Во всех группах в качестве постпрандиального препарата применяли инсулин лизпро. Целевые уровни гликемии натощак составляли 5,6-8,3 ммоль/л. Результаты исследования были следующими:

сахароснижающий эффект дулаглутида и инсулина гларгин оказался сравнимым, доля пациентов, достигших целевых значений гликемии, а также уровней HbA1C <7% и <8%, была сходной;
в группе инсулина гларгин масса тела увеличилась в среднем на 1 кг, в группах дулаглутида – снизилась в среднем на 2-3 кг (р<0,001);
частота эпизодов гипогликемии (<3,9 ммоль/л) в группах дулаглутида 0,75 и 1 мг/нед (50,0% и 59,8%, соответственно) была ниже, чем в группе инсулина гларгин (75,0%), сходные результаты были получены при анализе частоты клинически явной гипоглике мии (40,5%, 48,1% и 63,4% в трех группах, соответ ственно), ночной гипогликемии (20,5%, 23,8% и 47,9%), тяжелой гипогликемии, развивавшейся обычно при уровне глюкозы в крови <2,8 ммоль/л и сопровождавшейся нарушением ментальных функ ций и необходимостью в посторонней помощи (0%, 2,6% и 6,7%) (все р<0,02);
в группах дулаглутида 0,75 и 1 мг/нед отмечено уменьшение соотношения альбумин/креатинин мочи на 26,7 и 27,7 мг/г, соответственно, которое было сопоставимым с таковым в группе сравнения;
в группах дулаглутида СКФ снизилась на 0,4 и 0,1 мл/мин/1,73 м², соответственно, а в группе инсулина гларгин – на 1,9 мл/мин/1,73 м² (p<0,001).

Агонисты рецепторов ГПП-1 при заболеваниях кишечника, сопутствующих СД 2 типа

Этот аспект применения агонистов рецепторов ГПП-1 изучен существенно меньше, чем рассмотренные выше, но также выглядит перспективным. Данные масштабных РКИ пока отсутствуют, однако имеющиеся результаты экспериментальных работ на животных, а также результаты небольших исследований у человека вполне обнадеживающие [17]. Известно, что ГПП-1 секретируется энтероэндокринными клетками кишечника; рецепторы к нему локализуются в интраэпителиальных лимфоцитах, а также в ряде других клеток стенки тонкого и толстого кишечника. Стимулирование этих рецепторов под действием агонистов рецепторов ГПП-1 сопровождается локальными и системными противо воспалительными эффектами, благоприятным воздей ствием на функцию слизистой оболочки кишечника с улучшением ее барьерных свойств, противодействием ишемическому повреждению, позитивным влиянием на кишечный микробиом, улучшением абсорбции пита тельных веществ [19,20].

Перечисленные кишечные эффекты послужили основанием для применения агонистов рецепторов ГПП-1 при воспалительных заболеваниях кишечника (болезни Крона и язвенном колите), синдроме короткого кишечника и функциональных кишечных расстрой ствах, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК). Авторы настоящего сообщения располагают небольшим собственным опытом применения предста вителей агонистов рецепторов ГПП-1 лираглутида и эксенатида у 18 больных с СРК на фоне СД 2 типа. Использование этих препаратов в составе комплексного лечения СРК наряду с устойчивым сахароснижающим эффектом и умеренным уменьшением массы тела и АД сопровождалось отчетливым снижением выраженности абдоминального болевого синдрома и улучшением моторики кишечника – по шкале GSRS у 13 (72,2%) больных. В настоящее время запланирован или уже проводится ряд РКИ агонистов рецепторов ГПП-1 у пациентов с СД 2 типа и сопутствующими воспалительными и функциональными заболеваниями кишечника.

Основные принципы назначения агонистов рецепторов ГПП-1 пациентам с СД 2 типа

Агонисты рецепторов ГПП-1 обладают доказанными в РКИ кардио-, вазо- и нефропротективными эффектами и включены в отечественные и международные рекомендации по лечению больных с СД 2 типа, сопровождающимся хронической ИБС, ХСН с низкой ФВ ЛЖ и ДНП.
Благоприятные эффекты агонистов рецепторов ГПП-1 на сердечно-сосудистый и почечный прогноз делают их приоритетными перед другими сахароснижающими препаратами (такими как ингибиторы ДПП-4, препараты сульфонилмочевины, акарбоза, инсулин, тиазолидиндионы) у пациентов с СД 2 типа, сопровождающимся хронической ИБС, ХСН с низкой ФВ ЛЖ и ДНП. Возможно, препараты этого класса благоприятно влияют на клинические про явления сопутствующих СД 2 типа воспалительных и функциональных поражений кишечника.
Обычно агонисты рецепторов ГПП-1 назначают пациентам СД 2 типа в дополнение к метформину, а при ХСН с низкой ФВ ЛЖ и ДНП – к метформину и ингибиторам НГЛТ-2, если на фоне их приема не удается достичь целевых значений гликемии. Агонисты рецепторов ГПП-1 также рекомендуются при непереносимости этих препаратов (например, при СКФ 15-30 мл/мин/1,73 м,²).
При выборе агониста рецепторов ГПП-1 следует отдавать предпочтение препаратам с доказанным в РКИ органопротективным потенциалом, таким как лираглутид, инъекционный семаглутид и дулаглутид.
Для уменьшения желудочно-кишечных побочных эффектов агонистов рецепторов ГПП-1 лечение следует начинать с низких доз, которые затем повы шают путем медленного титрования.
Не следует использовать агонисты рецепторов ГПП 1 в комбинации с ингибиторами ДПП-4, так как последние уменьшают их выведение. Наличие у аго нистов рецепторов ГПП-1 доказанного кардиопро тективного потенциала может быть основанием для замены ингибиторов ДПП-4 у пациентов, получаю щие эти препараты, на агонисты рецепторов ГПП-1.
Монотерапия агонистами рецепторов ГПП-1 сопро вождается низким риском гипогликемии, однако он может увеличиться при их совместном использова нии с другими сахароснижающими средствами, осо бенно препаратами сульфонилмочевины и инсулином. При назначении агонистов рецепторов ГПП-1 пациентам, получающим препараты сульфонилмочевины и/или инсулин, может потребоваться снижение их дозы или отмена.

Используемые источники

Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. Сахарный диабет. 2020;23(2S):4-102 [Dedov I, Shestakova M, Mayorov A, et al. Diabetes mellitus type 2 in adults. Diabetes mellitus 2020;23(2S):4-102. (In Russ.)].
Багрий А.Э., Супрун Е.В., Михайличенко Е.С. и др. Хроническая сердечная недостаточность и сахарный диабет 2 типа: состояние проблемы. Российский кардиологический журнал 2020;25(4):7985 [Bagriy A, Suprun Y, Mykhailichenko Iet al. Chronic heart failure and type 2 diabetes: state of the problem. Russian Journal of Cardiology 2020;25(4):3858. (In Russ.)].
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(4):311-22.
Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020;41(2):255-323.
Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab 2018;27(4):740-56.
American Diabetes Association. Cardiovascular disease and risk management: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care 2020;43(4):111–34.
de Boer IH, Caramori ML, Chan JCN, et al. Executive summary of the 2020 KDIGO Diabetes Management in CKD Guideline: evidence-based advances in monitoring and treatment. Kidney Int 2020;98(4):839-48.
Ghosh-Swaby OR, Goodman SG, Leiter LA, et al. Glucose-lowering drugs or strategies, atherosclerotic cardiovascular events, and heart failure in people with or at risk of type 2 diabetes: an updated systematic review and meta-analysis of randomised cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8(5): 418-35.
Kalyani RR. Glucose-lowering drugs to reduce cardiovascular risk in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;384(13):1248–60.
Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7(10):776-85.
Müller TD, Finan B, Bloom SR, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab 2019;30:72-130.
Багрий А.Э., Хоменко М.В., Шверова О.И. и др. Подходы к лечению диабетической нефропатии (обзор литературы). Нефрология 2021;25(1):18-30 [Bagriy A, Khomenko M, Shverova O, et al. Therapy approaches in diabetic nephropathy (review of literature). Nephrology (Saint-Petersburg) 2021;25(1):18-30 (In Russ.)].
Nauck MA, Quast DR, Wefers J, et al. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art. Mol Metab 2021;46:101102.
Zatorski H, Sałaga M, Fichna J. Role of glucagon-like peptides in inflammatory bowel diseases - current knowledge and future perspectives. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2019;392(11):1321-30.
Лекции по внутренним болезням в период пандемии COVID-19. Учебное пособие. Под ред. Игнатенко Г.А., Багрий А.Э., Оприщенко А.А. Донецк; 2021 [Lectures on internal diseases during the COVID-19 pandemic. Ed. Ignatenko G.A., Bagriy A.E., Oprishchenko A.A. Donetsk; 2021 (In Russ.)].
Arnold SV, Bhatt DL, Barsness GW, et al. Clinical management of stable coronary artery disease in patients with type 2 diabetes mellitus: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2020;141(19):e779-806.
Hunt JE, Holst JJ, Jeppesen PB, et al. GLP-1 and intestinal diseases. Biomedicines 2021;9(4):383.
Ferrannini G, De Bacquer D, De Backer G, et al. Screening for glucose perturbations and risk factor management in dysglycemic patients with coronary artery disease – a persistent challenge in need of substantial improvement: A Report From ESC EORP EUROASPIRE V. Diabetes Care 2020;43(4):726-33.
Ferrannini G, Norhammar A, Gyberg V, et al. Is Coronary artery disease inevitable in type 2 diabetes? From a glucocentric to a holistic view on patient management. Diabetes Care 2020;43(9):2001-9.
Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(19):1834-44.
Green JB, Hernandez AF, D'Agostino RB, et al. Harmony Outcomes: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effect of albiglutide on major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus-Rationale, design and baseline characteristics. Am Heart J 2018;203:30-8.
Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2020;41(3):407-77.

Версия на английском языке