Одним из серьезных достижений не только эндокринологии, но и внут ренней медицины в целом являются разработка и внедрение в лечение пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа несколь ких новых классов сахароснижающих препа ратов [1-4]. К их числу относят агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (НГЛТ-2) и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) [1,5]. При изучении первых двух из них в целой серии крупных рандомизированных контролируе мых исследований (РКИ) были отмечены снижение общей смертности, сердечно сосудистой смертности, риска развития почечных осложнений и ряд других благо приятных эффектов у пациентов с СД 2 типа [1,3,6-11]. Более широкому применению этих препаратов препятствуют недостаточ ная информированность практикующих вра чей, относительно высокая стоимость, а для агонистов рецепторов ГПП-1 – необходи мость в парентеральном введении [2,3,5].
Агонисты рецепторов ГПП-1 (лираглутид, дулаглутид, эксенатид, семаглутид) являются аналогами ГПП-1, одного из гормонов клас са инкретинов, которые продуцируются в кишечнике после приема пищи и стимули руют выработку инсулина. Будучи инкрети номиметиками, агонисты рецепторов ГПП-1 связываются с рецепторами ГПП-1 в раз личных тканях и активируют глюкозозави симую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Препараты этой группы оказывают стойкое сахароснижаю щее действие [5,13,14], а также дают ряд дополнительных благоприятных, в том числе органопротективных, эффектов. Подавляя избыточную секрецию глюкагона, они замедляют опорожнение кишечника, что приводит к снижению аппетита и массы тела [5,11-14]. При применении агонистов рецеп торов ГПП-1 степень снижения уровня гли козилированного гемоглобина достигает 1,5% по сравнению с исходным (для сравне ния при лечении метформином и препарата ми сульфонилмочевины степень снижения этого показателя составляет до 2,0%, инги биторами ДПП-4 и НГЛТ-2 – до 1,0%) [1]. Терапия агонистами рецепторов ГПП-1 сопровождается небольшим снижением АД и массы тела. Риск гипогликемии при их назначении низкий [5,13,14].
Агонисты рецепторов ГПП-1 сегодня счи тают приоритетными сахароснижающими препаратами для пациентов с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском (осо бенно с хронической ишемической болезнью сердца – ИБС), а также с хрониче ской сердечной недостаточностью (ХСН) с низкой фракции выброса (ФВ) левого желу дочка (ЛЖ), у которых они отчетливо улуч шают прогноз [2,3,6,8,15,16]. Агонисты рецепторов ГПП-1 с успехом применяют и при диабетической нефропатии (ДНП) для улучшения сердечно-сосудистого и почечно го прогноза [7,12,15]. Имеются данные об их благоприятных эффектах на клинические проявления поражения кишечника, сопут ствующего СД 2 типа [17]. До настоящего времени нет доказательств наличия у агонистов рецепторов ГПП-1 отчетливых протективных эффектов в отношении диа бетической ретинопатии, периферической и вегетатив ной нейропатии, периферических сосудистых нарушений (диабетическая стопа) [1,15].
Побочные эффекты агонистов рецепторов ГПП-1 включают дозо-зависимые желудочно-кишечные нару шения (тошнота, рвота, боль в животе, диарея); возможно также развитие кожных реакций гиперчув ствительности в месте введения [3,14,15]. На фоне их приема описаны обострения хронического панкреатита и желчекаменной болезни. Агонисты рецепторов ГПП 1 не применяют при гастропарезе, противопоказаны при медуллярных опухолях щитовидной железы, мно жественной эндокринной неоплазии 2 типа [1,3,14,15].
Ограничивать широкое применение агонистов рецепторов ГПП-1 могут относительно высокая стоимость и необходимость для многих из них в подкожном введении, что часть больных может находить неком фортным [1,2,15].
Сердечно-сосудистые осложнения являются ведущей причиной смерти больных с СД 2 типа, а СД считают важнейшим независимым фактором риска сердечно сосудистых исходов [1,6,9,18]. Присущие СД 2 типа гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, повыше ние уровней конечных продуктов гликирования способ ствуют развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции, атеросклеротического сосудистого пора жения, тромботических нарушений, что значительно повышает риск коронарных осложнений [2,19]. Гипертрофия ЛЖ, нарушение энергетики миокардио цитов, дефекты сократимости и расслабления ЛЖ опре деляют развитие патофизиологического феномена “диабетической кардиомиопатии", которая в сочетании с нередко сопутствующей ей ишемической кардиомио патией значительно повышает скорость развития и про грессирования ХСН [2].
В целом ряде масштабных РКИ у пациентов с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, связан ными с атеросклерозом, или высоким риском их разви тия, а также с ХСН и низкой ФВ ЛЖ применение агонистов рецепторов ГПП-1 привело к достоверному снижению риска различных неблагоприятных исходов (табл. 1) [2,4,6]. В качестве примеров более подробно приводятся результаты трех из них.
Препарат | РКИ | СКФ, мл/мин/1,73 м2 | Снижение риска первичной конечной точки |
Снижение альбуминурии (ACR) |
Замедление темпа снижения СКФ |
---|---|---|---|---|---|
Примечания: РКИ – рандомизированные контролируемые исследования; СКФ – скорость клубочковой фильтрации, первичная конечная точка – инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин; *статистически достоверно; ACR – отношение альбумин/креатинин мочи; ? – нет данных. | |||||
Ликсизенатид | ELIXA, n=6068 | ≥30 | Нет | -20%* | Нет |
Лираглутид | LEADER, n=9340 | ≥15 | -13%* | -22%* | Нет |
Семаглутид | SUSTAIN-6, n=3297 | ≥30 | -26%* | -36%* | ? |
Эксенатид | EXCEL, n=14752 | ≥30 | Нет | ? | ? |
Албиглутид | HARMONY, n=9463 | ≥30 | -22%* | ? | ? |
Дулаглутид | REWIND, n=9901 | ≥15 | -12%* | -23%* | -15%* |
LEADER (2016 г., лираглутид). В исследование были включены 9340 больных (средний возраст – 68 лет) с СД 2 типа (средняя давность – 12,7 лет, среднее содер жание HbA1C – 8,7%) с высоким сердечно-сосудистым риском (у 72% был установлен диагноз хронических сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе хрони ческой ИБС) [3]. Все больные получали полноценную сахароснижающую и вазокардиопротективную терапию в соответствии с имеющимися стандартами. Пациенты были рандомизированы на две группы (1:1): ежеднев ное подкожное введение плацебо или лираглутида (1,8 мг/сут или максимально переносимая доза в пределах указанной). Длительность наблюдения составила в среднем 3,8 лет. Первичная конечная точка – сердечно сосудистая смерть + несмертельный инфаркт миокарда + несмертельный инсульт.
SUSTAIN-6 (2016 г., семаглутид). В исследовании принимали участие 3297 больных (средний возраст – 65 лет) с СД 2 типа (средняя давность – 14 лет, средний уровень HbA1C – 8,7%) и высоким риском сердечно сосудистых исходов (хроническая ИБС – 60%; перене сенный инфаркт миокарда – 32%; перенесенный ишемический инсульт – 11%; геморрагический инсульт – 3%; ХСН – 24%, артериальная гипертония – 93%). Пациенты были рандомизированы на 4 группы (1 : 1 : 1 : 1) и в дополнение к стандартной сахароснижающей и органопротективной терапии получали еженедельно плацебо или семаглутид (0,5 или 1,0 мг) [20]. Длительность наблюдения составила в среднем 104 недели.
HARMONY OUTCOMES (2018 г., албиглутид). В исследование были включены 9463 больных (средний возраст – 64 года) с СД 2 типа (средняя давность – 14,1 года, средний HbA1C – 8,7%) с высоким сердечно-сосу дистым риском (хроническая ИБС – 71%, перенесенный инфаркт миокарда – 47%, перенесенные процедуры коронарного стентирования – 43%, аорто коронарного шунтирования – 19%, перенесенный ише мический инсульт – 18%, ХСН – 20%, артериальная гипертония – 86%, диабетическая нефропатия – 19%, диабетическая ретинопатия – 21%). Все больные полу чали адекватную сахароснижающую (метформин – 73%, препараты сульфонилмочевины – 29%, инсулины – 60%) и органопротективную терапию (статины – 84%, ингибиторы АПФ или сартаны – 81%, аспирин – 77%, ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов – 26%). Рандомизированным на две группы (1 : 1) паци ентам назначали еженедельно подкожно плацебо или албиглутид (30 или 50 мг на усмотрение врача). Длительность наблюдения составила в среднем 1,6 года.
Для более четкого определения места агонистов рецепторов ГПП-1 среди сахароснижающих препаратов приведем в заключение данные мета-анализа [10], в котором суммированы результаты наиболее крупных РКИ у пациентов с СД 2 типа, имеющих высокий сер дечно-сосудистый риск. В целом в него были включены более 56000 таких больных.
Суммируя эти данные, авторы мета-анализа делают вывод о том, что у пациентов с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском применение агонистов рецепторов ГПП-1 вызывает снижение риска развития сердечно-сосудистых и почечных исходов, а также при водит к уменьшению смертности [10].
Данные РКИ и их мета-анализов [8,10] послужили основанием для внесения агонистов рецепторов ГПП-1 в качестве приоритетных сахароснижающих средств для пациентов с СД 2 типа в современные рекомендации по лечению больных хронической ИБС и ХСН с низкой ФВ ЛЖ [6,16].
Для рассмотрения антиатерогенных эффектов агони стов рецепторов ГПП-1 кратко напомним об основных механизмах атерогенеза при СД (рис. 1) [13]. Атерогенный холестерин липопротеидов низкой плот ности (ХС ЛНП) транспортируется через интиму арте рии, в структурах ее стенки частично окисляется при участии свободных кислородных радикалов, преобразу ясь в окисленные частицы ХС ЛНП. Контактируя с окисленными ЛНП и свободными кислородными ради калами, моноциты/макрофаги увеличивают секрецию молекул адгезии, таких как протеин, усиливающий адгезию сосудистых клеток-1 (VCAM-1), протеин, сти мулирующий хемотаксис моноцитов-1 (MCP-1), моле кулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и Е-селектин. Все это усиливает проникновение моноцитов в сосуди стую стенку, а окисленные ЛНП стимулируют транс формацию моноцитов в макрофаги. М1-макрофаги (относящиеся к провоспалительной популяции макро фагов) продуцируют провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли (ФНОa), интерлей кин (ИЛ)-6 и ИЛ-1β. М2-макрофаги (обладающие про тивовоспалительными эффектами) захватывают липидные частицы посредством фагоцитоза и подав ляют образование Крюппель-подобного фактора 2 (KLF-2). Это приводит к подавлению эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), снижению образования мощного эндогенного вазодилататора NO и уменьшению воз можностей вазодилатации. При высоких концентра циях свободных кислородных радикалов и окисленных ЛНП М2-макрофаги трансформируются в богатые липидами пенистые клетки, которые могут под вергаться апоптозу с последующим высвобождени ем липидного содержимого в ядре липидной бляшки. Стабильные атеросклеротические бляшки характеризуются наличием плотной фиброзной “покрышки", снижающей риск механического повреждения (разрыва, трещины, изъязвления) бляшки. При прогрессировании атеросклероза в бляшке формируются участки некроза, эндотели альные клетки подвергаются апоптозу, а активация матриксных металлопротеиназ (ММП) приводит к протеолизу фиброзной “покрышки". Результатом этих процессов является разрыв бляшки, форми рование тромба и кровоизлияния в участки некро за, находящиеся в бляшке [13,15,22].
Рецепторы ГПП-1 имеются на эндотелиальных клетках, моноцитах, макрофагах и гладкомышеч ных клетках сосудов. Стимуляция этих рецепторов при использовании агонистов рецепторов ГПП-1 может влиять на прогрессирование атеросклеротической бляшки и риск ее разрыва.
Результатом перечисленных выше эффектов является замедление прогрессирования атеросклеротических бляшек и их стабилизация. В свою очередь, снижение уязвимости бляшек приводит к уменьшению риска раз вития острого коронарного синдрома и улучшению сер дечно-сосудистого прогноза. Важное значение имеет тот факт, что отмеченные теоретические построения, находящие подтверждение в экспериментальных и кли нических условиях, также реализуются в существенном уменьшении риска сердечно-сосудистых осложнений в крупных РКИ [11,13,14,20,21].
ДНП – одно из классических микрососудистых осложнений СД. Частота ее у пациентов с СД 2 типа достига ет 40%. В экономически развитых странах ДНП является ведущей причиной развития хронической почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии [1,7,12,15]. Лечение ДНП представляет сложную задачу, а любое совершенствование лечебной тактики, способное замедлить прогрессирова ние поражения почек у таких больных, рассматривается как важное достижение. Недавно обнадеживающие результаты в этом отношении были продемонстрирова ны для агонистов рецепторов ГПП-1 [7,10,12,15]. В качестве примера нефропротективного потенциала одного из представителей класса агонистов рецепторов ГПП-1 приведем более подробно данные исследования AWARD-7. В это 52-недельное РКИ были включены 576 больных с СД 2 типа и ДНП, у которых расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) находилась в пределах 15-60 мл/мин/1,73 м2. Все больные получали инъекционную сахароснижающую терапию. Пациенты были рандомизированы на три группы и получали в качестве базального сахароснижающего препарата дула глутид (в дозах 0,75 или 1,5 мг/неделю) или инсулин гларгин. Во всех группах в качестве постпрандиального препарата применяли инсулин лизпро. Целевые уровни гликемии натощак составляли 5,6-8,3 ммоль/л.
Этот аспект применения агонистов рецепторов ГПП-1 изучен существенно меньше, чем рассмотренные выше, но также выглядит перспективным. Данные масштабных РКИ пока отсутствуют, однако имеющиеся результаты экспериментальных работ на животных, а также результаты небольших исследований у человека вполне обнадеживающие [17]. Известно, что ГПП-1 секретируется энтероэндокринными клетками кишечника; рецепторы к нему локализуются в интраэпителиальных лимфоцитах, а также в ряде других клеток стенки тонкого и толстого кишечника. Стимулирование этих рецепторов под действием агонистов рецепторов ГПП-1 сопровождается локальными и системными противо воспалительными эффектами, благоприятным воздей ствием на функцию слизистой оболочки кишечника с улучшением ее барьерных свойств, противодействием ишемическому повреждению, позитивным влиянием на кишечный микробиом, улучшением абсорбции пита тельных веществ [19,20].
Перечисленные кишечные эффекты послужили основанием для применения агонистов рецепторов ГПП-1 при воспалительных заболеваниях кишечника (болезни Крона и язвенном колите), синдроме короткого кишечника и функциональных кишечных расстрой ствах, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК). Авторы настоящего сообщения располагают небольшим собственным опытом применения предста вителей агонистов рецепторов ГПП-1 лираглутида и эксенатида у 18 больных с СРК на фоне СД 2 типа. Использование этих препаратов в составе комплексного лечения СРК наряду с устойчивым сахароснижающим эффектом и умеренным уменьшением массы тела и АД сопровождалось отчетливым снижением выраженности абдоминального болевого синдрома и улучшением моторики кишечника – по шкале GSRS у 13 (72,2%) больных. В настоящее время запланирован или уже проводится ряд РКИ агонистов рецепторов ГПП-1 у пациентов с СД 2 типа и сопутствующими воспалительными и функциональными заболеваниями кишечника.