Безопасность лекарств

Диагностика и лечение статин-индуцированной некротизирующей аутоиммунной миопатии

DOI
10.32756/0869-5490-2022-2-76-80
Количество просмотров
583
Скачать статью в PDF

Статин-индуцированная некротизирующая аутоиммунная миопатия (СИНАМ) – редкое заболевание, относящееся к группе идиопатических воспалительных миопатий. Характеризуется сочетанием процессов некроза и регенерации миофибрилл, приводящих к их атрофии, и отсутствием выраженной лимфоцитарной инфильтрации. Клинически проявляется прогрессирующей слабостью проксимальных мышц верхних и нижних конечностей. В отличие от токсической формы миопатии, вызванной статинами (статиновые миалгии), отмена последних не приводит к улучшению состояния больных. Диагноз СИНАМ устанавливают на основании клинических и серологических данных и результатов биопсии мышц и неинвазивных методов исследования (магнитно-резонансная томография, сонография). Своевременно начатая иммуносупрессивная терапия позволяет добиться излечения.

В последние годы среди ревматических заболеваний выделена новая патология – cтатин-индуцированная аутоиммунная некротизирующая миопатия (СИНАМ), которая находится на стыке ревматологии, кардиологии и неврологии. Идиопатические воспалительные миопатии – это неоднородная группа редких приобретенных иммуно-опосредованных мышечных заболеваний, имеющих много общих черт в своей клинической картине. Аутоиммунные некротизирующие миопатии были выделены в качестве самостоятельной подгруппы и включают в себя СИНАМ [1]. Эти состояния отличаются по клиническим, серологическим и гистологическим признакам и подходам к лечению, что определяет важность их дифференциальной диагностики.

СИНАМ является чрезвычайно редким осложнением липидснижающей терапии статинами – ежегодно регистрируют всего 23 случая на 1 млн больных, принимающих препараты этой группы [2], которые широко используются для снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По течению СИНАМ отличается от токсической статиновой миопатии, проявляющейся обычно миалгиями. Боли в мышцах достаточно часто встречаются у больных, получающих статины (до 10-20%), и имеют в подавляющем большинстве случаев доброкачественное течение, хотя в редких случаях возможно развитие рабдомиолиза. Участие аутоиммунного компонента в развитии СИНАМ, в отличие от статиновой миопатии, объясняет отсутствие положительного эффекта отмены препарата, склонность к рецидивам и более тяжелые последствия. Значение этой патологии выходит за рамки побочного эффекта медикаментозной терапии, поскольку ее изучение способствовало развитию представлений о других воспалительных миопатиях.

Термин “некротизирующая миопатия” подразумевает наличие некроза мышечных волокон и небольших клеточных лимфоцитарных инфильтратов. Некротические изменения приводят к прогрессирующей атрофии мышц. Низкая частота клеточных инфильтатов отличает аутоиммунные некротизирующие миопатии от воспалительных, для которых характерно присутствие в мышечной ткани преимущественно лимфоцитарных инфильтратов [1-4]. Выделению аутоиммунных некротизирующих миопатий в самостоятельную подгруппу способствовало развитие серологических методов идентификации дерматомиозита, полимиозита, антисинтетазного синдрома и других форммиозита [5]. В последнее время при данной патологии отмечен взрывной рост числа выявляемых антител, среди которых выделяют миозит-специфические антитела (МС-АТ) и миозит-ассоциированные антитела (МА-АТ) [6-9]. Существует более 15 специфических антител, участвующих в патогенезе аутоиммунной некротизирующей миопатии [4,7-9]. МА-АТ имеют менее выраженную специфичность и часто обнаруживаются при других системных аутоиммунных ревматических болезнях. Наличие аутоантител к гидрокси-3-метилглютарил-КоА редуктазе (анти-HMGCR) и сигнал-распознающей частице (signal recognition particle – SRP) позволяет дифференцировать СИНАМ от других идиопатических воспалительных миопатий и включено в классификационные критерии, предложенные в 2017 году [1,10,11]. Анти-HMGCR иногда определяются у лиц, никогда нe принимавших статины, в том числе у детей [7]. Формирование антител может быть вызвано потреблением растительных продуктов, содержащих вещества со статиноподобным действием, – некоторые грибы, отдельные виды чая, красный рис [12].

Клиническая картина

СИНАМ характеризуется подострым течением и обычно развивается через несколько недель после начала приемов статина, хотя описаны случаи и более позднего дебюта заболевания (через несколько лет после назначения липидснижающей терапии) (табл. 1). У молодых людей, особенно с SRP-позитивным вариантом, заболевание протекает тяжелее [8]. Температура тела не повышается. Основным клиническим симптомом СИНАМ, характерным и для других аутоиммунных миопатий, является слабость проксимальных мышц нижних и верхних конечностей. Может наблюдаться слабость шейных мышц, поэтому больному бывает трудно держать голову. Часто (до 25% случаев) отмечается дисфагия, которая повышает риск развития аспирационной пневмонии. Слабость дыхательной мускулатуры и в редких случаях мышц гортани может привести к нарушению функции дыхания и даже потребовать искусственной вентиляции легких [13]. Лицевая мускулатура затрагивается редко. Постепенно нарастает атрофия мышц, вызванная их дегенерацией и некрозом на фоне частичной регенерации. При наличии у больного кожных изменений или интерстициальной болезни легких следует исключить другие варианты идиопатической воспалительной миопатии.

ТАБЛИЦА 1. Критерии диагностики и методы лечения СИНАМ [15]
Примечание: МАК – мембраноатакующий комплекс системы комплемента, MHC-1 – главный комплекс гистосовместимости
Мышечные симптомы Подострое течение, прогрессирующая слабость проксимальных мышц нижних и верхних конечностей
Креатинкиназа Увеличение до 6000-10000 ед, которое сохраняется несмотря на отмену статинов
ЭМГ Спонтанная активность в виде фибрилляции и спайков
МРТ Отек мышц, выраженный некроз и атрофия, жировое замещение, отек фасций, минимальные признаки воспаления
Факторы риска Прием статинов и некоторых растений (некоторые виды чая, грибы, красный рис), обладающих статиноподобным эффектом
Иммуногенетика HLA-DRB1*11:01 аллель у взрослых и HLA-DRB1*07:01 аллель у детей
Биопсия мышц Некротизирующая миопатия, депозиты гранул С5b-9 (MAК) на сарколемме миофибрилл, слабая экспрессия MHC-1 на ненекротизированных/регенерировавших волокнах
Терапия Эффективна длительная терапия глюкокортикостероидами, иммуносупрессивными препаратами и внутривенным иммуноглобулином

Важное значение в дифференциальной диагностике поражения мышц при лечении статинами придают анализу течения заболевания после отмены статинов. При СИНАМ прекращение терапии не приводит к нормализации симптомов на протяжении 1-1,5 мес, в то время как при токсических миопатиях, вызванных статинами, их отмена вызывает исчезновение жалоб.

Таким образом, общим клиническим признаком СИНАМ является прогрессирующая слабость проксимальных мышц конечностей, а у части больных наблюдаются также дисфагия, слабость мышц позвоночника и дыхательной мускулатуры [14].

Серологические данные. При СИНАМ в крови определяются анти-HMGCR и анти-SRP, хотя они могут и отсутствовать. Соответственно, выделяют три серологических варианта заболевания: анти-HMGCR-позитивный, анти-SRP-позитивный и серонегативный [6,8,9,16-19]. Титр анти-HMGCR коррелирует с тяжестью проявлений болезни [16]. Частота определения указанных антител у больных аутоиммунными некротизирующими миопатиями была изучена в работе X. Ma и соавт. [20]. У 36 (30,8%) из 117 больных в крови были обнаружены анти-SRP, у 7 (6,0%) – антиHMGCR (6,0%), у 58 (49,5%) – другие МА-АТ и МСАТ, а 16 (13,7%) пациентов были серонегативными [20].

Пациенты с серологическими вариантами СИНАМ отличаются друг от друга по демографическим и клиническим показателям [14,17]. Например, среди пациентов с серонегативным вариантом была выше доля женщин (3:1), при анти-SRP-негативном чаще встречались заболевания соединительной ткани и внемышечные проявления болезни [14]. Возраст больных идиопатической некротизирующией миопатией, у которых определялись анти-HMGCR, чаще находился в интервале 59-63 лет [21]. У больных с анти-SRP позитивным и негативным вариантом заболевания возраст составлял 40-50 лет, а при отсутствии анти-HMGCR – около 40 лет [4]. При отсутствии анти-SRP частота интерстициального поражения легких достигала 1020%, а при их наличии составляла только 5% [8]. Кроме того, наличие этих антител может сопровождаться нарушениями ритма и проводимости [23]. Анти-SRP-позитивный вариант аутоиммунной некротизирующей миопатии характеризуется более частыми экстрамышечными поражениями и дисфагией [4,8].

Известно, что идиопатические воспалительные миопатии, особенно дерматомиозит, могут быть вызваны злокачественными опухолями или сопровождаются повышенным риском их развития. По данным регистра EuroMyositis, злокачественные новообразования выявляются у 13% больных некротизирующими миопатиями и в большинстве случаев имеют тесную хронологическую связь с началом миопатии [21]. У больных с анти-HMGCR-позитивным вариантом СИНАМ также сообщается о повышенном риске развития злокачественных опухолей [12,14,21], хотя эти данные основываются на единичных работах с малым числом наблюдений. A. Oldroud и соавт. [22] провели мета-анализ клинических исследований у больных идиопатическими воспалительными миопатиями с целью оценки зависимости риска развития злокачественных опухолей от типа антитела, в том числе числе анти-HMGCR. При наличии последних достоверного увеличения риска новообразования выявлено не было. Тем не менее, этот вопрос требует дальнейшего изучения, которое затруднено не только редкостью СИНАМ, но и наличием нескольких ее серологических вариантов [6].

В настоящее время данных об особенностях клинической картины СИНАМ в зависимости от серологического варианта недостаточно, так как они были получены при анализе единичных публикаций [14,23]. Тем не менее, результаты серологического исследования позволяют окончательно подтвердить диагноз СИНАМ. Для лабораторной серологической диагностики аутоиммунных миопатий целесообразно использовать панели, включающие в себя несколько типов аутоантител [9].

Гистологические данные. При биопсии определяются участки диффузного некроза с рубцеванием и регенерацией мышечных волокон. Лейкоцитарные инфильтраты обнаруживатся только в незначительном количестве, что отличает эту патологию от других идиопатических воспалительных миопaтий [3,4,24]. Присутствие на регенерирующих волокнах мышц аутоантител вызывает повреждение волокон, создает условия для образования новых аутоантител, способствует склонности СИНАМ к рецидивам и ее устойчивости к терапии [16,18,24].

Биохимический анализ крови. При биохимическом исследовании в крови обнаруживают значительно повышенное активности ферментов, отражающих повреждение мышц, в том числе креатинкиназы, лактатдегидрогеназы, аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз и альдолазы. Ведущим биохимическим показателем является активность креатинкиназы, которая увеличивается в десятки раз по сравнению с верхней границей нормы и отражает активность болезни. Может наблюдаться также повышение содержания тропонина, ферритина и количества лейкоцитов. Изменения активности мышечных ферментов позволяют оценить течение заболевания и, возможно, эффективность терапии [3]. Трактовка повышенной активности мышечных ферментов может быть затруднительной, так как она бывает связана с другими факторами, такими как интенсивная физическая нагрузка, гипотиреоз, травма, другие врожденные заболевания мышц, например, миотоническая дистрофия. Сыво роточный уровень креатинина коррелирует с массой некротизированных мышц и может снижаться на поздних стадиях болезни при тяжелой атрофии мышц [4].

Инструментальные методы. Визуализирующие методы (магнитно-резонансная томография [МРТ] и ультрасонография) применяют для выявления атрофии мышечной ткани в труднодоступных участках, например, глубоких мыщцах бедра и туловища, и выявления участков возможного воспаления [25-29], а нейроэлектромиографию – для дифференциальной диагностики с нейромиогенным поражением. В отличие от биопсии, МРТ позволяет оценить состояние мышечной ткани в труднодоступных участках верхней части туловища. Участки воспаления определяются по повышенной интенсивности изображения в STIR-режиме [26], однако они более характерны для воспалительных миопатий, чем для анти-HMGCR миопатии. Даже при отсутствии жалоб необходимо провести компьютерную томографию высокого разрешения для исключения интерстициального поражения легких [8]. Оценка показателей силы рук с помощью динамометрии помогает отследить динамику состояния при длительном наблюдении.

Дифференциальный диагноз

СИНАМ следует дифференцировать от заболеваний центральной и периферической нервной системы, мышечных дистрофий, метаболических миопатий, миастении, митохондриальных миопатий, эндокринных заболеваний, вызывающих мышечную слабость (поражение щитовидной и паращитовидных желез, синдром Конна), лекарственных и токсических миопатий, вирусного и паразитарного полимиозита. Для СИНАМ характерны мышечная слабость, повышение активности креатинкиназы в крови и указания на прием статинов. В отличие от миотоксической формы статин-индуцированной миопатии, симптомы заболевания сохраняются после прекращения приема препарата. Наличие анти-HMGCR подтверждает высокую вероятность диагноза СИНАМ, хотя этот тест мало доступен в обычной клинической практике. Важное диагностическое значение имеют результаты гистологического исследования биоптата мышцы и наличие атрофии мышечной ткани, которая может быть выявлена при МРТ или ультразвуковом исследовании. Определение титров антинейрональных антител и электронейромиография позволяют отвергнуть поражение периферических нервов.

Отличия клинической симптоматики миотоксической формы статин-индуцированной миопатии (неаутоиммунной) от таковых идиопатических воспалительных миопатий и поражения мышц при системных заболеваниях соединительной ткани изложены в ранее опубликованных обзорах [30-32]. При последних наблюдается поражение кожи, легких, сердца и суставов, не свойственное СИНАМ, хотя оно и было отмечено в отдельных наблюдениях. Феномен Рейно и интерстициальное поражение легких, встречающиеся при анти-SRP-ассоциированном миозите, не характерны для СИНАМ. Трудности диагностики могут быть связаны с тем, что статины могут провоцировать появление и других воспалительных миопатий, в том числе дерматомиозита и полимиозита [33,34].

Связь между СИНАМ и приемом конкретных препаратов статинов в специальных исследованиях не изучалась. В описаниях клинических случаев часто встречается упоминание об аторвастатине, однако, возможно, это связано с тем, он является одним из самых широко используемых в мире статинов.

Лечение

Лечение статин-индуцированных миопатий зависит от их типа [35]. Подходы к лечению СИНАМ базируются на отдельных клинических наблюдениях или очень небольших группах больных [19], а какие-либо рекомендации отсутствуют. Лечение СИНАМ более эффективно на ранних стадиях болезни и предполагает отмену статина и применение глюкокортикостероидов, иммуносупрессивных препаратов, внутривенного иммуноглобулина и/или ритуксимаба. Монотерапия глюкокортикостероидами позволяет достичь эффекта только у 25% больных. Более эффективна тройная терапия глюкокортикостероидами, иммуносупрессивными препаратами и внутривенным иммуноглобулином [36]. Использование внутривенного иммуноглобулина позволяет добиться хорошего эффекта при СИНАМ у больных, имеющих сопутствующий сахарный диабет [29]. Заболевание является потенциально излечимым при ранней агрессивной иммунотерапии. Обобщенные данные литературы свидетельствуют о том, что исчезновения симптомов болезни удалось достичь после лечения у 83,8% из 100 больных СИНАМ [37]. При лечении одними глюкокортикостероидами наблюдается высокая частота рецидивов [29,38]. Длительность иммуносупрессивной терапии может превышать год и более [39]. После отмены статинов для контроля дислипидемии у больных СИНАМ можно применять ингибиторы PCSK-9 [40].

Заключение

СИНАМ – редкое осложнение липидснижающей терапии статинами. Тем не менее, кардиологи и другие врачи, назначающие липидснижающие препараты, должны быть осведомлены о возможности развития этого заболевания. Риск развития СИНАМ не может служить основанием для отказа от применения статинов, которые достоверно снижают риск сердечно-сосудистых осложнений. Лечение больного СИНАМ желательно проводить под совместным наблюдением ревматолога и кардиолога. Врач, наблюдающий больного СИНАМ, должен учитывать возможность развития злокачественных опухолей.

Используемые источники

  1. Allenbach Y, Mammen AL, Benveniste O, et al. Clinico-sero-pathological classification of immune-mediated necrotizing myopathies. Neuromuscular Disorders 2018;28:87–99.
  2. Mohassel P, Mammen AL. Statin-associated autoimmune myopathy and antiHMGCR autoantibodies. Muscle Nerve 2013;48(4):477-83.
  3. Benveniste O, Goebel HH, Stenzel W. Biomarkers in inflammatory myopathies – an expanded definition. Front Neurol 2019;10:554.
  4. Kurashige T. Anti-HMGCR myopathy: clinical and histopatological features, and prognosis., Curr Opin Rheumatol 2021;33:554-62.
  5. McGrath ER, Doughty CT, Amato AA. Autoimmune myopathies: updates on evaluation and treatment. Neurotherapeutics 2018;15:976-94.
  6. McHugh NJ, Tansley SL. Autoantibodies in myositis. Nat Rev Rheumatol 2018;14:290-302.
  7. Mammen A, Chung T, Christopher-Stine L, et al. Autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaril-coenzyme A reductase (HMGCR) in patients with statin associated autoimmune myopathy. Arthritis Rheum 2011;63(3):713-21.
  8. Pinal-Fernandez I, Maria Casal-Dominguez M, Mammen AL. Immune-mediated necrotizing myopathy. Curr Rheumatol Rep 2018;20:21.
  9. Bonroy C, Piette Y, Allenbach Y, et al. Positioning of myositis-specific and associated autoantibody (MSA/MAA) testing in disease criteria and routine diagnostic work-up. J Transla Autoimm2022;5:100148.
  10. Senecal J-L, Raynauld J-P, Troyanov Y. A new classification of adult autoimmune myositis. Amer Coll Rheumatol 2017:69(5):878-84.
  11. Lundberg IE, TjКrnlund A, Bottai M, et al. EULAR/ACR classification criteria for adult and juvenile idiopathic inflammatory myopathies and their major subgroups. Ann Rheum Dis 2017;76(12):1955–64.
  12. Mohassel P, Mammen AL. Anti-HMGCR myopathy. J Neuromuscular Dis 2018;5:11-20.
  13. Mirlesse N, Egervary K, Bornand A, et al. Statin-induced autoimmune necrotizing myopathy with pharyngeal muscles involvement. Age Aging 2020;49:883-4.
  14. Lim J, Rietveld A, De Bleecker JL, et al. Seronegative patients form a distinctive subgroup of immune-mediated necrotizing myopathy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018;6(1):e513.
  15. Turrin M. Statins and immune-mediated necrotizing myopathy. CMI 2018;12(1):77-88.
  16. Allenbach Y, Arouche-Delaperche L, Preusse C, et al. Necrosis in anti-SRP(+) and anti-HMGCR(+) myopathies: role of antibodies and complement. Neurology 2018;90(6):e507-17.
  17. Selva-O’Callaghan A, Pinal-Fernandez I, et al. Classification and management of adult inflammatory myopathies. Lancet Neurol 2018;17:816–28.
  18. Pinal-Fernandez I, Amici DR, Parks CA, et al. Myositis autoantigen expression correlates with muscle regeneration but not autoantibody specificity. Arthritis Rheumatol 2019;71(8):1371–6.
  19. Opinc AH, Makowska JS. Update on malignancy in myositis — well-established association with unmet needs. Biomolecules 2022;12:111
  20. Day JA, Limaye V. Immune-mediated necrosing myopathy: A critical review of current concepts. Semin Arthr Rheum 2019;49:420-9.
  21. Allenbach Y, Keraen J, Bouvier A-M, et al. High risk of cancer in autoimmune necrotizing myopathies: usefulness of myositis specific antibody. Brain 2016;139(Pt8):2131-5.
  22. Oldroyd AGS, Allard AB, Callen JP, et al. A systematic review and meta-analysis to inform cancer screening guidelines in idiopathic inflammatory myopathies. Rheumatology 2021;60:2615-262.
  23. Ma X, Xu L, Ji M, et al. The clinicopathological distinction between seropositive and seronegative immune-mediated necrotizing myopathy in China. Front Neurol 2021;12:670784.
  24. Chung T, Christopher-Stine L, Paik JJ, et al. The composition of cellular infiltrates in anti-HMG-CoA reductase-associated myopathy. Muscle Nerve 2015;52:189-95.
  25. Paramalingam S, Needham M, Raymond W, et al. Muscle shear wave elastography, conventional B mode and power doppler ultrasonography in healthy adults and patients with autoimmune inflammatory myopathies: a pilot cross-sectional study. BMC Musculoskeletal Dis 2021;22:537.
  26. Pinal-Fernandez I, Maria Casal-Dominguez M, Carrino JA, et al. Thigh muscle MRI in immune-mediated necrotising myopathy: extensive oedema, early muscle damage and role of anti-SRP autoantibodies as a marker of severity. Ann Rheum Dis 2017;76(4):681–7.
  27. Хелковская-Сергеева А.Н., Ананьева Л.П., Казаков Д.А., Насонов Е.Л. Применение магнитно-резонансной томографии в диагностике воспалительных миопатий. Современная ревматология 2019;13(1):95-100 [Helkovskaya-Sergeeva AN, Ananyeva LP, Kazakov DA, Nasonov EL. The use of magnetic resonance imaging in the diagnosis of inflammatory myopathies. Modern rheumatology 2019;13(1):95-100 (in Russ)].
  28. Malartre S, Bachasson D, Mercy G, et al. MRI and muscle imaging for idiopathic inflammatory myopathies. Brain Pathol 2021;31:e12954.
  29. Webster P, Wiemer N, Al Harash A, et al. Challenges in treating statin-associated necrotizing myopathy. Case Rep Rheumatol 2021;2021:8810754.
  30. Литвиненко И.В., Живолупов С.А., Бардаков С.Н. и др. Воспалительные миопатии: патогенез, клиника, диагностика, лечение. Вестник российской военно-медицинской академии 2015;3(51):217-26. [Litvinenko IV, Zhivolupov SA, Bardakov SN, et al. Inflammatory myopathies: pathogenesis, clinic, diagnosis, treatment. Bulletin of the Russian Military Medical Academy 2015;3(51):217-26. (In Russ)].
  31. Basharat P, Christopher-Stine L. Immune-mediated necrotizing myopathy: Update on diagnosis and management. Curr Rheumatol Rep 2015;17(12):72-8.
  32. Oldroyd A, LillekerJ, Chinoy H. Idiopathic inяammatory myopathies – a guide to subtypes, diagnostic approach and treatment. Clin Med 2017;17(4): 322–8.
  33. Borges IBP, Silva MG, Misse RG, Shinjo SK. Lipid-lowering agent triggered dermatomyositis and polimyositis: a case series and literature review. Rheumatol Int 2018;38:293-301.
  34. Dehnavi S, Sohrabi N, Sadeghi M, et al. Statins and autoimmunity: State-of-the art. Pharmacol Ther 2020;214:107614.
  35. Selva-O`Callaghan A, Alvarado-Cardenas M, Pinal–Fernandes I, et al. Statininduced myalgia and myositis: an update on pathogenesis and clinical recommendations. Expert Rev Clin Immunol 2018;14(3):215-24.
  36. Meyer A, Troyanov Y, Drouin J, et al. Statin-Induced anti-HMGCR myopathy: succesfull strategies for corticosteroid-free remission in 55 patients. Arthritis Res Ther 2020;22(1):5.
  37. Nasir S, Lohani S, Tachamo N, et al. Statin-associated autoimmune myopathy: A systematic review of 100 cases. J Clin Rheumatology 2017;23(3):149-54.
  38. Kassargian CD, Lennon VA, Alfugham NB, et al. Clinical features and treatment outcomes of necrotizing autoimmune myopathy. JAMA Neurol 2015;72:996-1003.
  39. Ashton C, Junkestarff R, Bundell C, et al. Treatment and outcomes in necrotizing autoimmune myopathy: an Australian perspective. Neuromuscul Disord 2016;26(11):734-40.
  40. Tiniakou E, Rivera E, Mammen A. Use of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors in statin-associated immune-mediated necrotizing myopathy: a case series. Arthritis Rheumatol 2019;71(10):1723-6.

Версия на английском языке