Дифференциальный диагноз системных аутовоспалительных заболеваний

Когда предполагать системные аутовоспалительные заболевания?

Как указано выше, аутовоспалительными считают не только орфанные наследственные заболевания, но и подагру, воспалительные заболевания кишечника или анкилозирующий спондилит, обсуждение которых выходит за рамки настоящей статьи. Соответственно, ниже рассматриваются подходы к диагностике и дифференциальной диагностике только некоторых моногенных и полигенных системных аутовоспалительных заболеваний. Распознавание их, даже при наличии типичных симптомов, нередко представляет трудности в силу низкой информированности врачей о редких заболеваниях в целом и полиморфности клинических проявлений. В связи с этим диагноз аутовоспалительных заболеваний часто устанавливают с большим опозданием, иногда спустя десятилетия после появления первых симптомов. Например, среди 1049 пациентов с различными моногенными аутовоспалительными заболеваниями, включенных в международный регистр Eurofever, медиана срока от начала болезни до установления диагноза составила 7,3 года (от 0,3 до 76 лет), хотя авторы отметили снижение этого показателя в последние десятилетия [9]. Среди более 240 больных с периодической болезнью, обследованных в клинике им. Е.М. Тареева, в первые 5 лет после появления симптомов диагноз не был установлен ни в одном случае, а у значительной части пациентов срок до установления диагноза достигал 20-30 лет [10]. Дополнительные диагностические трудности создает и тот факт, что некоторые аутовоспалительные заболевания были описаны сравнительно недавно и мало известны даже специалистам, а для подтверждения диагноза необходимы молекулярно-генетические исследования, которые могут быть недоступными. Более того, они не всегда позволяют установить нозологический диагноз, особенно если тестируются не все гены, мутации которых могут привести к развитию аутовоспалительных заболеваний [11]. В упомянутом выше регистре Eurofever у 9% из 1049 пациентов какие-либо мутации генов выявлены не были, а у 5% больных генетические тесты не проводились по техническим или финансовым причинам [9]. Необходимо отметить, что первый показатель явно занижен, так как в обычной клинической практике мутации генов не удается выявить более чем у половины пациентов с предполагаемыми системными аутовоспалительными заболеваниями [12]. Кроме того, результаты генетического исследования могут оказаться мало информативными, если определяются мутации, клиническое значение которых еще не известно. Необходимо однако подчеркнуть, что приведенные данные не снижают актуальность более широкого использования современных молекулярно-генетических методов для диагностики и дифференциальной диагности аутовоспалительных заболеваний.

Учитывая наследственный генез моногенных аутовоспалительных заболеваний, первые симптомы их нередко появляются в детском возрасте, а похожие проявления могут наблюдаться у родственников больного. Тем не менее, дебют любого системного аутовоспалительного заболевания возможен и в зрелом и даже пожилом возрасте, а часть пациентов с легким фенотипом, отражающим низкую пенетрантность имеющихся мутаций, могут долгое время не обращаться к врачу. Семейный анамнез, конечно, имеет ключевое значение для распознавания наследственных заболеваний, хотя он может и отсутствовать, особенно при аутосомнорецессивном типе наследования, а также в небольших семьях. При построении генеалогического древа следует учитывать и возможную вариабельность фенотипа заболевания у членов одной семьи. В регистре Eurofever положительный семейный анамнез определялся менее чем у половины больных с моногенными аутовоспалительными заболеваниями (периодическая болезнь – 34% случаев, CAPS – 48%, TRAPS – 42%, HIDS/MKD – 26%) [9].

Предполагать аутовоспалительное заболевание следует при наличии клинических (прежде всего лихорадки) и лабораторных (повышение СОЭ и содержания С-реактивного белка, нейтрофильный лейкоцитоз) признаков воспаления, которые нельзя объяснить другими более частыми причинами, такими как инфекции, злокачественные новообразования или аутоиммунные заболевания. Для многих чаще встречающихся моногенных заболеваний, таких как периодическая болезнь или CAPS, характерны эпизоды (приступы) лихорадки, которые возникают периодически без явных причин или провоцируются факторами окружающей среды, в том числе стрессом или вирусными инфекциями [8]. В связи с этим в зарубежной литературе их называют "семейными периодическими лихорадками". Лихорадка обычно сопровождается другими клиническими симптомами, включая разнообразные кожные высыпания, боли в суставах и мышцах, серозит (перитонит, плеврит, перикардит и артрит), лимфаденопатию и др., которые сходны с проявлениями аутоиммунных заболеваний [13,14]. При опросе взрослых пациентов обращают на себя внимание длительный анамнез (месяцы и годы, а иногда даже десятилетия), стереотипность приступов и отсутствие симптомов в межприступные периоды. Антибиотики не оказывают никакого влияния на проявления аутовоспалительных заболеваний, хотя спонтанное улучшение симптомов может создать ложное представление об эффективности антибактериальной терапии, как правило, только в самом начале болезни, так как со временем отсутствие какого-либо ответа на лечение становится очевидным. Несте роид ные противовоспалительные препараты и глюкокортикостероиды могут несколько уменьшить проявления аутовоспаления, однако в целом они мало эффективны или неэффективны при моногенных аутовоспалительных заболеваниях. В то же время глюкокортикостероиды и базисные противовоспалительные препараты остаются средствами первой линии при болезни Стилла взрослых и некоторых других полигенных аутовоспалительных заболеваниях.

В редких случаях "первым" проявлением, заставляющим обсуждать диагноз аутовоспалительного заболевания, оказывается АА-амилоидоз с поражением почек. T. Laney и соавт. проанализировали 46 случаев АА-амилоидоза у больных с семейными периодическими лихорадками, в том числе периодической болезнью, TRAPS, CAPS и HIDS/MKD [15]. Хотя медиана возраста на момент развития основного заболевания составила 5 лет, а на момент появления признаков АА-амилоидоза – 38 лет, у половины больных диагноз моногенного аутовоспалительного заболевания до развития АА-амилоидоза не обсуждался. Сходные данные были получены и в другом исследовании, в котором диагноз АА-амилоидоза предшествовал диагнозу основного заболевания у 40 из 41 пациента с TRAPS [16].

АА-амилоидоз – это вторичный вариант амилоидоза, которые развивается при различных хронических воспалительных заболеваниях, в том числе аутовоспалительных [17]. Предшественником АА-амилоида явля ется сывороточный амилоид А (SAA) – белок острой фазы, содержание которого в крови повышается при воспалении. Хотя при АА-амилоидозе отложения амилоида, как и при других типах системного амилоидоза, можно обнаружить в разных органах, тем не менее, клинически он проявляется только нефропатией, характеризующейся постепенно нарастающей протеинурией с развитием нефротического синдрома и последующим присоединением хронической почечной недостаточности. В отличие от гломерулонефрита, при амилоидозе почек изменения мочевого осадка, прежде всего микрогематурия, обычно отсутствуют. Диагноз амилоидоза необходимо подтвердить при гистологическом исследовании, причем альтернативой биопсии почки может быть исследование слизистой оболочки желудка или прямой кишки или подкожно-жировой клетчатки, хотя при отрицательном результате биопсии этих тканей необходимо все же выполнить биопсию почки. В клинических исследованиях у пациентов с некоторыми моногенными аутовоспалительными заболеваниями, в том числе периодической болезнью, TRAPS и CAPS, частота АА-амилоидоза достигала 1015% [17]. Однако оценить истинную распространенность этого осложнения аутовоспаления сложно, так как она зависит не только от нозологической формы, но и других факторов, в частности типа стационара, в котором проводится исследование (в нефрологическом отделении частота АА-амилоидоза при аутовоспалительных заболевания обычно завышается), длительности наблюдения и возможности эффективного лечения. Например, при периодической болезни риск развития АА-амилоидоза значительно снизился на фоне широкого применения колхицина [18].

У части больных с моногенными и полигенными аутовоспалительными заболеваниями, например, с болезнью Стилла взрослых, отсутствуют четко очерченные приступы, а болезнь характеризуется хроническим течением, нередко в виде чередующихся обострений и ремиссий. В таких случаях отмечается картина хронического воспалительного заболевания со стойкой лихорадкой, поражением кожи, суставов, мышц и/или других органов и тканей. Учитывая полиморфизм клинических проявлений различных аутовоспалительных заболеваний, выделить какие-то ключи к диагнозу сложно. Обычно их наличие обсуждают после исключения других причин воспаления, в том числе инфекций, злокачественных опухолей, гемобластозов и аутоиммунных заболеваний.

Моногенные аутовоспалительные заболевания

Среди моногенных аутовоспалительных заболеваний наиболее изучены и чаще встречаются периодическая болезнь, TRAPS, CAPS и HIDS/MKD, которые характеризуются приступообразным течением. Недавно были разработаны новые классификационные критерии этих заболеваний, которые разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия патогенной мутации соответствующего гена (табл. 1) [19]. Эти критерии могут быть использованы для дифференциальной диагностики моногенных аутовоспалительных заболеваний (прежде всего в клинических и эпидемиологических исследованиях) в тех случаях, когда приступы лихорадки в сочетании с повышением содержания белков острой фазы (СОЭ, СРБ и/или SAA) продолжаются в течение по крайней мере 6 мес и исключены другие причины воспаления.

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка). Аутосомно-рецессивное заболевание, развивающееся преимущественно у армян, евреев-сефардов, турков, арабов и представителей некоторых других этнических групп и обусловленное гомозиготными или компаундными гетерозиготными мутациями гена MEFV, кодирующего белок пирин [20]. Синтез измененного белка приводит к неконтролируемой активации инфламмасомы и увеличению секреции провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1. Приступы периодической болезни обычно начинаются в детском возрасте (часто до 10 лет) и значительно реже в возрасте 20-30 лет. Результаты крупного турецкого исследования у 2246 пациентов с периодической болезнью показали, что начало приступов в возрасте старше 20 лет ассоциировалось с менее тяжелым течением заболевания и меньшей частотой гомозиготной и гетерозиготной мутации M694V, характеризующейся высокой пенетрантностью [21]. У большинства больных с периодической болезнью наблюдаются стереотипные абдоминальные приступы, которые возникают с определенной периодичностью и характеризуются острой болью по всему животу (асептический перитонит), сопровождающейся лихорадкой, лабораторными признаками воспаления и нередко сухим плевритом. Все симптомы проходят самостоятельно в течение нескольких дней. Более редкие проявления – моно- или олигоартрит с преимущественным поражением крупных суставов (например, коленных), сакроилиит, рожеподобная эритема, перикардит. Стойкое неконтролируемое воспаление может привести к развитию АА-амилоидоза почек, частота которого выше у пациентов с рецидивирующим артритом [22].

Недавно было описано еще одно аутовоспалительное заболевание, связанное с мутацией гена MEFV, – пирин-ассоциированное аутовоспаление с нейтрофильным дерматозом (pyrin-associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis – PAAND) [23]. Характеризуется приступами лихорадки в сочетании с поражением кожи, включая акне и гангренозную пиодермию.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром. Аутосомно-доминантное заболевание, которое проявляется тремя разными фенотипами: семейная холодовая крапивница, синдром Макла-Уэллса и мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (Neonatal Onset Multisystemic Inflammatory Disease – NOMID) [24]. В основе развития всех трех фенотипов CAPS лежат мутации гена NLRP3, который кодирует белок криопирин, участвующий в образовании инфламмасомы. Как и при периодической болезни, активация инфламмасомы приводит к увеличению секреции провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1 и ИЛ-18.

Первые симптомы CAPS появляются в детском возрасте (от 1 месяца до 5 лет), однако диагноз обычно устанавливают с большим опозданием. Например, в регистре Eurofever среди 136 больных с CAPS медиана возраста на момент начала заболевания составила 0,8 лет, а на момент установления диагноза – 15 лет (до 36 лет) [25]. Самый легкий фенотип CAPS – семейная холодовая крапивница, которая характеризуется приступами лихорадки, уртикарной сыпи, конъюнктивита и артралгий, возникающими в течение 12 ч после воздействия холода. Приступы чаще продолжаются не более 24 ч. Сходные приступы, но без явных триггеров, наблюдаются и при синдроме Макла-Уэллса, при котором развивается также нейросенсорная тугоухость и нередко – АА-амилоидоз с преимущественным поражением почек. При самом тяжелом фенотипе CAPS – синдроме NOMID помимо крапивницы, лихорадки, артралгий и потери слуха (более ранней, чем при синдроме Макла-Уэллса) отмечают поражение центральной нервной системы (хронический асептический менингит, головная боль, нарушения когнитивной функции и интеллекта), прогрессирующее снижение остроты зрения, деформацию костей и суставов, задержку роста, укорочение ног и рук, дисморфизм лица. Одним из ключевых симптомов CAPS, позволяющим обсуждать этот диагноз, является крапивница (часто холодовая), которая в регистре Eurofever наблюдалась у 89% из 136 пациентов с этим заболеванием [25]. Необходимо учитывать, что течение CAPS может быть не только приступообразным, но и хроническим.

TRAPS (старое название "семейная ирландская лихорадка"). Аутосомно-доминантное аутовоспалительное заболевание, обусловленное мутациями гена TNFRSF1A, который кодирует p55 субъединицу рецептора фактора некроза опухоли (ФНО)-α. Мутации гена приводят к активации NF-kB и инфламмасомы за счет различных механизмов, включая усиление оксидативного стресса, нарушение аутофагии и смывания (shedding) растворимых рецепторов ФНО-α, которые подавляют действие провоспалительных факторов [26]. По данным регистра Eurofever, в который включены 158 пациентов с TRAPS, заболевание в большинстве случаев начиналось в раннем детском возрасте, хотя у 22% больных первые симптомы появились в возрасте старше 18 лет [27]. В отличие от периодической болезни, при TRAPS наблюдаются более длительные приступы, которые продолжаются от одной до трех недель, хотя в трети случаев проходят в течение нескольких дней. TRAPS характеризуется приступами лихорадки в сочетании с болями в животе (часто со рвотой и диареей), болями в крупных суставах и мышцах, кожными высыпаниями (макулопапулярная или уртикарная сыпь, мигрирующая сыпь, реже рожеподобная эритема) и изменениями со стороны органа зрения (периорбитальные отек или боль, конъюнктивит). При обследовании отмечается увеличение шейных и других лимфатических узлов, которые могут быть болезненными при пальпации. В зрелом возрасте TRAPS может осложниться АА-амилоидозом.

Недостаточность мевалонаткиназы/гипериммуноглобулинемия D. Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена MVK, которые приводят к дефициту мевалонаткиназы и дисфункции гуанозинтрифосфатазы, активирующей пириновую инфламмасому. Другое название – гипериммуноглобулинемия D, хотя высокое содержание IgD не имеет существенного диагностического значения, так как наблюдается и при некоторых других аутовоспалительных заболеваниях [8].

Примерно у каждого пятого пациента с недостаточностью мевалонаткиназы содержание IgD не увеличено, а его уровень не коррелирует с тяжестью заболевания [28]. Заболевание начинается в раннем детском возрасте, однако диагноз обычно устанавливают позднее. У большинства больных заболевание проявляется приступами лихорадки, сопровождающейся шейным лимфаденитом и болями в животе со рвотой и диареей. Приступы могут провоцироваться инфекциями, травмой, стрессом, вакцинацией и продолжаются 4-6 дней. Частые проявления включают в себя макулопапулярную или уртикарную сыпь, афтозные язвы в области рта и половых органов, экссудативный фарингит, головную боль, боли в суставах и мышцах и конъюнктивит. Амилоидоз развивается редко.

Полигенные аутовоспалительные заболевания

Болезнь Стилла взрослых. Редкое полигенное аутовоспалительное заболевание, обычно развивающееся в молодом возрасте и проявляющееся высокой лихорадкой, болями в суставах, в основном лучезапястных, коленных и голеностопных, и преходящими розовыми макулопапулярными высыпаниями на проксимальных частях конечностей и туловище. Первым симптомом болезни Стилла взрослых может быть боль в горле, которую связывают с вирусной инфекцией или асептическим неэкссудативным фарингитом. Другие проявления включают в себя миалгии, увеличение лим фа тических узлов, печени и селезенки, плеврит, перикардит, снижение массы тела, боль в животе. Механизмы развития, клиническая картина, критерии диагностики и лечение болезни Стилла взрослых подробно описаны в статье Е.Л. Насонова, опубликованной ранее [29].

Идиопатический рецидивирующий перикардит. Ре ци ди вирующим перикардит считают в случае развития повторных эпизодов заболевания через 4-6 недель и более после перенесенного острого перикардита. Рецидивы развиваются у 20-30% больных, перенесших острый перикардит. Проявления его включают в себя боль в груди, усиливающуюся при наклоне вперед, шум трения перикарда, подъем сегмента ST или депрессию PR на ЭКГ и/или перикардиальный выпот, а также повышение содержания СРБ и СОЭ, лейкоцитоз и признаки воспаления перикарда при компьютерной или магнитно-резонансной томографии [30]. Причинами острого перикардита могут быть вирусы, бактерии, в частности Mycobacterium tuberculosis, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка и др.), уремия, травмы и различные аутовоспалительные заболевания, например, периодическая болезнь, однако у большинства пациентов с рецидивирующим перикардитом установить этиологию заболевания не удается. Возможность поражения перикарда при моногенных аутовоспалительных заболеваниях и эффективность колхицина и ингибиторов ИЛ-1 при идиопатическом рецидивирующем перикардите позволяют рассматривать его как проявление аутовоспаления [8].

Периодическая лихорадка с афтозным стоматитом, фарингитом и аденитом (PFAPA – periodic fever, aphthosis, pharyngitis and adenitis). Характеризуется приступами лихорадки, сопровождающейся афтозным стоматитом, фарингитом и шейным лимфаденитом, которые возникают каждые 2-8 недель и продолжаются 3-6 дней [31]. Приступы обычно начинаются в раннем детском возрасте (до 5 лет), хотя описаны случаи развития заболевания и у взрослых, у которых приступы чаще более длительные и имеют менее четкую периодичность. Кроме того, у взрослых чаще встречаются артралгии, миалгии, кожные высыпания и изменения со стороны органа зрения. Характерная триада (стоматит, фарингит и лимфаденит) наблюдается далеко не у всех пациентов с PFAFA, однако по крайней мере два из указанных симптомов встречаются у двух третей больных [32]. Недавно предложенные классификационные критерии этого заболевания приведены ниже (необходимо наличие по крайней мере 7 из 8) [19]:

• Тонзиллофарингит.
• Длительность приступов – 3-6 дней.
• Шейный лимфаденит.
• Периодичность приступов

• Диарея.
• Боль в груди.
• Кожная сыпь.
• Артрит

Хронический небактериальный остеомиелит/хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит. Аутовоспалительное заболевание костей, развивающееся у подростков. Более тяжелую форму заболевания, характеризующуюся наличием множественных очагов поражения, называют хроническим рецидивирующим мультифокальным остеомиелитом [33]. При хроническом небактериальном остеомиелите наблюдаются единичные или чаще множественные очаги костной деструкции, которые обычно локализуются в метафизах длинных трубчатых костей, позвоночнике, тазовых костях или костях верхних конечностей, ключице, грудине, ребрах и др. Типичные симптомы – боль, которая часто возникает по ночам, и припухлость в области пораженной кости [34]. Могут наблюдаться повышение температуры тела, потливость и снижение массы тела. При компьютерной или магнитно-резонансной томографии в пораженных костях обнаруживают очаги остеолиза с окружающим их склерозом и гиперостозом [35]. Течение заболевания нередко рецидивирующее, однако с возрастом обострения могут прекратиться. Диагноз устанавливают методом исключения.

Сходное поражение костей наблюдается при синдроме SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остит). Полагают, что SAPHO и хронический небактериальный остеомиелит могут представлять собой два варианта одного и того же заболевания, хотя несмотря на общность патогенеза они имеют четкие отличия [33]. SAPHO обычно наблюдается у взрослых, а не у детей. При этом синдроме чаще поражаются грудино-ключичные сочленения и кости передней стенки грудной клетки (грудино-реберные сочленения, сочленения рукоятки грудины и тела) и развивается поражение кожи (ладонно-подошвенный пустулез и акне). У половины пациентов отмечается поражение позвоночника и крестцовоподвздошных сочленений [36]. Примерно в 5% случаев сочетается с воспалительными заболеваниями кишечника [37].

Поражение костей характерно и для некоторых моногенных аутовоспалительных заболеваний, таких синдром Маджида и дефицит антагониста рецептора ИЛ-1 (DIRA). Синдром Маджида – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена LPIN2 и относящееся к инфламмасомапатиям. Раз ви ва ется у детей и характеризуется сочетанием хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита с врожденной гипохромной микроцитарной анемией. У части больных развивается нейтрофильный дерматоз [38].

DIRA – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена IL1RN, который кодирует антагонист рецептора ИЛ-1 [39]. Дефицит антагониста приводит к увеличению активности ИЛ-1, оказывающего провоспалительное действие. Заболе вание начинается в детском возрасте и проявляется хроническим рецидивирующим мультифокальным остеомиелитом и пустулезной кожной сыпью.

Синдром Шницлера. Полигенное аутовоспалительное заболевание, которое развивается в зрелом возрасте (медиана – 55 лет) несколько чаще у мужчин и характеризуется приступами лихорадки, уртикарной сыпи, болями в костях и/или суставах и наличием моноклональной гаммапатии (чаще всего обнаруживают парапротеин IgMk) [40]. Обязательными критериями диагностики синдрома Шницлера считают крапивницу, которая может предшествовать появлению других симптомов, и наличие парапротеина в крови. Наличие рецидивирующей уртикарной сыпи сближает синдром Шницлера с CAPS.

Подходы к лечению аутовоспалительных заболеваний

Дать общие рекомендации по лечению аутовоспалительных заболеваний невозможно, так как они значительно отличаются друга от друга по патогенезу, хотя в основном с этой целью применяют колхицин, глюкокортикостероиды, базисные противовоспалительные препараты и ингибиторы ИЛ-1 и других цитокинов, участвующих в развитии воспалительного ответа. Эффективность колхицина наиболее убедительно доказана в лечении подагрического артрита и периодической болезни, при которой этот препарат не только вызывал значительное снижение частоты или полное прекращение приступов, но и предупреждал развитие АА-амилоидоза [10]. Результаты клинических исследований колхицина при болезни Бехчета оказались неоднозначными, хотя он позволял добиться определенного эффекта у части больных, прежде всего у женщин [41]. В нескольких двойных слепых рандо мизированных контролируемых исследованиях эффективность колхицина изучали у пациентов с идиопатическим рецидивирующим перикардитом. В плацебо-контролируемом исследовании CORP-2 у 240 таких пациентов применение колхицина по сравнению с плацебо привело к двухкратному снижению риска рецидивов перикардита (21,6% и 42,5%, соответственно), что позволило автором рекомендовать колхицин в качестве препарата первой линии [42]. Cходные результаты были получены и в других исследованиях [43]. В сериях наблюдений эффективность колхицина была показана и у пациентов с некоторыми другими аутовоспалительными заболеваниями, в частности TRAPS, хотя в целом результаты его применения оказались менее впечатляющими, чем при периодической болезни [44].

Пациентам с аутовоспалительными заболеваниями нередко эмпирически назначают глюкокортикостероиды, как правило, в тех случаях когда диагноз остается неясным, а неэффективность лечения антибиотиками позволяет исключить бактериальные инфекции. Хотя глюкокортикостероиды обладают мощной противовоспалительной активностью и позволяют по крайней мере частично подавить воспалительный ответ любой природы, при большинстве аутовоспалительных заболеваниях они мало эффективны или неэффективны. Одним из исключений является болезнь Стилла взрослых, при которых эти препараты остаются средствами первой линии, особенно при системном, а не суставном варианте заболевания [45]. Учитывая высокую частоту развития стероидорезистентности и стероидозависимости, глюкокортикостероиды целесообразно сочетать с иммуносупрессивными препаратами, оказывающими стероидосберегающее действие, такими как метотрексат [46]. При неэффективности или недостаточной эффективности колхицина глюкокортикостероиды, в том числе в сочетании со стандартными базисными противовоспалительными препаратами, могут быть использованы для лечения идиопатического рецидивирующего перикардита [47]. У больных с синдромом PFAPA показана высокая эффективность однократного приема глюкокортикостероидов в начале приступа заболевания [48].

Изучение механизмов аутовоспаления открыло новые перспективы в лечении моногенных и полигенных аутовоспалительных заболеваний. Одним из основных медиаторов воспалительного ответа является ИЛ-1, ингибиторы которого (канакинумаб, анакинра, рилонацепт) оказались эффективными при многих заболеваниях этой группы. Эффективность и безопасность канакинумаба (моноклональных антител, взаимодействующих с ИЛ-1β) были продемонстрированы в сериях наблюдений и подтверждены в двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, которые проводились у больных подагрическим артритом (исследования β-RELIEVED и β-RELIEVED-II) [49], колхицинрезистентной периодической болезнью, HIDS/MKD и TRAPS (исследование CLUSTER) [50], CAPS [51] и болезнью Стилла взрослых (исследование CONSIDER) [52]. По данным мета-анализа 5 исследований, при лечении канакинумабом полный ответ был достигнут у 109 (85,2%) из 128 пациентов с CAPS, причем препарат был эффективным как при легком (семейной холодовой крапивнице), так и более тяжелых (синдроме МаклаУэллса и NOMID) фенотипах заболевания [53]. В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании CLUSTER, в которое были включены 181 пациент с различными инфламмасомапатиями, частота полного ответа на лечение канакинумабом составила 71% у пациентов с колхицин-резистентной периодической болезнью, 57% – с MKD/HIDS и 73% – с TRAPS [50]. Следует отметить, что при указанных аутовоспалительных заболеваниях лечение канакинумабом вызывало снижение содержания SAA, что имеет важное значение для профилактики АА-амилоидоза. Имеется позитивный опыт применения ингибиторов ИЛ-1 и при других аутовоспалительных заболеваниях [55,56].

Заключение

Моногенные и полигенные аутовоспалительные заболеваниями сопровождаются сходными клиническими проявлениями, такими как лихорадка, разнообразные кожные высыпания (крапивница, макулопапулярная сыпь и т.д.), боли в суставах и мышцах, увеличение лимфатических узлов и др., что затрудняет их дифференциальную диагностику, особенно при отсутствии полного симптомокомплекса, характерного для того или иного заболевания. Дополнительные сложности связаны с тем, что за некоторыми исключениями (например, подагра) аутовоспалительные заболевания, особенно моногенные, встречаются крайне редко и, соответственно, мало известны врачам. Трудности установления конкретного нозологического диагноза иллюстрирует тот факт, что даже среди больных, включенных в международный регистр аутовоспалительных заболеваний (Eurofever), в котором принимают участие ведущие специалисты из разных стран, примерно в 10% случаев диагностировали "неопределенный" периодический лихорадочный синдром.

Возможность своевременной диагностики аутовоспалительных заболеваний в значительной степени зависит от настороженности врачей и их способности отойти от штампов (например, лихорадка – это инфекция) и разобраться в часто необычных клинических проявлениях болезни. Для многих моногенных и некоторых полигенных аутовоспалительных заболеваний, в том числе периодической болезни, TRAPS, HIDS/MKD, CAPS и PFAPA, характерны приступы лихорадки в сочетании с другими признаками воспаления, которые возникают с определенной периодичностью, нередко на протяжении длительного времени, и могут проходить самостоятельно. При моногенных аутовоспалительных заболеваниях ключами к диагнозу могут быть появление первых симптомов в детском возрасте и/или семейный анамнез. Однако при перечисленных выше и других аутовоспалительных заболеваниях возможно развитие в зрелом или даже пожилом возрасте и хроническое/рецидивирующее течение без стереотипных приступов. В таких случаях предполагать аутовоспаление следует только после исключения более частых причин воспалительного ответа, таких как инфекции, злокачественные опухоли и особенно аутоиммунные заболевания, которые характеризуются сходным полиморфизмом клинических проявлений. Если предполагается моногенное аутовоспалительное заболевание, необходимо провести молекулярно-генетическое исследование для подтверждения наличия определенной нозологической формы, хотя отсутствие патогенных мутаций генов не всегда позволяет исключить соответствующий диагноз. Важность своевременного распознавания аутовоспалительных заболеваний определяется возможностью эффективного патогенетического лечения по крайней мере некоторых из них (например, применение колхицина при периодической болезни или идиопатическом рецидивирующем перикардите или ингибиторов ИЛ-1 при инфламмасомапатиях или болезни Стилла взрослых).