Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, сартаны) относят к основным классам препаратов для лечения артериальной гипертонии (АГ). Долгосрочные эффекты применения сартанов, в том числе снижение риска развития сердечно-сосудистых событий и смерти, замедление прогрессирования осложнений сахарного диабета, благоприятное влияние на массу миокарда и сократимость левого желудочка, качество жизни, нефропротективное действие, сопоставимы с таковыми ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), однако риск развития кашля значительно ниже при лечении БРА [1]. Сартаны были внедрены в клиническую практику почти три десятилетия назад. Первым из них стал лозартан (1994 г.) [2]. В последующем в течение непродолжительного времени было предложено около двух десятков оригинальных БРА. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано 9 препаратов из этой группы: лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, олмесартан, телмисартан, эпросартан, азилсартан и фимасартан [3]. Ирбесартан, одобренный для применения в 1997 г. [2], по сравнению с другими БРА, обладает наибольшей био доступностью при приеме внутрь и длительным периодом полувыведения, позволяющим принимать его один раз в сутки. Большая часть препарата выводится через желудочно-кишечный тракт, что повышает безопасность применения его у пациентов с умеренными нарушениями функции почек [3]. Более того, по аффинности к рецептору ангиотензина II 1 типа (АТ1) ирбесартан превосходит олмесартан, кандесартан, эпросартан, телмисартан, валсартан, лозартан и его активный метаболит [4]. В 2019 г. в США ирбесартан находился на четвертом месте по частоте применения среди всех БРА, уступая только лозартану, валсартану и олмесартану [5], в то время как в Российской Федерации данный препарат не так хорошо известен.
При подготовке данного обзора был проведен поиск отечественных и зарубежных публикаций в российских и международных системах поиска (PubMed, eLibrary и др.), анализ информации в государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС), а также в реестре фармацевтических субстанций и лекарственных средств [6].
В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы как оригинальные препараты ирбесартана и его фиксированных комбинаций, так и четыре воспроизведенных препарата, в том числе отечественного производства (табл. 1).
МНН | Торговое наименование |
Производитель | Дозировка (таблетки) мг |
---|---|---|---|
Ирбесартан | Апровель® | АО “Санофи-авентис груп”, Франция | 150, 300 |
Ирбесартан Канон | ЗАО “Канонфарма продакшн”, Россия | 150, 300 | |
Ирбесартан | ООО “Атолл”, Россия | 150, 300, 75 | |
Ирбис | “Хетеро Лабс Лимитед”, Индия | 150, 300, 75 | |
Ирбесартан | “Керн Фарма С.Л.”, Испания | 150, 300, 75 | |
Ирбесартан + гидрохлортиазид | Коапровель® | АО “Санофи-авентис груп", Франция | 150+12,5, 300+12,5, 300+25 |
Ирбесартан + амлодипин | Апроваск® | Санофи-Авентис де Мексико С.А. де С.В., Мексика | 150+5, 300+5, 150+10, 300+10 |
Среди БРА ирбесартан обладает наибольшими биодоступностью при приеме внутрь и объемом распределения и одним из самых длительных периодов полувыведения. Препарат окисляется в печени под действием изофермента CYP2C9 до неактивных метаболитов и выводится из организма преимущественно через желудочно-кишечный тракт (табл. 2).
МНН | F (%) | Влияние пищи |
Vd (л) |
Тmax(ч) | Т1/2 (ч) |
Метаболизм | Активный метаболит |
Элиминация моча/ЖКТ, % |
Кратность приема |
Дозы (мг/сут) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Примечание: F – биодоступность, Vd – объем распределения, Tmax – время достижения максимальной концентрации, T1/2 – период полувыведения, ЖКТ – желудочно-кишечный тракт. У всех препаратов степень связывания с белками крови >90% | ||||||||||
Лозартан/ EXP-3174 |
33 | Да | 34 | 1/3-4 | 2/6-9 | CYP2C9 | EXP-3174 | 35/58 | 1-2 | 25-100 |
Ирбесартан | 60-80 | Нет | 53-93 | 1,5-2 | 11-15 | CYP3A4, CYP2C9 | Нет | 2/98 | 1 | 75-300 |
Валсартан | 23 | Да | 17 | 2-4 | 1, 9 | - | Нет | 13/83 | 1 | 80-320 |
Кандесартана | 14 | Нет | 7 | 3-4 | 9 | Кандесартан | 33/66 | 1-2 | 8-32 | |
цилексетил | - | |||||||||
Телмисартан | 50 | Нет | 10 | 2-5 | 20 | Конъюгация с глюкуронатом | Нет | 2/98 | 1 | 40-80 |
Олмесартана медоксомил |
25,6 | Нет | 16-29 | 2 | 10-15 | Гидролиз | Олмесартан | 40/60 | 1 | 10-40 |
Эпросартан | 13 | Да | 13 | 1-2 | 5-9 | Конъюгация с глюкуронатом незначительная |
Нет | 10/90 | 1-2 | 600 |
Азилсартана медоксомил |
60 | Нет | 16 | 1,5-3 | 11 | CYP2C9, деалкилирование, лекарбоксилирование |
Азилсартан | 42/55 | 1 | 20-80 |
Фимасартан | 19 | - | - | 0,5-3 | 5-16 | 5-16 | Нет | 5/95 | 1 | 60-120 |
Влияние пола на фармакокинетику ирбесартана у пациентов с АГ оценивалось в нескольких исследованиях. Cmax , AUC и период полувыведения ирбесартана не зависели от пола, хотя у женщин значения этих показателей, как правило, были выше, чем у мужчин [7]. Необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола не обнаружено [8]. Возраст также не оказывал существенного влияния на фармакокинетику ирбесартана. Значения AUC и Cmax ирбесартана у здоровых пожилых мужчин и женщин (в возрасте 65-80 лет) были примерно на 20-25% выше, чем у здоровых людей молодого возраста (18-40 лет), однако это не требовало коррекции дозы [7,8]. В фармакокинетическом исследовании после однократного приема ирбесартана средние значения AUC и периода полувыведения у афроамериканцев были на 25% и 21%, соответственно, выше, чем у представителей европеоидной расы, однако эти различия были статистически не значимы [7].
Нарушение функции почек, включая терминальную стадию хронической почечной недостаточности, требующую гемодиализа, не влияло на фармакокинетику ирбесартана [9]. В открытом параллельном исследовании Cmax , AUC и период полувыведения ирбесартана достоверно не отличались у пациентов с циррозом и нормальной функцией печени после однократного или многократного приема препарата [10]. Наконец, в открытом рандомизированном двустороннем перекрестном исследовании средние значения Cmax ирбесартана были сходными у пациентов, страдавших и не страдавших сердечной недостаточностью [11].
Таким образом, ирбесартан обладает рядом отличий от других БРА: высокие биодоступность и объем рас пределения, длительность периода полувыведения, отсутствие необходимости в коррекции дозы в зависи мости от пола, возраста, функции почек и печени, сопутствующей сердечной недостаточности.
Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензин-аль достероновой системы (РААС), а также основным пато физиологическим звеном развития АГ. Ангиотензин II избирательно связывается с АТ1-рецепторами, находя щимися во многих тканях, и выполняет несколько важ ных функций, включая вазоконстрикцию и секрецию альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует рост гладкомышечных клеток. Химическая модификация молекул БРА может оказывать влияние на силу связы вания и скорость диссоциации лекарственного веще ства из комплекса с рецептором. В литературе много противоречивых данных об аффинности БРА, что объ ясняется использованием разных лабораторных моде лей и других условий эксперимента [12]. Тем не менее, в настоящее время считается, что все БРА (или их активные метаболиты) конкурентно и необратимо свя зываются с рецептором, переводя его в неактивное состояние [6,13].
Ирбесартан является селективным антагонистом AT1-рецептора и блокирует все эффекты ангиотензина II, опосредованные этими рецепторами, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. В нескольких исследованиях была показана способность ирбесартана ингибировать прессорный ответ на экзо генный ангиотензин II у людей с нормальным АД [6,14 16]. Ирбесартан ингибировал прессорное действие ангиотензина II до 100% на пике через 4 ч после приема внутрь в дозе 25-300 мг [6,15,16]. В двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном четы рехстороннем перекрестном исследовании степень и продолжительность блокады рецепторов ангиотензина II, индуцированной 150 мг ирбесартана, были значимо больше, чем при применении 50 мг лозартана или 80 мг валсартана [6,14].
Эффективность блокады рецепторов ангиотензина II ирбесартаном проанализирована на основе результатов клинических исследований, в которых изучали его антигипертензивное действие и органопротективные свойства. В двух рандомизированных двойных слепых исследованиях была сопоставлена антигипертензивная эффективность ирбесартана и эналаприла у пациентов с АГ [17-19]. Оба препарата вызывали статистически значимое снижение АД, однако ирбесартан превосхо дил эналаприл по переносимости. В рандомизирован ном, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании К. Kassler-Taub и соавт. [20] сравнили антигипертензивную эффективность ирбесартана и лозартана. Средняя степень снижения АД и частота достижения целевых значений АД при приеме ирбесар тана превышали таковые при лечении лозартаном. G. Mancia и соавт. [21] показали, что ирбесартан по антигипертензивной эффективности имел преимуще ство перед валсартаном.
В двойном слепом, рандомизированном исследова нии SILVHIA [22] при лечении ирбесартаном на протя жении 48 недель значимое снижение индекса массы миокарда наблюдалось значительно чаще, чем в группе атенолола.
В программе PRIME (Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation), включавшем два крупных международных исследования – IRMA 2 (The Irbesartan in Type 2 Diabetes With Microalbuminuria 2) и IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), было доказано нефропротективное действие ирбесартана у пациентов с АГ и сахарным диабетом [19,23,24].
В последние годы органопротективные свойства ирбесартана изучались у пациентов с синдромом Марфана. Основной причиной смерти при этом заболе вании являются сердечно-сосудистые осложнения, свя занные с дилатацией корня аорты, – расслоение и разрыв аорты. В многоцентровом двойном слепом, пла цебоконтролируемом исследовании лечение ирбесарта ном в течение 5 лет, по сравнению с плацебо, привело к значимому снижению частоты расширения аорты у детей и молодых людей с синдромом Марфана, что, по мнению авторов, может снизить частоту осложнений со стороны аорты [25].
Сартаны, в том числе ирбесартан, способны связы ваться и оказывать влияние и на другие рецепторы, такие как рецепторы пролифераторов пероксисом – PPAR. Последние относятся к суперсемейству ядерных рецепторов, функционируют как лиганд-активируемые транскрипционные факторы и являются мишенью дей ствия таких препаратов, как тиазолидиндионы и фибра ты. Стимуляция PPARγ-рецепторов в адипоцитах вызывает продукцию адипонектина, который, в свою очередь, влияет на активность клеток эндотелия, ангио миоцитов, лейкоцитов, скелетных мышц, печени. В эндотелиальных клетках адипонектин увеличивает образование оксида азота – эндотелиального вазодилатирующего фактора. В ангиомиоцитах адипонектин сдерживает чрезмерную пролиферацию и миграцию клеток, т.е. оказывает антиатеросклеротическое дей ствие. Он также подавляет деление фибробластов и синтез белков межклеточного пространства (деремоде лирование). Активация PPARγ-рецепторов в лейкоци тах вызывает снижение продукции цитокинов, хемокинов и молекул адгезии (противовоспалительный эффект), увеличивает выведение холестерина (антиате росклеротическое действие). В скелетных мышцах, печени и жировой ткани активаторы PPARγ-рецепторов снижают синтез глюкозы, триацилглицеридов, повышают чувствительность тканей к инсулину и обра зование липопротеидов высокой плотности (гипоглике мическое, антиатеросклеротическое действие). Таким образом, активация PPARγ-рецепторов обеспечивает противовоспалительный, антиоксидантный, антипро лиферативный эффекты в сосудистой стенке и в сово купности снижает риск развития атеросклероза [12].
Протективные свойства ирбесартана как агониста PPARγ-рецепторов изучались в доклинических исследо ваниях на модели эстрадиола бензоат-индуцированной гиперплазии и атипии эндометрия. Ирбесартан в значительной степени предотвращал вызванные эстра диола бензоатом биохимические и гистопатологические изменения в матке подопытных животных [26].
He Juan и соавт. [27] изучали молекулярные механиз мы гиполипидемического и противовоспалительного эффекта ирбесартана in vitro на модели неалкогольной жировой дистрофии печени в культуре клеток. Препарат вызывал значительное уменьшение отложе ния липидов, индуцированное ангиотензином II, и митохондриальную дисфункцию, восстанавливал выра ботку АТФ и мембранный потенциал митохондрий, а также снижал уровни активных форм кислорода и мар керов воспаления в гепатоцитах.
В исследовании S. Afzal и соавт. [28] изучалось влия ние ирбесартана в виде монотерапии и в комбинации с адипонектином на АД, параметры почечной гемодина мики и реакцию сосудов на введение ангиотензина II и адреномиметиков у крыс со спонтанной АГ. Полученные данные указывали на наличие взаимосвязи между PPARγ-рецепторами, a-адренорецепторами и рецепторами ангиотензина II в почечной сосудистой сети крыс. Авторы пришли к выводу, что показатели кортикальной перфузии и функции почек на фоне ком бинированной терапии адипонектином с ирбесартаном были значительно лучше, чем при монотерапии ирбе сартаном. Кардиопротективные эффекты ирбесартана, опосредованные именно стимуляцией PPARγ-рецепто ров, были продемонстрированы также на модели генно модифицированных мышей с дефицитом АПФ2 [29].
Результаты клинических исследований БРА у боль ных, находящихся на разных этапах сердечно-сосуди стого и почечного континуумов, определили различия показаний для применения разных препаратов. Так, в США и Европе олмесартан, эпросартан и азилсартан имеют лишь одно показание – лечение АГ. Это связано с тем, что их эффективность в профилактике сердечно сосудистых осложнений и нефропатии не доказана. Ирбесартан, телмисартан и лозартан применяют для профилактики прогрессирования поражения почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией [12]. Также перспективным направлением применения ирбесартана является профилактика дила тации аорты при синдроме Марфана [25] и лечение хро нической сердечной недостаточности (ХСН) [29]. В настоящее время в связи с отсутствием доказательной базы ирбесартан не рекомендован для лечения ХСН. Для лечения ХСН среди БРА следует выбирать канде сартан, валсартан, телмисартан или лозартан [3,12]. В официальной инструкции по применению ирбесартана указано два основных показания – АГ и нефропатия при АГ и сахарном диабете 2 типа.
Высокий уровень безопасности БРА подтверждается результатами более чем 20-летнего применения в кли нической практике [12]. В 2012 г. был опубликован мета-анализ 11 исследований, в которых сравнивали безопасность ингибиторов АПФ и БРА [30]. Лечение БРА сопровождалось снижением риска развития кашля по сравнению с ингибиторами АПФ (относительный риск [ОР] 0,37; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,28, 0,48). Частота кашля и ангионевротического отека при назначении БРА, а также их отмены была сопоставимой с таковыми при приеме плацебо. По сравнению с пла цебо при назначении БРА чаще встречались артериаль ная гипотензия (ОР 2,63; 95% ДИ 1,77, 3,92), нарушение функции почек (ОР 2,07; 95% ДИ 1,45, 2,95) и гиперкалиемия (ОР 3,37; 95% ДИ 1,60, 7,11) [30]. В исследованиях K. Kassler-Taub и соавт. [20] и S. Oparil и соавт. [31] частота побочных эффектов существенно не отличалась между группами ирбесартана и лозартана. При этом в первом исследовании частота досрочного прекращения приема ирбесартана в дозе 300 мг из-за нежелательных лекарственных реакций (НЛР) была сопоставимой с таковой в группе плацебо.
В нескольких исследованиях изучали безопасность и переносимость комбинированной антигипертензивной терапии ирбесартаном и гидрохлортиазидом. По сравнению с плацебо/гидрохлортиазидом частота НЛР в течение первых 24 часов после начала лечения была одинаковой в группах сравнения [32]. Наиболее распро страненными нежелательными явлениями были голов ная боль, усталость и тошнота/рвота. Их частота была несколько выше при применении комбинации ирбесар тана и гидрохлортиазида по сравнению с плацебо и гид рохлортиазидом [33].
В исследовании, в котором оценивали эффективность фиксированных комбинаций ирбесартана/гидрохлортиазида и лозартана/гидрохлортиазида, не выявлено различий между двумя методами лечения в отношении частоты побочных эффектов или переноси мости. Наиболее распространенными НЛР были симп томы простуды и боль в горле при приеме ирбесартана/гидрохлортиазида и головная боль при приеме лозартана/гидрохлортиазида. По данным суточного мониторирования ЭКГ, при применении комбинации ирбесартана/гидрохлортиазида частота сердечных сокращений в дневное и ночное время суще ственно не отличалась от исходной, в то время как при применении лозартана/гидрохлортиазида среднесуточ ная и среднедневная частота сердечных сокращений значительно увеличилась по сравнению с исходной [34].
В последние годы все больше внимания уделяют воз можным канцерогенным эффектам лекарственных пре паратов, в том числе БРА. В 2011 г. I. Sipahi и соавт.[35] опубликовали мета-анализ 5 исследований, в кото рых более чем у 60000 пациентов регистрировали новые случаи развития рака на фоне применения БРА (пре имущественно телмисартана) и контрольных препара тов. Авторы сообщили о возможном увеличением частоты развития злокачественных опухолей, особенно легких и простаты, на фоне применения БРА по сравнению с контролем (7,2% и 6,0%, соответственно; ОР 1,08, 95% ДИ 1,01, 1,15) [35]. Однако длительность наблюдения за пациентами в данных исследованиях была достаточно небольшой (от 1 до 5 лет) для адекват ной оценки канцерогенных эффектов. Кроме того, в исследованиях отсутствовали данные о других факторах риска, таких как рак в анамнезе, и использовались раз ные препараты сравнения.
В том же году сотрудники ARB Trialists опубликовали анализ данных многоцентровых двойных слепых кли нических исследований с участием более 130000 паци ентов, которые получали телмисартан, ирбесартан, валсартан, кандесартан или лозартан. В данной работе не было обнаружено увеличения риска образования новых опухолей при применении изучаемых БРА по сравнению с контрольной группой [36]. Сходные результаты были получены и S. Bangalore и соавт. [37], которые включили в мета-анализ 70 рандомизирован ных клинических исследований БРА и ингибиторов АПФ более чем у 300000 пациентов.
Впоследствии в крупном когортном исследовании, которое проводилось в США и включало более миллио на участников, наблюдение в течение примерно 5 лет исключило какую-либо связь между раком легкого и терапией БРА. Более того, относительный риск разви тия рака легких при лечении БРА был достоверно ниже (на 0,30 на 1000 человеко-лет) по сравнению с конт рольной группой [38].
С патофизиологической точки зрения роль ангиотен зина II и его рецепторов в развитии новообразований представляется сложной. Многие злокачественные опу холи экспрессируют АТ1-рецепторы. Соот ветственно, ангиотензин II может играть роль в прогрессировании, васкуляризации и метастазировании опухоли, а ингиби торы АПФ и БРА могут давать противоопухолевый эффект. Предполагаемые механизмы противоопухоле вой активности ингибиторов АПФ и БРА включают в себя также ингибирование матриксных металлопротеаз и снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосу дов. Однако роль стимуляции рецепторов ангиотензина 2 типа при терапии БРА неясна, как и роль повышения активности ренина плазмы [39].
В последние годы потенциальный канцерогенный эффект БРА связывают с наличием примесей нитроза минов, которые могут оказывать канцерогенное дей ствие. Впервые об обнаружении примесей нитрозамина в препаратах, содержащих валсартан, было сообщено в июле 2018 г. В дальнейшем примеси нитрозаминов были обнаружены в других сартанах. Нитрозамины могут образовываться при синтезе сартанов, производ ных тетразола, к которым относится и ирбесартан [40]. В Европейском союзе в 2019 г. производителям было предложено внести изменения в процессы производства БРА для снижения содержания в продукции примесей нитрозаминов настолько, насколько это практически осуществимо. На внесение этих изменений установлен срок в два года. Если содержание нитрозамина в препа рате превышает допустимые пределы, или в препарате присутствует более одного нитрозамина, такой препа рат не должен быть допущен к обращению. Эти ограничения касались валсартана, лозартана, олмесар тана, кандесартана и ирбесартана [41].
Наиболее частыми побочными эффектами ирбесар тана наряду с гипотензией и гиперкалиемией являются головокружение, головная боль и диспептические реак ции.
Несмотря на многие сходные свойства БРА, особенно сти фармакокинетических параметров разных предста вителей данного класса обусловливают и различия в их клинических эффектах. Ирбесартан обладает наиболь шей биодоступностью при приеме внутрь по сравнению с другими БРА и более длительным периодом полувы ведения. Большая часть препарата выводится через желудочно-кишечный тракт, что повышает безопас ность применения его у пациентов с умеренным нару шением функции почек. Высокая антигипертензивная эффективность ирбесартана и нефропротективный эффект представляют несомненное практическое значе ние для применения препарата и его фиксированных комбинаций с целью лечения АГ и диабетической неф ропатии и снижения риска развития сердечно-сосуди стых осложнений и смертности. Высокий уровень безопасности БРА подтверждается результатами более чем 20-летнего применения в клинической практике. Хотя ирбесартан относится к производным тетразола, предпринятые меры по контролю содержания примесей нитрозамина и данные мета-анализов исследований БРА позволяют сделать выводы о безопасности этого препарата.