Боль в спине – одна из наиболее частых жалоб, которые пациенты предъявляют на приеме у терапевта и невролога. Чаще всего врач сталкивается с неспецифической болью в спине. Такой диагноз устанавливают после исключения специфических причин болевого синдрома и компрессионных поражений нервных структур вертеброгенного генеза. Источником неспецифической боли в спине являются структуры позвоночно-двигательного сегмента (фиброзное кольцо межпозвонкового диска, фасеточные суставы, крестцово-подвздошное сочленение, а также связки, сухожилия и фасции мышц). Формирующееся на фоне болевого синдрома рефлекторное мышечно-тоническое напряжение, сначала имеющее компенсаторный характер (создание мышечного корсета при боли и иммобилизация заинтересованного участка тела), постепенно становится самостоятельным вторичным источником боли, замыкая порочный круг "боль–мышечный спазм– боль". В спазмированной мышце нарушается кровоток, выделяются алгогенные вещества и формируется самостоятельный источник ноцицептивной импульсации, которая поступает в задние рога спинного мозга. Патологическая ноцицептивная стимуляция на уровне задних рогов спинного мозга способствует повышению активности рецепторов глутамата. Последующая активация мотонейронов передних рогов усиливает мышечное тоническое напряжение. Дли тельное сохранение боли способствует повышению возбудимости нейронов ЦНС как на уровне спинного мозга, так и на уровне головного мозга (ядер таламуса, соматосенсорной коры головного мозга), т.е. развитию центральной сенситизации – механизму, лежащему в основе хронизации боли [1,2].
Понимание роли мышечного спазма в генезе болевого синдрома послужило основанием для изучения потенциала миорелаксантов и их включения в схемы лечения у пациентов с болью в спине. Наибольшее распространение в клинической практике получил толперизон (Мидокалм).
Толперизон – дериват пиперидина. Хими ческая структура толперизона сходна со строением лидокаина. Толперизон представляет собой миорелаксант центрального действия, блокирующий активность спинальных сегментарных рефлексов (рис. 1). Изучение механизма его действия показало, что препарат обладает мембраностабилизирующим действием. Он ингибирует вольтажзависимые натриевые каналы периферических и центральных восходящих путей болевой системы и блокирует кальциевые каналы N-типа в задних рогах спинного мозга, что приводит к высвобождению возбуждающего нейромедиатора глутамата, уменьшению передачи болевых импульсов в ЦНС и, следовательно, снижению сенситизации ноцицептивных нейронов [3]. Толперизон эффективно ингибирует афферентный ноцицептивный вход в спинной мозг и ослабляет спинальные рефлексы. Он является специфическим ингибитором моносинаптических рефлексов и частично полисинаптических рефлексов. Толперизон тормозит распространение потенциала действия как в миелинизированных А-волокнах, так и в немиелинизированных С-волокнах и вызывает угнетение потенциалов действия в вентральных корешках, вызванных возбуждением дорсальных корешков. Таким образом реализуется анальгетическое действие препарата и происходит разрыв сегментарного "порочного круга" боли на уровне substantia gelatinosa. Толперизон ингибирует также нисходящее норадренергическое тоническое облегчение на уровне спинного мозга и снижает активность нисходящих ретикуло-спинальных проекций. Ретикулоспинальный путь играет важную роль в поддержании и распределении мышечного тонуса. Нормализация тонуса мышц при этом происходит за счет снижения рефлекторного ответа ретикулярной формации и уменьшения количества нисходящих импульсов к мышце, т.е. за счет влияния на супрасегментарные структуры, вовлеченные в ноцицепцию. Кроме подавления сенситизации и антиспастического действия, толперизон обладает адреноблокирующим и спазмолитическим действием, за счет чего может улучшать кровоток в спазмированной мышце и снижать ее тонус. Таким образом препарат реализует свои эффекты на уровне как периферического нейромоторного аппарата, так и спинного и головного мозга. Центральные механизмы действия толперизона подтверждаются данными (в том числе функциональной нейровизуализации) о его влиянии на ключевые зоны мозга, вовлеченные в обработку ноцицептивных сигналов (префронтальная кора, островок, таламус, вторичная соматосенсорная кора, ствол мозга) [4,5].
Первое клиническое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование толперизона было проведено в 8 реабилитационных центрах Германии в 1996 году. Эффективность и безопасность препарата изучали у пациентов с рефлекторным мышечным спазмом на фоне дегенеративных заболеваний позвоночника и суставов. В исследование были включены 138 пациентов в возрасте от 20 до 75 лет. В группу активного лечения вошли пациенты, которые получали толперизон в дозе 300 мг/сут в течение 21 дня. Для объективизации эффектов толперизона использовались такие показатели, как порог болевой чувствительности к давлению, который фиксировался в 16 симметричных точек туловища и конечностей с помощью специального устройства (Pressure Tolerance Meter), балл по шкале общего клинического впечатления (оценка врачом напряжения мышц и подвижности позвоночника) и общая оценка пациентами эффективности в отношении интенсивности боли, ощущения мышечного спазма и подвижности позвоночника. По сравнению с плацебо толперизон вызывал уменьшение мышечно-скелетной боли и болезненного мышечного спазма, что фиксировалось как клинически, так и с помощью инструментального метода. Различия между эффективностью толперизона и плацебо появлялись на 4-й день и постепенно нарастали на 10-й и 21-й день терапии. Разница между толперизоном и плацебо на 21-й день была больше, чем на 10-й день терапии. Через 21 день частота "очень хорошего" эффекта в группе толперизона была достоверно выше, чем в группе плацебо (p=0,02). Предикторами хорошего ответа были возраст от 40 до 60 лет, занятия лечебной физкультурой и длительность боли в спине менее 1 года. Примечательным является тот факт, что 62% пациентов до начала исследования получали другие виды лечения, при этом 68% из них были резистентны к проводимой терапии. Частота и выраженность побочных эффектов, которые фиксировались клинически врачом, а также с помощью клинического и биохимического анализов крови, ЭКГ и показателей гемодинамики и субъективно по мнению пациентов, при приеме толперизона не отличались от плацебо [6].
В Германии было проведено самое крупное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование толперизона у 5130 пациентов ревматологического профиля с болевым синдромом и мышечным напряжением в шейном, поясничном и/или крестцовом отделах позвоночника. По сравнению с плацебо лечение толперизоном привело к уменьшению интенсивности боли на 75%, напряжения мышц на 70% и улучшению двигательных возможностей пациентов на 75%, а суммарный показатель эффективности препарата составил 73% [7].
В открытом проспективном многоцентровом несравнительном постмаркетинговом исследовании у 920 пациентов в 174 ортопедических центрах изучали антиспастическое действие толперизона при дегенеративных и воспалительных скелетно-мышечных заболеваниях. Толперизон применяли в дозе 150 мг 3 раза в день (450 мг/сут) в течение 7 дней. Мышечный тонус оценивали по шкале Ликерта. Значительное улучшение балла, отражающего мышечный тонус, мобильность и боль, на фоне лечения было зафиксировано уже на 3-й день терапии. Через 7 дней общий балл по шкале Ликерта уменьшился более, чем на 80% (p<0,0001). При этом сопоставимое улучшение наблюдалось на фоне монотерапии как нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), так и толперизоном, что позволяет рассматривать его как альтернативу НПВП у пациентов с болезненным мышечным спазмом, которые не переносят препараты этой группы или имеют противопоказания к их применению. Переносимость толперизона была очень хорошей. Случаев седации не наблюдали, а частота тошноты и неприятных ощущений в области желудка была менее 2% [8].
В другом многоцентровом исследовании сравнивали эффективность и безопасность 7-дневного курса лечения толперизоном в дозе 450 мг/сут или другим миорелаксантом тиоколхикозидом в дозе 16 мг/сут. В данное сравнительное исследование были включены 250 пациентов с острой болью и мышечным спазмом в нижней части спины. Толперизон оказывал положительное влияние на такие объективные показатели, как расстояние от кончиков пальцев до пола, выраженность симптома Ласега (баллы), подвижность позвоночника по тесту Шобера и интенсивность боли в покое и при движении. При этом была отмечена тенденция к более высокой эффективности толперизона по сравнению с тиоколхикозидом. Эффективность толперизона была расценена как "отличная" у 67% пациентов, как "хорощая" – у 24%. Переносимость по мнению пациентов была "отличной" в 62% случаев и "хорошей" в 28%. Толперизон достоверно лучше переносился пациентами и значительно реже вызывал побочные эффекты, чем тиоколхикозид [9].
Клинически значимое превосходство комбинации толперизона (Мидокалм) с НПВП над монотерапией НПВП было продемонстрированно в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, в которое были включены 239 пациентов (от 18 до 65 лет) с острой неспецифической болью в нижней части спины. Пациенты основной группы получали Мидокалм и диклофенак, группы сравнения – плацебо и диклофенак. Толперизон назначали по следующей схеме: по 1 мл внутримышечно 2 раза в день с 1-го по 5-й день, затем в таблетированном виде по 150 мг 3 раза в день с 6-го по 14-й день. Диклофенак применяли внутрь по 50 мг 3 раза в день с 1-го по 5-й день, а с 6-го дня – на усмотрение исследователя. Эффективность оценивали по таким показателям, как функциональный статус и качество жизни (по опроснику нарушения жизнедеятельности Роланда-Морриса), а также общее клиническое впечатление врача и пациента (шкалы СGI-I и PGI-I), изменение расстояния от кончиков пальцев до пола, количество дней нетрудоспособности, степень изменения суточной дозы диклофенака, выраженность болевых ощущений в состоянии покоя и при движении (по визуально-аналоговой шкале [ВАШ]). По всем показателям эффективности комбинированная терапия толперизоном и НПВП превосходила монотерапию НПВП. В частности, комбинированная терапия привела к улучшению функционального статуса пациентов на 40,4% по сравнению с исходным состоянием, а монотерапия НПВП – только на 28,6%. По шкалам PGI-I и CGI-I статистически значимые различия между группами выявлены на каждом визите (р<0,05). Добавление Мидокалма позволяло улучшить функциональное состояние пациентов с неспецифической болью в спине, легче выполнять повседневные действия, быстрее и в большей степени устранить болевые ощущения. При анализе безопасности статистически значимых различий между комбинированной терапией Мидокалмом и НПВП и монотерапией НПВП не выявлено. Серьезных нежелательных явлений в исследовании не наблюдалось [10].
Преимущество комбинированной схемы лечения НПВП и толперизоном перед применением НПВП было также показано в открытом нерандомизированном проспективном исследовании у 242 пациентов (средний возраст – 45,72 года) с острой болью в нижней части спины. Сравнивали комбинацию толперизона (по 150 мг 3 раза в день) с ацеклофенаком (по 100 мг 2 раза в день) и монотерапию ацеклофенаком (по 100 мг 2 раза в день). Эффективность и безопасность оценивали через 8 и 14 дней терапии. Уменьшение боли было отмечено в обеих группах, однако комбинированная терапия характеризовалась более высокой эффективностью – достоверная разница между группами была отмечена уже на 8-й день терапии. При этом комбинированная терапия почти полностью купировала боль через 14 дней. Значимых различий в профиле безопасности между двумя группами выявлено не было. В группе комбинированной терапии нежелательные явления (тошнота, головокружение, боль в эпигастрии) были зафиксированы только у 4,8% пациентов, а в группе ацеклофенака – у 3,3% [11].
В другом исследовании добавление толперизона 450 мг/сут к НПВП при острой неспецифической боли в спине способствовало более быстрому выздоровлению по сравнению с монотерапией НПВП. Помимо уменьшения боли в обеих группах, комбинированная терапия миорелаксантом и НПВП привела к значительному более выраженному уменьшению продолжительности заболевания (12,9±2,6 и 22,3±3,4 дня в двух группах, соответственно; р<0,05) и временной нетрудоспособности (10,3±1,0 и 17,7±3,3 дня; р<0,05) [12].
Результаты проведенного в 2015 г. международ ного проспективного многоцентрового открытого несрав нительного фармакоэпидемиологического наблю да тельного проекта по изучению применения толперизона в реальной клинической практике, в котором участвовали 13 стран, в том числе Россия, подтвердили высокую эффективность препарата при болевых синдромах, сопровождающихся мышечным спазмом. В анализ были включены данные 35383 пациентов. 25,84% из них оценили проведенное лечение толперизоном как "отличное", 34,14% – как "очень хорошее", 37,13% – как "хорошее". В конце курса терапии 32,52% пациентов указали на полное отсутствие болевого синдрома. Нежелательные явления были отмечены у 19% пациентов. У 84,48% из них они расценены как легкие. Сочетание толперизона и НПВП не приводило к значимому увеличению частоты побочных эффектов [13].
Широкое применение Мидокалма в клинической практике вызвало необходимость систематизации данных клинических исследований. В 2018 году были проведены систематический обзор и мета-анализ 15 рандомизированных клинических исследований (3362 пациента). Из них 5 исследований (496 пациентов) имели высокий уровень доказательности и подтвердили анальгетический эффект миорелаксанта при острой боли в нижней части спины [14].
На основании результатов другого систематического обзора 17 рандомизированных исследований эффективности и переносимости миорелаксантов (толперизона, тизанидина, баклофена, тиоколхикозида) при острой неспецифической боли в нижней части спины авторы сделали вывод, что миорелаксанты могут быть рекомендованы к применению в виде монотерапии или в комбинации с анальгетиками либо НПВП для облегчения боли и увеличения двигательной активности. Наиболее безопасными препаратами, не обладающими седативной активностью, были признаны тиоколхикозид и толперизон [15].
Центральные миорелаксанты могут вызывать седацию. Чтобы оценить скорость психомоторных реакций на фоне приема толперизона, было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у 72 здоровых добровольцев. Оценивали эффект разовых доз толперизона 50 и 150 мг, а также 8дневного курса приема. По таким показателям, как время простой реакции, множественной реакции и тест на психомоторную координацию, различий между толперизоном и плацебо выявлено не было, что подтверждает отсутствие седации при приеме толперизона [16].
Также была изучено влияние толперизона (450 мг/сут) по сравнению плацебо и циклобензаприном на способность управлять автомобилем и когнитивные функции. В исследование были включены здоровые добровольцы в возрасте от 21 до 55 лет с хорошими водительскими навыками. Оценивали способность водителя удерживать курс автомобиля в пределах полосы движения, а также выход автомобиля за пределы полосы движения, отклонение в скорости движения, превышение скорости на поворотах, удержание внимания водителем, наличие и количество столкновений. Толперизон в дозе 450 мг/сут не влиял на способность водителя управлять транспортным средством: результаты тестирования были сопоставимы с группой плацебо. Когнитивные функции оценивали с помощью компьютерного теста на замену цифр символами, который позволял оценить внимание, зрительную реакцию водителя, запоминаемость информации и скорость обработки информации мозгом. Показатели когнитивной функции при приеме толперизона были сравнимы с таковыми при приеме плацебо. При оценке сонливости, мотивации и навыка управления транспортными средствами различий между группами толперизона и плацебо также не выявили. И, напротив, в группе циклобензаприна изученные параметры значительно ухудшились по сравнению с группой плацебо [17].
Толперизон (Мидокалм) переносится лучше, чем другие миорелаксанты. Например, в одном исследовании у пациентов с болью в спине толперизон и тизанидин обладали сопоставимой эффективностью, а их анальгетическое и антиспастическое действие проявлялось примерно в одни и те же сроки. Однако общая частота нежелательных реакций при приеме тизанидина была значительно выше, чем при лечении толперизоном (13,1% и 1,3%, соответственно). У 5,3% пациентов, получавших тизанидин, наблюдалась сонливость, у 1,3% – общая слабость, у 3,9% – снижение АД, у 2,6% – сухость во рту. При применении Мидокалма больные отмечали только боли в животе – в 1,3% случаев [18]. По профилю безопасности у пациентов со спастичностью толперизон имел также преимущества перед баклофеном. Так, слабость в группе баклофена отмечалась в 26,7% случаев, а в группе толперизона – в 4,0%, сонливость – в 6,7% и 1,3%, соответственно [19].
Плохая приверженность пациентов к терапии является важной причиной ее неэффективности. Это особенно актуально для хронических заболеваний, при которых требуется длительный прием препаратов. Среди факторов, связанных с терапией, особую роль имеет режим приема лекарственного препарата и сложность схемы лечения [20]. Влияние кратности приема препарата на соблюдение предписанного режима терапии было проанализировано в мета-анализе у пациентов как с острыми, так и хроническими заболеваниями. Сокращение частоты приема назначенного препарата до одного раза в день улучшало приверженность к лечению и имело сопутствующие экономические преимущества [21].
По данным исследований и систематического обзора, имеется обратная зависимость между приверженностью к лечению и кратностью назначения препарата в сутки [22,23]. Увеличение частоты приема препарата в сутки уменьшает приверженность к терапии, а однократный прием увеличивает ее до 93%. При двухразовом приеме приверженность к лечению снижается на 6,7%, при трехкратном – уже на 13,5%, при четырехкратном – на 19,2% [24]. При сочетании режима терапии с однократным приемом препарата и регулярного общения с лечащим врачом можно достичь максимальной приверженности к лечению [25].
Благодаря современным технологиям была разработана новая форма Мидокалма – Мидокалм Лонг 450 мг. Это форма с пролонгированным действием за счет модифицированного высвобождения активного вещества. Таблетка Мидокалм Лонг представляет из себя структуру с пленочной оболочкой снаружи и гидрофильным матриксом, содержащим 450 мг толперизона. В желудке происходит растворение пленочной оболочки, и спустя 2 ч таблетка покрывается слоем геля, который обеспечивает постепенное высвобождение молекул толперизона. За 24 ч таблетка почти полностью растворяется. В отличие от стандартной формы Мидокалма, которую необходимо принимать три раза в сутки, Мидокалм Лонг 450 мг, благодаря длительному периоду полувыведения, назначают однократно. Фармакокинетические особенности препарата Мидокалм Лонг 450 мг обеспечивают стабильную терапевтическую концентрацию активного вещества в течение 24 ч. Это позволяет препарату оказывать действие и в ночное время, а также обусловливает предсказуемый терапевтический эффект и хорошую переносимость.
Чтобы сравниить терапевтическую эффективность и безопасность новой лекарственной формы толперизона гидрохлорида пролонгированного высвобождения 450 мг (Мидокалм Лонг 450 мг один раз в сутки) и толперизона гидрохлорида 150 мг (Мидокалм, три раза в сутки) при острой неспецифической боли в нижней части спины, было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование (III фазы) в двух параллельных группах у 239 пациентов (средний возраст – 41,3 и 41,9 года, соответственно). Для маскировки назначенной схемы терапии использовали метод двойного плацебо. Пациенты двух групп сравнения в течение 14 дней получали Мидокалм Лонг 450 мг один раз в сутки в комбинации c плацебо три раза в сутки или Мидокалм 150 мг три раза в сутки в комбинации c плацебо один раз в сутки. По основному показателю эффективности (шкала функциональных нарушений Роланда–Морриса) через 14 дней в обеих группах отмечено значительное улучшение жизнедеятельности пациентов – на 80,5±18,2% и 78,9±15,8%, соответственно (p=0,475). Вторичными конечными точками были динамика двигательной активности и интенсивности боли по ВАШ в покое и при движении, общее клиническое впечатление и доза НПВП для дополнительного обезболивания. В обеих группах выявили существенное снижение интенсивности боли в покое и при движении и увеличение объема движений в поясничном отделе. По шкале общей оценки своего состояния 74,3% и 70,9% пациентов, получавших Мидокалм Лонг 450 мг и Мидокалм 150 мг, расценили эффект как "выраженное улучшение". За время исследования пациенты двух групп приняли в среднем 15,1 и 16,1 таблетки диклофенака, соответственно. Статистически значимых различий между двумя группами по вторичным точкам, также как и по первичной точке, выявлено не было. Во время каждого визита фиксировали нежелательные явления, которые определяли на основании жалоб пациентов и результатов общего осмотра, измерения показателей жизненно важных функций (артериальное давление, частота сердечных сокращений), результатов электрокардиографии в 12 отведениях и анализов крови и мочи. Частота побочных эффектов не отличалась между двумя группами (13,4% и 17,5%, соответственно). Таким образом, исследование подтвердило терапевтическую эквивалентность и сопоставимый профиль безопасности препаратов Мидокалм Лонг 450 мг один раз в сутки и Мидокалм 150 мг три раза в сутки при острой неспецифической боли в нижней части спины [26].
Использование пролонгированной формы Мидокалм Лонг 450 мг, которую назначают один раз в день, является удобным решением, позволяющим улучшить приверженность к терапии, особенно при назначении комплексных терапевтических схем.
В ряде клинических исследований показано, что при болезненном мышечном спазме добавление к стандартной терапии миорелаксанта толперизона (Мидокалм) приводит к более быстрому регрессу боли, мышечного напряжения и улучшению подвижности позвоночника. Толперизон включен в современные европейские и отечественные рекомендации по лечению острой и хронической неспецифической боли в нижней части спины [27-29]. Оптимальная эффективная и хорошо переносимая доза составляет 450 мг/сут. Длительность терапии определяется клинической ситуацией и не ограничена четкими сроками. Хотя толперизон является препаратом центрального действия, седативный эффект его очень низкий, что делает его лидером по безопасности среди других миорелаксантов. Новая недавно зарегистрированная пролонгированная форма толперизона – Мидокалм Лонг 450 мг предполагает однократный прием в течение суток, что, несомненно, повысит приверженность пациентов к проводимой терапии.