Важную роль в лечении бронхиальной астмы (БА) играют ингаляционные глюкокортикостероиды, эффективность и относительная безопасность которых при легком и среднетяжелом течении заболевания убедительно доказаны [1]. Однако при тяжелой БА, которая наблюдается у 520% пациентов, эффект глюкокортикостероидов часто оказывается недостаточным, что требует их длительного применения в более высоких суточных дозах, а также назначения внутрь [2]. Это увеличивает частоту и тяжесть системных побочных эффектов и вызывает ухудшение качества жизни пациентов и рост затрат на лечение [3-5]. Соответственно, перед медициной стоит проблема, как повысить эффективность противоастматической терапии и одновременно свести к минимуму применение глюкокортикостероидов и их побочные эффекты.
Считается, что воспаление, лежащее в основе дисфункции дыхательных путей при БА, возникает в результате нарушения иммунного ответа на антигены окружающей среды у генетически предрасположенного человека [6,7]. Иммунный ответ формируется CD4+ Т-хелперными клетками (Th2), дифференцировка и многие эффекторные функции которых опосредуются различными цитокинами, играющими ключевую роль в развитии БА. В настоящее время существуют стероидосберегающие препараты, которые оказывают положительное влияние на функцию иммунной системы и Th2 воспаление и благодаря этому позволяют снизить эффективную дозу глюкокортикостероидов или даже полностью отказаться от их применения [8]. Некоторые из них используются off-label, т.е. без официально зарегистрированных показаний, как правило, в дополнение к стандартным средствам, в то время как другие предназначены для таргетной терапии и могут применяться как в составе комбинированного лечения, так и по отдельности.
Целью настоящего обзора был анализ эффективности стероидосберегающих препаратов и возможности их аэрозольной доставки в легкие при лечении БА. Поиск оригинальных исследований и обзоров проводился в базах данных PubMed, Cochrane и Index Medicus по ключевым словам тяжелая бронхиальная астма, фенотипы, эндотипы, иммуносупрессоры, строидосберегающий эффект, аэрозоль. Большинство работ были опубликованы в 2015-2022 гг.
БА – это неоднородное заболевание, при лечении которого необходимо учитывать его фенотипы и эндотипы, чтобы обеспечить стратифицированный и персонализированный подход к противоастматической терапии и, следовательно, ее максимальную эффективность. Это касается и возможного применения иммуносупрессивных препаратов, оказывающих действие на Th2 воспаление [9]. В зависимости от характера воспаления дыхательных путей выделяют эозинофильный и нейтрофильный фенотипы БА [10]. Первый характеризуется хорошим ответом на глюкокортикостероиды, в то время как второй обычно ассоциируется с тяжелым течением заболевания и относительной резистентностью к препаратам этой группы. Данные о взаимосвязи между клеточным воспалением и течением БА подтверждают концепцию о том, что пациенты с БА, несмотря на сходство клинических проявлений, могут быть распределены на определенные группы, имеющие некоторые специфические особенности. Эозинофильный и нейтрофиль ный варианты БА не являются взаимоисключающими подтипами [11,12]. Нейтрофилы накапливаются в дыхательных путях у пациентов с более тяжелой бронхиальной обструкцией, но одновременно в клеточных инфильтратах может содержаться большое количество и эозинофилов. Кроме того, количество нейтрофилов в бронхиальном секрете значительно увеличивается во время тяжелых обострений БА [13]. Эозинофильное воспаление также бывает устойчивым к глюкокортикостероидам, а комбинированное эозинофильное/нейтрофильное воспаление может рассматриваться как основа тяжелой БА [14].
В настоящее время выделяют также два эндотипа БА – Т2-эндотип, обусловленный воспалением Т2-типа, и не-Т2-эндотип, который не связан с воспалением Т2типа (T2-high and T2-low, соответственно) [15-17]. Т2эндотип характеризуется повышенной секрецией интерлейкина (ИЛ)-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, которые выделяются Th2-клетками и врожденными лимфоидными клетками 2-го типа, а также увеличением содержания общего IgE, количества эозинофилов в крови и мокроте, фракции NO в выдыхаемом воздухе. При не-Т2эндотипе БА наблюдаются нормальные количество эозинофилов и тучных клеток в подслизистом слое дыхательных путей и толщина субэпителиальной базальной мембраны, нейтрофильное или пауцигранулоцитарное воспаление и неконтролируемое течение БА [15,17,18]. При этом может отсутствовать ответ даже на адекватную стандартную схему лечения, включающую глюкокортикостероиды [16,19]. Установить наличие не-Т2-эндотипа БА в клинической практике позволяет отсутствие указанных выше биомаркеров (например, недостаток NO в выдыхаемом воздухе), а также увеличение содержания продуктов нейтрофилов, таких как нейтрофильная эластаза, a1-антитрипсин, ИЛ-8 и ИЛ-17 [18,20]. Определение фенотипа БА и доминирующего типа воспаления и его биологических маркеров необходимо для планирования эффективной стратегии противоастматической терапии [21,22].
Необходимо иметь в виду, что неконтролируемое течение БА может быть связано с действием многих других факторов, в том числе сопутствующих заболеваний (воспалительные заболевания верхних и нижних дыхательных путей, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ожирение, апноэ во время сна и др.), курения, нарушения режима аэрозольной терапии, взаимоотношений между пациентом и врачом, психологических отклонений и др. [22].
Ключевым звеном в лечении БА остаются глюкокортикостероиды, которые оказывают иммунорегуляторное, противовоспалительное и противоаллергическое действие. Однако гюкокортикостероиды вызывают различные системные нежелательные эффекты, которые максимально выражены при тяжелой БА, когда их суточные дозы и продолжительность приема значительно увеличиваются и требуется системное применение препаратов этой группы. В связи с этим представляют интерес другие иммуносупрессивные препараты (табл. 1), которые можно было бы использовать при тяжелом течении заболевания с целью ограничения применения глюкокортикостероидов и повышения эффективности лечения. С их помощью можно влиять на различные звенья воспалительного процесса, чтобы обеспечивать контроль над ним при терапии тяжелой БА. Иммуносупрессивной активностью обладают цитостатики, которые оказывают алкилирующее действие (циклофосфамид, мелфалан) или являются антиметаболитами фолиевой кислоты (метотрексат), и ингибиторы кальциневрина, действующие на иммунофилины (например, циклоспорин). К иммуносупрессивным средствам можно также отнести генно-инженерные биологические препараты, которые представляют собой моноклональные антителы, целенаправленно нейтрализующие те или иные цитокины и другие биологически активные вещества и тем самым блокирующие T2-воспаление, играющее центральную роль в патогенезе персистирующей БА [23]. Предполагается, что применение подобных препаратов позволит не только повысить эффективность противоастматической терапии, но и улучшить ее безопасность [24].
Попытки применения цитостатиков и ингбиторов кальциневрина, которые традиционно использовали для лечения злокачественных заболеваний и в трансплантологии, для лечения тяжелой БА предпринимались с 70-х годов прошлого столетия [25,26]. Результаты этих исследований оказались весьма противоречивыми. Данные некоторых небольших исследований, проводившихся в 80-90-х годах прошлого века, выглядели обнадеживающими [27-29], однако другие исследования не подтверждали пользу применения подобных препаратов [30,31]. По мнению исследователей, потенциал иммуносупрессивных препаратов был явно недостаточным и не позволял компенсировать побочные эффекты, которые наблюдались примерно у двух третей пациентов, хотя и были менее выраженными, чем при химиотерапии злокачественных опухолей [32-34]. При этом подобные исследования согласно рекомендациям по работе с цитотоксическими средствами в силу их летучести и возможности воздействия на слизистую оболочку дыхательных путей и кожу, например, мелфалана, сопряжены с необходимостью соблюдать определенные условия. Особенно это касается применения данных препаратов в виде аэрозолей, требующего специального оборудования (вытяжные шкафы, отдельное помещение и т.п.) [35]. Необходимо учитывать, что алкирующие цитостатики, такие как циклофосфан или мелфалан, обладают канцерогенной активностью, а отдаленные эффекты их применения в низких дозах изучены далеко недостаточно [36,37].
С целью снижения эффективной дозы иммуносупрессивных препаратов и побочных эффектов были разработаны технологии их аэрозольной доставки в легкие для повышения локальных концентраций лекарственных средств в патологическом очаге и снижения эффективных доз. Например, путем создания комплекса с циклодекстрином циклоспорин и мелфалан были переведены из гидрофобного состояния, характеризующегося низкой биодоступностью, в гидрофильное состояние, обеспечивающее проникновение действующего вещества через клеточные мембраны [27,38]. С той же целью применяли и другие солюбилизаторы, такие как пропиленгликоль или этанол [39]. Однако солюбилизаторы могут оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку дыхательных путей и вызывать ее гипергидратацию [40], а также могут подавлять активность ресничек [38,40]. Эти два фактора, ухудшающие, соответственно, слизистое и цилиарное звенья мукоцилиарной системы, имеют важное значение, так как нарушения мукоцилиарного клиренса вносят вклад в развитие бронхолегочной патологии [38,41]. Поэтому были предложены и другие составы аэрозолей на водной основе, в том числе предусматривающие применение липосом [42]. Оптимизация доставки лекарственных веществ может осуществляться также с помощью наноносителей. Использование подобных аэрозолей способствует улучшению степени проникновения и равномерному распределению лекарственного вещества в дыхательных путях, пролонгированному высвобождению и действию препарата, а также снижению частоты дозирования и повышению приверженности к лечению [43]. При этом отсутствует чрезмерная гидратация слизистой оболочки эпителиальной выстилки дыхательных путей, которая оказывает негативное влияние на мукоцилиарный клиренс. Эффективность аэрозолей может быть повышена путем предварительного восстановления бронхиальной проходимости и/или выбора режима ингаляции на основании параметров дыхания пациента и работы ингалятора [44,45].
Однако, несмотря на усовершенствования аэрозольной терапии, до сих пор нет исследований, убедительно подтверждающих эффективность ингаляционного применения иммуносупрессивных препаратов и/или их значимое стероидосберегающее действие у пациентов с БА. Более того, некоторые исследователи отмечают негативное их влияние на мукоцилиарный клиренс в результате уменьшения продукции как кислой, так и нейтральной слизи бокаловидными клетками, что может ухудшить течение БА [46,47].
С начала 2000-х годов исследования иммуносупрессивных препаратов в виде аэрозолей у пациентов с БА были прекращены в силу их бесперспективности. Исключение составили единичные исследования, которые имели существенные ограничения, в том числе отсутствие адекватной группы сравнения, учета ключевых факторов, влияющих на эффективность аэрозоля, отраженных выше, обоснования использованных доз и их значительный разброс, использование слишком низких доз и др. [48-50].
Цитостатики с антипролиферативным действием | Цитостатики с антиметаболическим действием | Ингибиторы кальциневрина | Моноклональные антитела | |
---|---|---|---|---|
Учет фенотипа, эндотипа | - | - | - | + |
Кортикостероидосберегающий эффект | ± | ± | ± | ++ |
Возможность отмены ГКС | - | - | - | + |
Цитотоксическое действие | + | + | + | - |
Другие побочные эффекты | ++ | ++ | ++ | + |
Период исследования, годы | 1950-2000 | 1950-2000 | 1950-2000 | 2000-наст. время |
Официальные показания и рекомендации | - | - | - | + |
Перспективы | - | - | - | + |
Таким образом, анализ результатов исследований иммуносупрессивных препаратов, в том числе в виде аэрозолей, у пациентов с тяжелой БА свидетельствует об их низкой эффективности на фоне риска побочных эффектов (табл. 1) [51]. В связи с этим на протяжении последних двух десятилетий исследования подобных препаратов при БА не проводились, а возврат в единичных отечественных работах за этот период к исследованию подобных препаратов не оправдан.
Расширение знаний о патогенезе тяжелой БА с учетом ее фенотипов и эндотипов послужило основой для разработки инновационных методов лечения, основанных на использовании генно-инженерных биологических препаратов (моноклональных антител). Их применение представляет собой новый этап в лечении пациентов с БА. Моноклональные антитела оказывают действие на специфические механизмы развития заболевания путем блокады действия провоспалительных интерлейкинов и уменьшения Т2-воспаления. Лечение генно-инженерными биологическими препаратами позволяет не только улучшить течение БА и предупредить ее обострения, но и существенно снизить эффективные дозы глюкокортикостероидов или даже отменить их [52]. Результаты ряда фармакоэкономических исследований показали и экономическую целесообразность таргетной противоастматической терапии [53,54].
Для лечения тяжелой БА одобрены 5 препаратов на основе моноклональных антител, в том числе омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и дупиломаб. Омализумаб – это рекомбинантное моноклональное антитело, взаимодействующее с IgE, который занимает центральное место в патогенезе аллергического воспаления при БА [55,56]. Омализумаб применяют у пациентов с БА, сопровождающейся высоким уровнем IgE. Связываясь с IgE, омализумаб снижает его содержание на 88-99% [57]. Более того, препарат снижает экспрессию рецептора IgE на воспалительных клетках, тучных клетках и базофилах, тем самым нивелируя аллергический ответ, что способствует предотвращению обострений БА. Высокая эффективность и хорошая переносимость омализумаба подтверждены в многочисленных клинических исследованиях, в том числе предполагавших изучение различных биомаркеров, включая определение общего и антигенспецифического IgE, количества эозинофилов в крови и NO в выдыхаемом воздухе.
Меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб применяют у пациентов с тяжелой БА, сопровождающейся эозинофилией крови. Они блокируют действие ИЛ-5, который регулирует дифференцировку, рост, активацию, выживание и рекрутирование эозинофилов в дыхательные пути и, следовательно, играет ключевую роль в патогенезе эозинофильной БА [58,59]. Эти препараты снижают число обострений БА и улучшают параметры функции легких, а также оказывают стероидосберегающее действие независимо от количества эозинофилов в периферической крови [60-62]. Меполизумаб и реслизумаб непосредственно взаимодействуют с ИЛ-5, а бенрализумаб – с рецептором цитокина.
Дупиломаб представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с рецептором ИЛ-4 и блокирует пути передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 [63,64]. Эффективность и безопасность длительной терапии дупиломабом были подтверждены в исследовании TRAVERSE, проводившемся в 362 клинических центрах 27 стран [65]. В международном многоцентровом исследовании Liberty Asthma VOYAGE лечение дупиломабом вызывало снижение частоты тяжелых обострений БА и улучшало функцию легких и контроль над БА у детей в возрасте 6-11 лет с неконтролируемой БА средней и тяжелой степени [66]. Кроме того, дупиломаб оказался эффективным в лечении полипоза носа и атопического дерматита, которые могут сопуствовать БА [67,68].
Следует отметить, что все перечисленные препараты предназначены для лечения эозинофильной БА (Т2эндотипа), в то время как подходы к диагностике и лечению не-Т2-эндотипа заболевания лишь разрабатываются. В качестве возможных мишеней рассматриваются ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-23 и другие цитокины [69,70].
В последние годы изменились представление о роли эпителия дыхательных путей в патогенезе БА. Если первоначально ему придавали в основном барьерную функцию, определяющуюся мукоцилиарным клиренсом, то в настоящее время показано, что эпителий дыхательных путей принимает активное участие в иммунном ответе, инициируя ранние реакции на внешние триггеры и управляя воспалительным каскадом. В частности, установлено, что эпителий выделяет три цитокина, известные как “алармины”, в том числе тимусный стромальный лимфопоэтин (ТСЛП), ИЛ-33 и ИЛ-25 [71,72]. Эти цитокины вызывают воспалительные реакции через многочисленные нисходящие пути, включая T2 (ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-5), а также T1 и Т17 (ИЛ-17), которые участвуют в патогенезе БА [73]. Роль ТСЛП и ИЛ-33 в развитии воспаления 2 типа БА подтверждается достоверным повышением содержания этих медиаторов в бронхиальных смывах и биоптатах слизистой оболочки бронхов [74-76]. Эти изменения коррелировали с тяжестью заболевания у пациентов с аллергическим (эозинофильным) фенотипом БА [77,78]. В настоящее время разрабатываются генноинженерные биологические препараты, блокирующие действие цитокинов эпителия дыхательных путей (антиалармины) [79,80]. Первым таким препаратом стал тезепелумаб – монокональное антитело, блокирующее действие TСЛП, которому Американская администрации по контролю за пищевыми продуктами и лекар ствами (FDA) присвоила статус “прорывного” (breakthrough) препарата для лечения пациентов с неэозинофильным фенотипом БА [81,82]. Тезепелумаб предотвращает взаимодействие ТСЛП с его гетеродимерным рецептором [83]. В рандомизированном клиническом исследовании PATHWAY лечение тезепелумабом привело к значительному снижению частоты ежегодных обострений БА вне зависимости от ее фенотипа и позволяло уменьшить суточную дозу глюкокортикостероидов.
Моноклональные антитела, взаимодействующие с ИЛ-33 или его рецептором, находятся в стадии клинической разработки. Эффективность этокимаба, относящегося к этому классу, не была подтверждена у пациентов с атопическим дерматитом и полипозом носа [84].
Представляют интерес лебрикизумаб и тралокинумаб – моноклональные антитела, которые блокируют действие ИЛ-13, играющего важную роль в патогенезе БА. В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов с БА легкой и средней степени тяжести лечение лебрикизумабом не позволило добиться снижения частоты обострений заболевания и не оказывало существенного влияния на показатели функции легких и содержание биомаркеров [85,86]. Однако результаты ингаляционного введения моноклональных антител к ИЛ-13 (например, фрагмента VR942 в форме сухой порошка) у пациентов с БА оказались обнадеживающими [87,88]. В исследовании II фазы изучается моноклональное антитело против ТСЛП (CSJ117) в виде сухого порошка. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что препарат вызывает значительную положительную динамику показателей функции легких и биомаркеров [89].
Несомненно, таргетная терапия является эффективным и весьма перспективным направлением лечения тяжелой БА, хотя ее существенным недостатком является высокая стоимость.
В настоящее время разрабатываются конъюгированные вакцины (киноиды) против ИЛ-4 и ИЛ-13, являющихся ключевыми медиаторами воспаления примерно у половины пациентов с БА [90]. Вакцины состоят из полисахаридного антигена, конъюгированного с молекулой-носителем [90]. В экспериментальных исследованиях на мышах было показано, что антитела, образующиеся при вакцинации киноидами, обладают высокой нейтрализующей активностью в отношении указанных цитокинов и теоретически могут служить альтернативой терапевтическому введению моноклональных антител. Вакцинация вызывала также значительное снижение содержания IgE и количества тучных клеток, а ее эффект после первичной иммунизации сохранялся в течение 1 года более чем у 60% мышей. По мнению авторов исследования, двойная вакцинация против ИЛ-4 и ИЛ-13 будет более эффективной, чем вакцинация против одного из двух цитокинов, и может рассматриваться как многообещающая стратегия лечения аллергической БА, однако это предположение должно быть подтверждено в дополнительных исследованиях. Подобные исследования планируются французскими биохтенологическими компаниями [91].
Важное значение для улучшения результатов лечения тяжелой БА имеет использованиие различных препаратов, оказывающих стероидосберегающее действие. С этой целью пытались применять цитостатики и ингибиторы кальциневрина, которые в небольших исследованиях давали некоторый положительный эффект у пациентов с тяжелой БА, в частности позволяли снизить дозы глюкокортикостероидов. Однако побочные эффекты этих препаратов ограничивали возможность их применения. Ингаляционное введение иммуносупрессивных препаратов позволило уменьшить эффективные дозы и улучшить безопасность лечения, однако их эффективность оставалась сомнительной. Кроме того, недостаточно изучена возможная канцерогенность длительной терапии подобными препаратами в низких дозах. В связи с этим применение иммунодепрессантов для лечения БА нецелесообразно. Более перспективными для лечения пациентов с тяжелой БА являются моноклональные антитела, которые блокируют действие IgE или основных цитокинов, участвующих в патогенезе заболевания, и уже применяются в клинической практике.