Хроническая болезнь почек (ХБП) – общемедицинская проблема, имеющая значительные социально-экономические последствия, связанные с ее широкой распространенностью в популяции (10–15% населения), утратой трудоспособности и смертностью вследствие развития терминальной почечной недостаточности (ТПН) и сердечно-сосудистых осложнений, риск которых у пациентов с нарушенной функцией почек возрастает в десятки раз [1-5]. Результаты Фрамингемского исследования свидетельствуют о том, что распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у больных со сниженной функцией почек на 64% выше, чем у лиц с сохранной функцией почек. Выявлена независимая обратная связь между снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 и увеличением риска смерти, сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации [6]. Высокая распространенность нарушения функции почек и установленное неблагоприятное прогностическое значение сниженной СКФ и альбуминурии сделали необходимым разработку единых подходов к ведению пациентов с ХБП [7].
Опасность ХБП определяется длительным отсутствием симптомов, в связи с чем диагноз нередко устанавливают поздно, когда возможности нефропротективной терапии могут оказаться исчерпанными. В структуре причин ХБП преобладают вторичные нефропатии, обусловленные, например, артериальной гипертонией и сахарным диабетом, поэтому такие пациенты, особенно пожилого возраста, не обращаются к нефрологам, а случаи ХБП как вторичного заболевания практически не учитываются официальной статистикой [8-12]. Тяжелое поражение почек, в том числе необратимое, может развиться и при COVID-19 [13,14].
Хотя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) остаются основными препаратами, используемыми для замедления прогрессирования заболевания почек и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХБП, в последние годы появились сообщения о возможности применения ингибиторов натрийглюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2) для снижения заболеваемости и смертности в этой популяции [15-18].
У человека с сохраненной СКФ и нормогликемией вся глюкоза, фильтруемая в проксимальных канальцах, реабсорбируется. Здоровые почки фильтруют в среднем 160 г/сут глюкозы (около 30% от суточного потребления энергии). Чтобы предотвратить потерю источника энергии с мочой, проксимальные канальцы интенсивно реабсорбируют отфильтрованную глюкозу (до 450 г/сут). Повышение концентрации глюкозы в плазме приводит к увеличению количества фильтрованной глюкозы до тех пор, пока не будет достигнут порог реабсорбции (в норме для значений гликемии около 180–215 мг/дл), после чего появляется глюкозурия [19]. Благодаря этому механизму почка выступает в роли предохранительного клапни и предотвращает нарастание гипергликемии, пока поддерживается клубочковая фильтрация.
Среди всех рецепторов НГЛТ, которые участвуют в процессе транспорта глюкозы, лучше всего изучены подтипы 1 и 2. Рецепторы 1 подтипа в наибольшем количестве содержатся в клетках миокарда, в то время как рецепторы 2 подтипа не обнаружены в кардиомиоцитах и находятся преимущественно в проксимальных извитых канальцах почек [20]. Реабсорбция глюкозы осуществляется в основном в проксимальных канальцах за счет НГЛТ-2, а оставшаяся небольшая часть (около 10%) подвергается обратному всасыванию за счет белков НГЛТ-1, расположенных дистальнее. При отсутствии или ингибировании НГЛТ-2 способность почек к реабсорбции глюкозы снижается примерно до 80 г/сут (остаточная емкость НГЛТ-1), т.е. предохранительный клапан открывается при более низком пороге. НГЛТ-2 представляет собой высокопроизводительный низкоаффинный транспортер, расположенный в первом сегменте проксимальных канальцев и отвечающий за реабсорбцию около 90% отфильтрованной глюкозы. Кроме того, этот белок переносит натрий вместе с глюкозой в клетки против градиента концентрации [21]. Остаточная глюкоза реабсорбируется высокоаффинным низкопроизводительным транспортером НГЛТ-1 в дистальном сегменте проксимальных канальцев [22].
Ингибиторы НГЛТ-2 (глифлозины) вызывают глюкозурию и улучшают гликемический контроль на всех стадиях сахарного диабета 2 типа (СД 2). Риск развития гипогликемии при их применении низкий, так как эти препараты не влияют на контррегуляторные механизмы, поддерживающие уровень гликемии, и перестают действовать, когда объем отфильтрованной глюкозы снижается менее 80 г/сут. Первоначально ингибиторы НГЛТ-2 разрабатывались как сахароснижающие препараты, предназначенные для лечения пациентов с СД 2, однако в рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что они не только улучшают контроль гликемии у таких пациентов, но и снижают риск сердечно-сосудистых осложнений. Это позволило рекомендовать их более широкое применение у пациентов с СД 2, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом, или имеющих несколько факторов риска их развития (рекомендация 1А) [23].
Гипогликемический эффект ингибиторов НГЛТ-2, в отличие от других противодиабетических средств, является инсулиннезависимым [19,24-26] и достигается за счет снижения способности почек к реабсорбции глюкозы (примерно на 50%) и увеличения ее экскреции с мочой [27-30]. Доклинические исследования свидетельствуют о том, что увеличение глюкозурии может быть не единственным механизмом снижения содержания глюкозы в плазме под действием ингибиторов НГЛТ-2. Например, они могут подавлять передачу сигналов глюкагона в печени за счет действия на его рецепторы [31]. Тем не менее, в основном сахароснижающий эффект ингибирования НГЛТ-2 отражает увеличение глюкозурии [32] и приводит к улучшению контроля гликемии и снижению содержания гликированного гемоглобина (HbA1c) [33]. Ингибирование НГЛТ-2 в проксимальных канальцах, кроме глюкозурии, вызывает также умеренное увеличение натрийуреза, что может способствовать снижению АД, однако этот эффект относительно небольшой и преходящий [34]. Гипотензивное действие ингибиторов НГЛТ-2 может быть также связано со снижением массы тела и увеличением диуреза [34]. Для контроля гликемии ингибиторы НГЛТ-2 можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами [35].
Прямые сравнительные исследования глифлозинов не проводились [36]. НГЛТ-1 локализуется в эпителии тонкой кишки, а его подавление может привести к развитию диспепсических побочных эффектов, что определяет клиническое значение селективности действия препаратов этой группы на НГЛТ-2. К селективным препаратам относятся дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин, в то время как канаглифлозин и сотаглифлозин оказывают ингибирующее действие не только на НГЛТ-2, но и НГЛТ-1 [37]. К настоящему времени в разных странах 4 пероральных ингибитора НГЛТ-2 одобрены для применения в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или ингибиторами дипептидилпептидазы-4 [38].
Недавно было показано, что лечение НГЛТ-2 оказывает благоприятное влияние на риск сердечно-сосудистых и почечных исходов у больных хронической сердечной недостаточностью независимо от наличия сахарного диабета [23,40]. У пациентов с ХБП количество глюкозы, проходящей через клубочки, изначально снижено. Вследствие этого применение НГЛТ-2 в указанной группе больных ранее не рекомендовалось. Тем не менее, вскоре было отмечено положительное влияние глифлозинов на исходы ХБП. Данные клинических исследований эмпаглифлозина указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы при снижении СКФ разной степени, однако величина глюкозурического эффекта обратно пропорциональна тяжести поражения почек [41]. Гипогликемическое действие НГЛТ-2 снижается по мере ухудшения функции почек, однако благоприятные эффекты ингибирования НГЛТ-2 на прогрессирование заболевания почек и сердечно-сосудистый риск сохраняются у пациентов с СД 2 и ХБП.
Первоначально почечные исходы в рандомизированных клинических исследованиях глифлозинов изучались в качестве вторичных конечных точек. Однако полученные положительные результаты послужили основанием для проведения специальных исследований с целью изучения нефропротективного действия ингибиторов НГЛТ-2. В исследованиt CREDENCE были включены 4401 пациент с СД 2 и ХБП, которые получали канаглифлозин или плацебо на фоне оптимизированной стандартной терапии [42]. Лечение канаглифлозином привело к снижению риска почечных исходов (развитие терминальной стадии ХБП, удвоение сывороточного содержания креатинина или смерть от почечных причин) на 34% и сердечно-сосудистых осложнений, в том числе инфаркта миокарда инсульта или сердечно-сосудистой смерти на 20% и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 39%. ХБП ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых исходов, поэтому важное значение имеет возможность применения глифлозинов с целью первичной профилактики, т.е. у больных со сниженной функцией почек, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями [43,44].
Результаты исследования CREDENCE показали эффективность канаглифлозина в профилактике сердечно-сосудистых и почечных исходов у пациентов с СД 2 и ХБП как при наличии, так и отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Полученные данные обосновывают более широкое применение канаглифлозина у пациентов с СД 2, в том числе с уровнем с HbA1c 6,5% и расчетной СКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2.
По данным мета-анализа исследований DAPA-HF и EMPEROR-Reduced, в которых изучались дапаглифлозин и эмпаглифлозин, соответственно, лечение ингибиторами НГЛТ-2 привело к снижению риска госпитализации или смертности от сердечно-сосудистых причин у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, страдавших и не страдавших СД 2 [45]. Среди 8474 пациентов, участвовавших в двух исследованиях, при лечении ингибиторами НГЛТ-2 риск смерти от всех причин снизился на 13% (относительный риск [ОР] 0,87, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,77-0,98; p=0,018), а от сердечно-сосудистых причин – на 14% (0,86, 0,76–0,98; p=0,027). Кроме того, было выявлено снижение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от сердечно-сосудистых причин на 26% (0,74, 0,68-0,82; p<0,0001) и риска повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти на 25% (0,75, 0,68–0,84; p<0,0001). Риск почечных исходов также снизился на 38% (0,62, 0,43-0,90; p=0,013) [45].
В исследование EMPA-REG OUTCOME были включены 7020 пациентов с СД 2, у которых имелись сердечно-сосудистые заболевания, а расчетная СКФ составляла ≥30 мл/мин/1,73 м2. Больным назначали эмпаглифлозин в дозе 10 или 25 мг/сут в дополнение к стандартному лечению. Лечение эмпаглифлозином привело к значительному снижению риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 38% и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 35%, а также снижению риска развития или прогрессирования ХБП (появление макроальбуминурии, двукратное увеличение уровня креатинина в сыворотке крови, начало заместительной почечной терапии или смерть от почечной недостаточности) на 39%. При применении эмпаглифлозина по сравнению с плацебо было отмечено снижение частоты удвоения сывороточного содержания креатинина (1,5% и 2,6%, соответственно; ОР 0,56), выявления экскреции белка с мочой (11,2% и 16,2%, ОР 0,62) и начала заместительной почечной терапии (0,3% и 0,6%; ОР 0,45) [46]. Снижение риска сердечнососудистых исходов при лечении эмпаглифлозином наблюдалась у пациентов, как с нормальной, так и сниженной (<60 мл/мин/1,73 м2) СКФ [47]. По данным анализа post hoc, эффективность ингибитора НГЛТ-2 в профилактике сердечно-сосудистых осложнений и почечных исходов была сопоставимой во всех группах риска, выделенных в соответствии с рекомендациями KDIGO [48].
В исследовании DAPA-HF изучалась эффективность дапаглифлозина у 4742 пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка и расчетной СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2, у которых имелся или отсутствовал СД 2. Комбинированной первичной конечной точкой были смертность от сердечно-сосудистых причин или прогрессирование сердечной недостаточности, которую анализировали у пациентов с исходной расчетной СКФ <60 и ≥60 мл/мин/1,73 м2. Кроме того, оценивали частоту почечных исходов (стойкое снижение расчетной СКФ ≥50%, развитие терминальной стадии хронической почечной недостаточности или смерть от почечных причин) и динамику расчетной СКФ. Риск развития первичной конечной точки достоверно снизился в обеих группах пациентов, выделенных в зависимости от исходной расчетной СКФ (отношение рисков и 95% ДИ составили 0,71, 0,59-0,86, и 0,77, 0,64-0,93, соответственно). Хотя риск развития почечных исходов статистически значимо не изменился при лечении дапаглифлозином (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,44–1,16), тем не менее, темп снижения расчетной СКФ между 14-м и 720-м днями исследования при его применении (на 1,09 мл/мин/1,73 м2 в год) был ниже, чем в группе плацебо (на 2,85 мл/мин/1,73 м2 в год; р<0,001). Эффективность препарата не зависела от наличия СД 2. Таким образом, исходная функция почек не влияла на эффективность дапаглифлозина в профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка. Кроме того, ингибитор НГЛТ-2 задерживал снижение расчетной СКФ, в том числе у пациентов без СД 2 [49].
В многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование DAPACKD, проведенное в 386 исследовательских центрах в 21 стране, были включены 4304 пациента с диабетической и недиабетической нефропатией, у которых отношение альбумин/креатинин в моче составляло 200– 5000 мг/г, а расчетная СКФ – 25-75 мл/мин/1,73 м2. Частота комбинированной первичной конечной точки (стойкое снижение расчетной СКФ ≥50%, развитие терминальной стадии ХБП или смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин) в группах дапаглифлозина и плацебо составила 9,2% и 14,5%, соотственно (отношение рисков 0,61, 95% ДИ 0,51-0,72; р<0,001). Кроме того, лечение привело к снижению риска стойкого снижения расчетной СКФ ≥50%, развития терминальной стадии ХБП или смерти от почечных причин на 44% (р<0,001), смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 29% (р=0,009) и смерти от любых причин на 31% (р=0,004). Эффективность дапаглифлозина у пациентов с ХБП не зависела от наличия СД 2, расчетной СКФ и отношения альбумин/креатинин мочи [50,51].
Эффективность канаглифлозина в профилактике сердечно-сосудистых и почечных исходов изучалась также в программе CANVAS, включавшей в себя два исследования в целом у 10142 пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском (средний возраст 63,3 года). Первичным исходом была комбинация смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Частота первичных исходов при лечении канаглифлозином была ниже, чем при приеме плацебо (26,9 и 31,5 на 1000 пациентолет, соответственно; отношение рисков 0,86, 95% ДИ 0,75-0,97; p<0,001). Канаглифлозин оказывал благоприятное влияние на прогрессирование альбуминурии (отношение рисков 0,73, 95% ДИ 0,67–0,79) и вызвал снижение риска стойкого снижения расчетной СКФ ≥40%, необходимости в заместительной почечной терапии или смерти от почечных причин (отношение рисков 0,60, 95% ДИ 0,470). Нежелательные явления при лечении канаглифлозином соответствовали описанным ранее, за исключением повышенного риска ампутации преимущественно на уровне большого пальца стопы или плюсневной кости (6,3 и 3,4 на 1000 пациентов-лет в группах канаглифлозина и плацебо, соответственно) [52].
Таким образом, результаты исследований продемонстрировали нефропротективное действие ингибиторов НГЛТ-2 у пациентов с СД 2, сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка и недиабетическими нефропатиями.
Благоприятное влияние НГЛТ-2 на функцию почек предполагает участие нескольких механизмов. Глифлозины, снижая почечную реабсорбцию глюкозы и натрия в проксимальных канальцах почек, уменьшают гиперфильтрацию за счет увеличения доставки натрия к macula densa в дистальных канальцах нефрона, активирующей тубулогломерулярную обратную связь, что приводит к сужению артериол [53]. Сосудосуживающий эффект глифлозинов может отражать увеличение образования аденозина из аденотрифосфата. Снижение давления в почечных клубочках и клубочковой гиперфильтрации приводит уменьшению баротравмы и протеинурии, которые наблюдаются при диабетической нефропатии и сердечной недостаточности, и замедлению прогрессирования заболевания почек [54]. Снижение уровня глюкозы в крови при ингибировании НГЛТ-2 вызывает уменьшение глюкотоксичности в почках и других органах [53].
Хроническая гиперактивность симпатической нервной системы, характерная для многих сердечно-сосудистых заболеваний, может сопровождаться нарушением гомеостаза натрия и воды в почках. В свою очередь, повышенная реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у пациентов с СД 2 способствует активации симпатической нервной системы. Соответственно, ингибирование НГЛТ-2 уменьшает дисбаланс вегетативной регуляции работы почек параллельно с подавлением активации центральных рефлекторных механизмов, способствующих развитию гиперсимпатикотонии. Лечение эмпаглифлозином приводило к снижению АД и объема плазмы, а также, что несколько неожиданно, к снижению частоты сердечных сокращений [55]. Последний эффект свидетельствует о подавлении активности симпатической нервной системы. Если НГЛТ-2, как и β-адреноблокаторы, подавляют активность симпатической нервной системы, то этот эффект может вносить значительный вклад в их благоприятное влияние на только на поврежденный миокард при хронической сердечной недостаточности, но и на почечное кровоснабжение [56]. Снижение АД и массы тела при лечении ингибиторами НГЛТ-2 может способствовать уменьшению нагрузки на сердечно-сосудистую систему и почки [53]. В проксимальных канальцах НГЛТ-2 экспрессируется совместно Na+/H+-обменником 3 (NHE3), который обеспечивает реабсорбцию около трети фильтруемого натрия. Ингибиторы НГЛТ-2 могут оказывать ингибирующее действие на NHE3, что приводит к увеличению натрийуреза и способствует снижению АД [53].
Ингибирование НГЛТ-2 сопровождается повышением уровня глюкагона, который играет роль в поддержании функции почек. Почечные эффекты относительно высоких доз глюкагона включают в себя расширение сосудов и увеличение почечного плазмотока, СКФ и экскреции электролитов. При этом снижение уровня инсулина в конечном итоге приводит к усилению липолиза и глюконеогенеза в печени [53]. Другими возможными механизмами нефропротективного действия ингибиторов НГЛТ-2 считают увеличение активности фактора, индуцируемого гипоксией (HIF1-α) в клетках канальцев [57], снижение артериальной жесткости [58] и сосудистого сопротивления [59]. Кроме того, ингибиторы НГЛТ-2 вызывают уменьшение уровня мочевой кислоты [17], повышение которого ассоциируется с артериальной гипертонией, повреждением сосудистой стенки, развитием гломерулосклероза и нарушением функции почек [60]. Снижение урикемии происходит за счет того, что глюкоза в просвете проксимального канальца может способствовать внутриклеточному обмену уратов через изоформу 2 транспортера уратов GLUT9, тем самым усиливая их экскрецию с мочой [61].
Неадекватная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы имеет решающее значение в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и ХБП при СД [62]. НГЛТ-2 могут модулировать активность этой системы как в почках, так и системно [63]. У пациентов с СД лечение НГЛТ-2 сопровождалось снижением экскреции ангиотензиногена с мочой [58,64].
Высокий индекс массы тела является одним из факторов риска развития ХБП [65], а связи между ожирением и ХБП многочисленны и двунаправленны [21]. Лечение ингибиторами НГЛТ-2 приводит к стойкому снижению массы тела, в основном за счет уменьшения массы висцеральной жировой ткани [67,68]. Этот эффект, вероятно, связан со снижением секреции инсулина, увеличением экскреции глюкозы с мочой, липолиза и окисления жиров [21].
Ингибиторы НГЛТ-2 могут широко применяться у пациентов с СД 2, хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка и диабетической и недиабетической нефропатиями. В рандомизированных контролируемых исследованиях эти препараты снижали риск не только сердечно-сосудистых осложнений, но и почечных исходов, в частности предупреждали развитие ХБП или задерживали ее прогрессирование. Представляется неясной перспектива применения ингибиторов НГЛТ-2 для контроля гликемии у больных с низкой расчетной СКФ (менее 30 мл/мин/1,73 м2), так как сахароснижающая эффективность глифлозинов зависит от функции почек, снижается при хронической почечной недостаточности средней степени и, по всей видимости, отсутствует при тяжелой [70,71]. Однако можно предположить, что ингибиторы НГЛТ-2, снижая альбуминурию и АД при рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2, могут сохранять нефропротективную активность у таких пациентов [69].