Купирование воспаления ингибитором рецептора интерлейкина-1 анакинрой при рефрактерной хронической тофусной подагре

Подагра является распространенной формой аутовоспалительного артрита, вызванного отложением кристаллов моноурата натрия в мягких тканях синовиальных суставов [1-4]. Острые приступы подагры характеризуются классическими признаками воспаления (боль, эритема, отек, локальное повышение температуры, нарушение функции), которые могут приводить к ограничению трудоспособности и снижению качества жизни пациентов [3]. Быстрое купирование воспаления и проявлений артрита представляет собой основную цель лечения острого приступа подагры.

В качестве препаратов первой линии для купирования острого подагрического приступа рекомендуется применение колхицина, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или глюкокортикостероидов (ГКС). Однако подагра часто сочетается с другими заболеваниями, которые могут ограничивать или препятствовать назначению стандартных лекарственных средств. Более того, некоторые пациенты плохо их переносят или не в полной мере отвечают на лечение. В таких случаях, особенно при наличии частых рецидивов, в рекомендациях EULAR 2016 г. и Американ ской коллегии ревматологов (АСR) 2020 г. по лечению подагры предлагается рассмотреть возможность назначения ингибитора ИЛ-1 [5,6].

Провоспалительный цитокин ИЛ-1 играет важную роль в развитии подагрического воспаления. Кристаллы моноурата натрия активируют белок NLRP3, который участвует в образовании инфламмасом в нейтрофилах и макрофагах. В состав инфламмасомы входит прокаспаза-1, превращающуюся в активную каспазу-1 – протеазу, которая вызывает активацию и секрецию ИЛ-1β [1,7]

Единственным ингибитором ИЛ-1, зарегистрированным в Российской Федерации для лечения подагры, является канакинумаб, эффективность и безопасность которого у пациентов с этим заболеванием хорошо изучены [8,9]. Однако высокая стоимость препарата и отсутствие программ льготного лекарственного обеспечения для пациентов с подагрой без инвалидности затрудняют применение канакинумаба в реальной клинической практике. Альтернативой канакинумабу может быть антагонист рецептора ИЛ-1 анакинра. В конце 2021 г. этот препарат был зарегистрирован в Российской Федерации под торговым наименованием Кинерет при ревматоидном артрите, болезни Стилла у взрослых и детей, COVID 19, семейной средиземноморской лихорадке и криопирин-ассоциированном периодическом синдроме. Эффективность и безопасность применения анакинры при остром подагрическом артрите подтверждаются клиническими наблюдениями и результатами нескольких ретроспективных исследований и небольшого открытого проспективного исследования [7]. Было показано, что анакинра может применяться для купирования обострений подагры у пациентов, не ответивших на стандартные лекарственные средства, в том числе на фоне активной инфекции, лечения гемодиализом, после трансплантации почки, а также у больных с хронической болезнью почек, тофусами и полиартикулярной формой подагры [10-12].

В Российской Федерации данные о применении анакинры в обычной клинической практике ограничены [7]. Ниже приведены два клинических случая успешного купирования острого подагрического приступа у пациентов с полиартикулярной тофусной подагрой.

Пациент Г., 67 лет, в течение 13 лет страдает подагрой, которая дебютировала с отека правых коленного и голеностопного суставов и бурсита левого локтевого сустава. Восемь лет назад появились тофусы. Непос тоянно принимал аллопуринол в дозе 100 мг/сут, при обострениях подагры – НПВП. Предпринимались попытки лечения колхицином, однако препарат пришлось отменить из-за диареи. Сопутствующие заболевания – артериальная гипертония, ожирение (индекс массы тела – 30,1 кг/м²), двусторонний гонартроз 4-й стадии. Курит на протяжении 30 лет.

Госпитализирован в июле 2022 г. в связи с развитием подагрического полиартрита. В течение месяца до госпитализации принимал различные НПВП, однако сохранялись выраженные боли в локтевых и лучезапястных суставах, боли и припухание суставов кистей, боли и ограничение движений в коленных и голеностопных суставах (интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале составляла 70 мм). При осмотре определялись множественные тофусы. При рентгенографии выявлены признаки остеопороза и деформирующего остеоартроза суставов с деструкцией суставных поверхностей первых плюснефаланговых суставов. Содержание С-реактивного белка (СРБ) в крови при поступлении – 51 мг/л, мочевой кислоты – 485 мкмоль/л, СОЭ – 35 мм/ч.

Диагностировано обострение хронической тофусной подагры (III рентгенологическая стадия). Учитывая наличие стойкой артериальной гипертонии и выраженного болевого синдрома несмотря на лечение НПВП, непереносимость колхицина, пациенту по решению врачебной комиссии была назначена анакинра в дозе 100 мг/сут в виде подкожных инъекций. Боль в суставах уменьшилась уже после первого введения препарата. После трех инъекций отмечено значительно снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале до 30 мм и содержания СРБ (до 12 мг/л) и нормализация СОЭ (17 мм/ч).

Пациент В., 62 лет, в течение 30 лет страдает хронической тофусной подагрой, осложнившейся уратной нефропатией (небольшая протеинурия, снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации до 68 мл/мин/1,73 м²). Сопутствующие заболевания – ожирение (индекс массы тела 34,7 кг/м²) и дислипидемия. Отягощенный семейный анамнез: хроническая тофусная подагра у отца и сына пациента. У сына заболевание, резистентное к стандартной терапии, началось в возрасте 25 лет. Эти данные указывают на возможную генетическую предрасположенность к тяжелому течению подагры в данной семье.

В течение 5 лет нерегулярно обращался к ревматологу. В межприступный период принимал аллопуринол в дозе 100 мг/сут. В течение двух недель усилились боли в суставах, в связи с чем самостоятельно вводил триамцинолон в левый плечевой сустав. При поступлении жалобы на интенсивные боли и припухание второго плюснефалангового сустава левой стопы. При осмотре вскрывшийся инфицированный тофус левой кисти. СОЭ – 15 мм/ч, СРБ – 5,4 мг/л. На рентгенограмме стоп определялись множественные краевые костные эрозии в костях предплюсны по типу "пробойника", на рентгенограмме кистей – тофусы в мягких тканях, множественные эрозии в пястно-фаланговых суставах, значительное утолщение параартикулярных мягких тканей. С целью купирования обострения подагры в течение 5 дней подкожно вводилась анакинра в дозе 100 мг/сут, что привело к быстрому улучшению состояния пациента. При выписке СОЭ – 3 мм/ч, СРБ – 4,8 г/мл.

Эффективность и хорошая переносимость анакинры в лечении обострений подагры были недавно продемонстрированы в многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном исследовании anaGO, в которое были включены 165 больных с обострением подагры (медиана возраста 55 лет, 87% мужчин, средняя длительность заболевания 8,7 лет, среднее число обострений в течение предыдущего года 4,5) [13]. Критерием отбора в исследование была невозможность применения НПВП и колхицина для купирования приступа изза неэффективности, плохой переносимости или противопоказаний к назначению. Пациенты были рандомизированы на две группы в соотношении 2:1 и получали анакинру (100 или 200 мг подкожно в течение 5 дней; n=110) или триамцинолон (40 мг однократно внутримышечно; n=55). В целом анакинру применяли для купирования 214 приступов подагры, а триамцинолон – 87. Основным показателем эффективности было уменьшение интенсивности боли в наиболее пораженном суставе (по визуальной аналоговой шкале от 0 до 100) в течение 24-72 ч после начала лечения.

Оба препарата вызывали быстрое и клинически значимое уменьшение интенсивного болевого синдрома. При лечении первого приступа интенсивность боли уменьшилась в среднем на 41,2 при применении анакинры и на 39,4 в группе триамцинолона (р=0,688). Таким образом, по первичному показателю эффективности анакинра не уступала ГКС. Медиана времени до начала действия анакинры и триамцинолона при первом приступе составила 17,8 и 22,3 ч, соответственно, а медиана времени до купирования боли – 120,5 и 167,5 ч (различия между группами не достигли статистической значимости). Анакинра имела преимущество перед триамцинолоном по нескольким вторичным показателям эффективности, включая общее мнение пациента и врача об ответе на лечение, динамику боли при пальпации, припухания суставов и эритемы кожи. Эф фективность двух доз ингибитора рецептора ИЛ-1 (100 и 200 мг/сут подкожно в течение 5 дней) была сходной, что обосновывает применение препарата для купирования приступа подагры в более низкой дозе 100 мг.

Мы также наблюдали очень быстрое уменьшение боли и синовита после начала лечения анакинрой у обоих пациентов с обострением тофусной подагры. Побочных эффектов отмечено не было.

Необходимо проведение рандомизированных клинических исследований 3 фазы для подтверждения эффективности анакинры в лечении обострений подагры, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, в частности инфекциями или недавно перенесенными хирургическими вмешательствами. Представляет интерес изучение возможности ежедневного применения анакинры для профилактики приступов подагрического артрита при наличии противопоказаний к стандартным методам лечения.