Обзор литературы

Злокачественные новообразования у пациентов с ревматоидным артритом

DOI
10.32756/0869-5490-2022-4-77-80
Количество просмотров
193
Скачать статью в PDF

Хроническое воспаление, наблюдающееся при ревматоидном артрите (РА), и лечение иммуносупрессивными препаратами могут способствовать развитию злокачественных новообразований. Результаты когортных исследований и их мета-анализа свидетельствуют о том, что риск развития опухолей, прежде всего лимфопролиферативных заболеваний и рака легких, у пациентов с РА выше, чем в популяции. В нашем исследовании частота опухолей в анамнезе у 998 пациентов с РА составила 11,8%. Четкие рекомендации по выбору базисных препаратов у пациентов со злокачественными новообразования отсутствуют (за исключением применения ритуксимаба у больных с лимфопролиферативными заболеваниями). Базисная терапия РА в таких случаях должна быть максимально обоснованной (все, что пациенту не показано, противопоказано).

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных проявлений, в патогенезе которых значительную роль играют аутоиммунные механизмы [1-3]. Внесуставные проявления РА включают в себя также многочисленные осложения и сопутствующие заболевания, в частности злокачественные новообразования [4,5]. В настоящее время осложнения РА и сопутствующие заболевания, включая не только опухоли, но и сердечно-сосудистые болезни, инфекции, остеопороз и язвенную болезнь, служат основными факторами, определяющими исходы РА.

Хроническое воспаление, вызванное РА, может индуцировать злокачественную трансформацию клеток, а медиаторы воспаления образуют микроокружение, которое способствует мутагенезу клеток и активирует онкогены. Аномальная активация и пролиферация Т-лимфоцитов в сочетании с частым применением иммуносупрессивных препаратов у пациентов с РА и аутоиммунной дисфункцией влияют на иммунный надзор. Иммуносупрессивные препараты, используемые для лечения пациентов с РА, также могут способствовать развитию злокачественных новообразований [6-9]. Оценка эффекта конкретного лекарственного средства на риск злокачественных новообразований у пациентов с РА затруднена из-за влияния активности заболевания и терапии на иммунную систему, а также относительной редкости многих злокачественных опухолей. На сегодняшний день проведено несколько эпидемиологических и фармако эпидемиологических исследований для оценки частоты злокачественных новообразований у пациентов с РА, в частности получавших лечение ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО)-&alpaha; [10-21].

Мы проанализировали частоту злокачественных новообразований у 998 пациентов (107 мужчин и 891 женщин, средний возраст 54,1±1,4 лет) с достоверным диагнозом РА, установленным согласно классификационным критериям ACR/EULAR (2010 г.). Все пациенты находились на лечении в ревматологическом центре Ставропольской краевой клинической больниы в 2015–2021 гг. Регистрировали все документально подтвержденные онкологические заболевания или указания пациентов на наличие опухолей в анамнезе. В целом онкологические заболевания были зафиксированы у 117 (11,8%) из 998 больных.

A. Smitten и соавт. провели мета-анализ 21 исследования, в которых анализировали риск развития любых злокачественных опухолей, а также отдельно лимфомы, рака легких, молочной железы и колоректального рака у пациентов с РА [22]. Для оценки риска новообразований авторы рассчитывали стандартизированное отношение их частоты (SIR) у больных РА и в общей популяции. РА сопровождался увеличением риска развития лимфомы (SIR 2,08, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,80-2,39), прежде всего ходжкинской, и рака легких (SIR 1,63, 95% ДИ 1,43-1,87). В то же время риск развития колоректального рака (SIR 0,77, 95% ДИ 0,65-0,90) и рака молочной железы (SIR 0,84, 95% ДИ 0,79-0,90) у пациентов с РА был ниже, чем в общей популяции. В целом у пациентов с РА было выявлено небольшое, но статистически значимое увеличение риска развития любых опухолей (SIR 1,05, 95% ДИ 1,01-1,09).

Сходные данные получили T. Simon и соавт., которые провели мета-анализ 9 исследований [23]. Полу ченные данные показали, что риск развития любых новообразований у пациентов с РА несколько выше, чем в общей популяции. Как и в предыдущем мета-анализе, у больных РА было выявлено увеличение риска развития лимфомы и рака легких и снижение риска развития колоректального рака и рака молочной железы. В то же время частота рака шейки матки и предстательной железы и меланомы у пациентов с РА была сопоставимой с таковой в общей популяции.

Необходимо отметить, что увеличение риска развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с РА было выявлено не во всех исследованиях. Так, J. Cibere и соавт. в проспективном исследовании у 862 пациентов с РА наблюдали значительное увеличение риска развития лейкемии (SIR 2,47, 95% ДИ 1,12-4,69) и снижение риска развития колоректального рака (SIR 0,52, 95% CI 0,25-0,96), в то время как частота лимфогранулематоза, неходжкинской лимфомы и злокачественных опухолей другой локализации была сходной с таковой в общей популяции [24].

D. Laila и соавт. недавно показали, что злокачественные новообразования сегодня являются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности больных РА [25]. В это исследование были включены 171 пациент с РА (60 мужчин и 111 женщин; медиана возраста 57 лет), медиана длительности наблюдения которых составляла 90 мес. В течение указанного срока развитие злокачественных опухолей было отмечено у 22 (12,9%) больных. Среди новообразований чаще всего встречался рак легких (n=9). Другие сопутствующие заболевания регистрировали реже, в частности частота сердечно-сосудистых заболеваний составила 11,1%, болезней легких – 5,8% и цереброваскулярной болезни – 5,3%. Смертность от злокачественных опухолей была выше, чем от сердечно-сосудистых заболеваний (7,6% и 4,7%, соответственно).

Существует ряд возможных объяснений различий в риске некоторых злокачественных новообразований у пациентов с РА. Увеличение риска развития лимфопролиферативных заболеваний может быть связано с тем, что РА сопровождается стойкой стимуляцией иммунной системы (что может привести к клональному отбору и злокачественной трансформации CD5+ В-клеток), уменьшением количества и функции Т-супрессорных лимфоцитов (в том числе направленных против проонкогенного вируса Эпштейна-Барр), а также снижением активности естественных киллерных клеток в синовиальной жидкости, тканях, крови и лимфе [26]. Ключевым фактором, влияющим на риск развития лимфопролиферативных заболеваний, считают воспаление. Исследования показали, что у пациентов с РА их развитие ассоциируется с более высокой воспалительной активностью [27,28]. В то же время роль лечения РА генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), в том числе ингибиторами ФНО-α, остается неопределенной и не была подтверждена в некоторых крупных когортных исследованиях [28]. Было высказано предположение, что риск развития лимфопролиферативных заболеваний значительно повышается у больных с более тяжелым течением РА и существенно не меняется у пациентов с легкими или средне-тяжелыми формами заболевания [29]. Риск развития лимфопролиферативных заболеваний, по-видимому, выше у мужчин и пациентов пожилого возраста.

Среди противоревматических препаратов развитие лимфопролиферативных заболеваний может быть связано с лечением метотрексатом. В исследовании, проведенном в Великобритании, относительный риск развития лимфопролиферативных заболеваний с поправкой на возраст и пол у пациентов с РА, получавших метотрексат, был в 3,3 раза (95% ДИ 1,0-10,8) выше, чем у больных, которые этот препарат никогда не принимали [30]. В крупном японском исследовании развитие лимфопролиферативных заболеваний в течение 7 лет было отмечено у 68 (0,69%) из 9815 пациентов с РА [31]. По данным многофакторного регрессионного анализа Кокса, применение метотрексата в дозе ≤8 мг/нед сопровождается увеличением отношения шансов развития лимфопролиферативных заболевание в 2,35 раза (1,25-4,42), а в дозе >8 мг/нед – в 4,39 раза (2,07-9,32). Этиологическая роль метотрексата в развитии лимфопролиферативных заболеваний подтверждается спонтанной ремиссией гемобластозов у части пациентов с РА после прекращения применения препарата. Помимо иммуносупрессии, тяжести заболевания и генетической предрасположенности возможным механизмом онкогенности метотрексата считают увеличение частоты латентной инфекции, вызванной онкогенными вирусами, такими как вирус Эпштейна-Барр. По данным недавно опубликованного мета-анализа, инфекция, вызванная этим вирусом, определялась у 54% пациентов с РА, осложнившимся лимфопролиферативными заболеваниями, и сопровождалась достоверным увеличением риска их развития по сравнению с контролем (отношение рисков 1,88; 95% ДИ 1,29-2,73), причем эта ассоциация отсутствовала у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями [32].

У пациентов с РА, особенно длительным и тяжелым, необходимо обращать внимание на возможные симптомы лимфопролиферативных заболеваний. В случае их развития необходимо прекратить лечение метотрексатом. Учитывая вероятность спонтанной ремиссии, целесообразно наблюдать пациентов, если это возможно клинически, и начинать специфическое противоопухолевое лечение в случае прогрессирования опухоли [33]. В то же время возможность повышения риска развития лимфопролиферативных заболеваний при лечении ингибиторами ФНО-&alpah; остается нерешенной [34].

Рак легких – это часто встречающееся заболевание, особенно у пожилых людей, поэтому он может сочетаться с ревматическими заболеваниями, в частности РА. За последнее десятилетие медикаментозная терапия рака легких значительно улучшилось. Благодаря изучению патогенеза и выявлению молекулярных маркеров были разработаны новые терапевтические препараты, значительно продлевающие выживаемость больных с соответствующим молекулярным паттерном. Некото рые опухолевые клетки, в частности немелкоклеточного рака легких, экспрессируют лиганд рецептора программируемой клеточной смерти (PD-L1), который взаимодействует с белком PD1 на поверхности Т-лимфоцитов, что приводит к подавлению их противоопухолевой активности. Противоопухолевое действие ингибиторов иммунных контрольных точек, таких как пембролизумаб или ниволумаб, основано на блокаде взаимодействия PD-1/PD-L1 и усилении противоопухолевого действия лимфоцитов. Однако PD1 контролируют также активацию аутореактивных Т-клеток, поэтому ингибирование этой иммунной контрольной точки может привести к развитию иммуноопосредованных нежелательных явлений, в частности обострению аутоиммунных заболеваний, таких как РА [35]. Важное значение для улучшения выживаемости больных имеет эффективный скрининг рака легких, что ставит вопрос об оптимальном мониторинге пациентов с РА, получающих иммуносупрессивную терапию [36].

Каков наилучший вариант лечения у пациентов с активным РА, имеющих в анамнезе злокачественные заболевания? Ревматологи все чаще сталкиваются с этим вопросом в повседневной практике. Поскольку неконтролируемая высокая активность заболевания повышает риск развития сопутствующих заболеваний и сокращения продолжительности жизни, лечение должно быть эффективным, но не должно вызывать увеличение риска рецидива рака. Какие данные имеются сегодня для принятия решений о лечении и насколько они надежны? У пациентов с РА и лимфопролиферативными заболеваниями в анамнезе эксперты Американской коллегии ревматологов рекомендуют применение ритуксимаба, так как этот препарат сам по себе используется для их лечения и, соответственно, не вызывает увеличение риска рецидива [37]. В нескольких исследованиях не было отмечено увеличения риска развития меланомы и других злокачественных опухолей при лечении ингибиторами ФНО-α [38-41], хотя в одном исследовании при их применении было выявлено увеличение риска рака шейки матки [42]. Лечение метотрексатом ассоциировалось с увеличением риска не только лимфопролиферативных заболеваний, но и немеланомного рака кожи (SIR 4,64, 95% ДИ 0,67-33,2) [43]. Увеличение риска последнего по сравнению с таковым при лечении стандартными базисными противоповоспалительными препаратами было также отмечено при применении абатацепта [42].

Пациентов со злокачественными опухолями в анамнезе обычно не включают в рандомизированные контролируемые исследования, поэтому судить о риске развития или рецидива новообразования можно только на основании наблюдательных когортных исследований, главным образом регистров применения генноинженерных биологических препаратов, созданных в нескольких европейских странах. В подобных исследованиях оценивают риск рецидива рака в основном путем сравнения результатов лечения стандартными базисными противовоспалительными препаратами и генно-инженерными биологическими препаратами. Данные таких исследований не позволяют надежно оценить безопасность лечения, прежде всего у пациентов с активной опухолью. Однако у пациентов с длительной ремиссией после успешного противоопухолевого лечения данные наблюдательных исследований свидетельствуют об отсутствии повышенного риска рецидива рака при лечении ингибиторами ФНО-α или ритуксимабом. Риск развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с РА в определенной степени связан с длительным сохранением активности заболевания, подавление которой, по-видимому, может снизить вероятность их развития. Медиаторы воспаления, такие как интерлейкин (ИЛ)-1b, ИЛ-6 и ФНО-α, могут играть роль в онкогенезе, поэтому блокада действиях этих цитокинов может оказаться полезной в лечении некоторых злокачественных опухолей. В частности, обсуждается противоопухолевая активность тоцилизумаба – моноклонального антитела, взаимодействующего с рецепторами ИЛ-6 [44]. Для блокады действия ИЛ-6 можно также использовать олокизумаб, который, в отличие от тоцилизумаба, взаимодействует не с рецепторами, а непосредственно с самим цитокином. В международном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании олокизумаб значительно улучшал симптомы РА, а по профилю безопасности был аналогичен тоцилизумабу [45].

Заключение

Необходимо учитывать неблагоприятное влияние злокачественного новообразования на течение РА (и наоборот). Важное значение имеют срок, прошедший после выявления злокачественной опухоли и его лечения, результаты противоопухолевой терапии и сопутствующие заболевания. У пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе базисная терапия РА должна быть максимально обоснованной (все, что пациенту не показано, противопоказано). Очевидно, что требует преодоления негативная практика, сформировавшаяся в отношении применения метотрексата в подобных ситуациях. Необходима тесная коммуникация ревматолога и онколога при ведении таких пациентов.

Используемые источники

  1. Никитина Н.М., Афанасьев И.А., Ребров А.П. Коморбидность у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология 2015;53(2): 149–54 [Nikitina NM, Afanasyev IA, Rebrov AP. Comorbidity in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(2):149–54 (In Russ.)].
  2. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов Е.Л., Насонова В.А. (ред.). Ревматология: национальное руководство. М.: Изд. Группа “ГЭОТАР-Медиа”; 2008:290−331.
  3. Klareskog L, Cartina AI, Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet 2009;373:659−72.
  4. Cash JM, Klippel JH. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1994;330:1368–75.
  5. Gridley G, McLaughlin JK, Ekbom A, et al. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J Natl Cancer Inst 1993;85:307–11.
  6. Biancone L, Calabrese E, Petruzziello C, Pallone F. Treatment with biologic therapies and the risk of cancer in patients with IBD. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007;4:78–91.
  7. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275–85.
  8. Brown SL, Greene MH, Gershon SK, et al. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002;46:3151–58.
  9. Kanik KS, Cash JM: Does methotrexate increase the risk of infection or malignancy? Rheum Dis Clin N Am 1997;23:955–67.
  10. Askling J, Baecklund E, Granath F, et al. Anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis and risk of malignant lymphomas: relative risks and time trends in the Swedish Biologics Register. Ann Rheum Dis 2009;68:648–53.
  11. Askling J, Fored CM, Baecklund E, et al: Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414–20.
  12. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al: Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1421–26.
  13. Chakravarty EF, Michaud K, Wolfe F. Skin cancer, rheumatoid arthritis, and tumor necrosis factor inhibitors. J Rheumatol 2005;32:2130–5.
  14. Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699–703.
  15. Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME, et al. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:2757–64.
  16. Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004;50:1740–51.
  17. Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007;56:2886–95.
  18. Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of observation. Arthritis Rheum 2007;56:1433–9.
  19. Amari W, Zeringue AL, McDonald JR, et al. Risk of non-melanoma skin cancer in a national cohort of veterans with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50:1431–9.
  20. Khurana R, Wolf R, Berney S, et al. Risk of development of lung cancer is increased in patients with rheumatoid arthritis: a large case control study in US veterans. J Rheumatol 2008;35:1704–8.
  21. Parikh-Patel A, White RH, Allen M, Cress R. Risk of cancer among rheumatoid arthritis patients in California. Cancer Causes Control 2009;20:1001–10.
  22. Smitten AL, Simon TA, Hochberg MC, Suissa S. A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2008;10(2):R45.
  23. Simon TA, Thompson A, Gandhi KK, et al. Incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Arthritis Res Ther 2015;17:212.
  24. Cibere J, Sibley J, Haga M. Rheumatoid arthritis and the risk of malignancy. Arthritis Rheum 1997;40:1580-6.
  25. Laila D, Jain K, Nandagudi A, Bharadwaj A. Malignancy as predominant cause of death in rheumatoid arthritis: review of data from Basildon early arthritis cohort. Ann Rheum Dis. 2022;81:1212.
  26. Georgescu L, Quinn GC, Schwartzman S, Paget SA. Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: association with disease state or methotrexate treatment. Semin Arthritis Rheum 1997;26:794-804.
  27. Baecklund E, Iliadou A, Askling J, et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:692-701.
  28. Smedby KE, Baecklund E, Askling J. Malignant lymphomas in autoimmunity and inflammation: a review of risks, risk factors, and lymphoma characteristics. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:2069-77.
  29. Askling J. Malignancy and rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep 2007;9:421-6.
  30. Franklin J, Lunt M, Bunn D, et al. Incidence of lymphoma in a large primary care derived cohort of cases of inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis 2006;65(5):617–22.
  31. Honda S, Sakai R, Inoue E, et al. Association of methotrexate use and lymphoproliferative disorder in patients with rheumatoid arthritis: Results from a Japanese multi-institutional retrospective study. Mod Rheumatol 2022;32(1):16-23.
  32. Banko A., Miljanovic D, Lazarevic I, et al. New evidence of significant association between EBV presence and lymphoproliferative disorders susceptibility in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review with meta-analysis. Viruses 2022;14(1):115.
  33. Georgescu L, Paget SA. Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: what is the evidence of a link with methotrexate? Drug Saf 1999;20(6):475-87.
  34. Whelan P. [Link between rheumatoid arthritis and cancer]. Z Rheumatol 2006;65(6):497-8.
  35. Насонов Е.Л. Ингибиция иммунных контрольных точек и аутоиммунитет: ревматологические проблемы. Научно-практическая ревматология 2018; 56(1):5-9 [Nasonov EL. Immune checkpoint inhibition and autoimmunity: rheumatological problems. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2018;56(1):5-9 (In Russ.)].
  36. Rubbert-Roth A, Zander T, Kneitz C, et al. [Lung cancer and rheumatoid arthritis. An interdisciplinary challenge]. Z Rheumatol 2016;75(1):47-53.
  37. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2021;73(7):924-39.
  38. Mercer LK, Askling J, Raaschou P, et al. Risk of invasive melanoma in patients with rheumatoid arthritis treated with biologics: results from a collaborative project of 11 European biologic registers. Ann Rheum Dis 2017;76:386–91.
  39. WadstrЪm H, Frisell T, Askling J, et al. Malignant neoplasms in patients with rheumatoid arthritis treated with tumor necrosis factor inhibitors, tocilizumab, abatacept, or rituximab in clinical practice. JAMA Intern Med 2017;177:1605–12.
  40. Silva-FernЗndez L, Lunt M, Kearsley-Fleet L, et al. The incidence of cancer in patients with rheumatoid arthritis and a prior malignancy who receive TNF inhibitors or rituximab: results from the British Society for rheumatology biologics Register Rheumatoid arthritis. Rheumatology 2016;55:2033–9.
  41. Harrold LR, Litman HJ, Saunders KC, et al. One-year risk of serious infection in patients treated with certolizumab pegol as compared with other TNF inhibitors in a real-world setting: data from a national U.S. rheumatoid arthritis registry. Arthritis Res Ther 2018;20:2.
  42. WadstrЪm H, Frisell T, SparОn P, et al. Do RA or TNF inhibitors increase the risk of cervical neoplasia or of recurrence of previous neoplasia? A nationwide study from Sweden. Ann Rheum Dis 2016;75:1272–8.
  43. Lange E, Blizzard L, Venn A, et al. Disease-modifying anti-rheumatic drugs and non-melanoma skin cancer in inflammatory arthritis patients: a retrospective cohort study. Rheumatology 2016;55:1594–600.
  44. Ghasemi K, Ghasemi K. Evaluation of the Tocilizumab therapy in human cancers: latest evidence and clinical potential. J Clin Pharm Ther 2022 Oct 21. doi:10.1111/jcpt.13781.
  45. Feist E, Fatenejad S, Grishin S, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis 2022 Sep 15:annrheumdis-2022-222630.

Версия на английском языке