Злокачественные новообразования у пациентов с ревматоидным артритом

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных проявлений, в патогенезе которых значительную роль играют аутоиммунные механизмы [1-3]. Внесуставные проявления РА включают в себя также многочисленные осложения и сопутствующие заболевания, в частности злокачественные новообразования [4,5]. В настоящее время осложнения РА и сопутствующие заболевания, включая не только опухоли, но и сердечно-сосудистые болезни, инфекции, остеопороз и язвенную болезнь, служат основными факторами, определяющими исходы РА.

Хроническое воспаление, вызванное РА, может индуцировать злокачественную трансформацию клеток, а медиаторы воспаления образуют микроокружение, которое способствует мутагенезу клеток и активирует онкогены. Аномальная активация и пролиферация Т-лимфоцитов в сочетании с частым применением иммуносупрессивных препаратов у пациентов с РА и аутоиммунной дисфункцией влияют на иммунный надзор. Иммуносупрессивные препараты, используемые для лечения пациентов с РА, также могут способствовать развитию злокачественных новообразований [6-9]. Оценка эффекта конкретного лекарственного средства на риск злокачественных новообразований у пациентов с РА затруднена из-за влияния активности заболевания и терапии на иммунную систему, а также относительной редкости многих злокачественных опухолей. На сегодняшний день проведено несколько эпидемиологических и фармако эпидемиологических исследований для оценки частоты злокачественных новообразований у пациентов с РА, в частности получавших лечение ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО)-&alpaha; [10-21].

Мы проанализировали частоту злокачественных новообразований у 998 пациентов (107 мужчин и 891 женщин, средний возраст 54,1±1,4 лет) с достоверным диагнозом РА, установленным согласно классификационным критериям ACR/EULAR (2010 г.). Все пациенты находились на лечении в ревматологическом центре Ставропольской краевой клинической больниы в 2015–2021 гг. Регистрировали все документально подтвержденные онкологические заболевания или указания пациентов на наличие опухолей в анамнезе. В целом онкологические заболевания были зафиксированы у 117 (11,8%) из 998 больных.

A. Smitten и соавт. провели мета-анализ 21 исследования, в которых анализировали риск развития любых злокачественных опухолей, а также отдельно лимфомы, рака легких, молочной железы и колоректального рака у пациентов с РА [22]. Для оценки риска новообразований авторы рассчитывали стандартизированное отношение их частоты (SIR) у больных РА и в общей популяции. РА сопровождался увеличением риска развития лимфомы (SIR 2,08, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,80-2,39), прежде всего ходжкинской, и рака легких (SIR 1,63, 95% ДИ 1,43-1,87). В то же время риск развития колоректального рака (SIR 0,77, 95% ДИ 0,65-0,90) и рака молочной железы (SIR 0,84, 95% ДИ 0,79-0,90) у пациентов с РА был ниже, чем в общей популяции. В целом у пациентов с РА было выявлено небольшое, но статистически значимое увеличение риска развития любых опухолей (SIR 1,05, 95% ДИ 1,01-1,09).

Сходные данные получили T. Simon и соавт., которые провели мета-анализ 9 исследований [23]. Полу ченные данные показали, что риск развития любых новообразований у пациентов с РА несколько выше, чем в общей популяции. Как и в предыдущем мета-анализе, у больных РА было выявлено увеличение риска развития лимфомы и рака легких и снижение риска развития колоректального рака и рака молочной железы. В то же время частота рака шейки матки и предстательной железы и меланомы у пациентов с РА была сопоставимой с таковой в общей популяции.

Необходимо отметить, что увеличение риска развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с РА было выявлено не во всех исследованиях. Так, J. Cibere и соавт. в проспективном исследовании у 862 пациентов с РА наблюдали значительное увеличение риска развития лейкемии (SIR 2,47, 95% ДИ 1,12-4,69) и снижение риска развития колоректального рака (SIR 0,52, 95% CI 0,25-0,96), в то время как частота лимфогранулематоза, неходжкинской лимфомы и злокачественных опухолей другой локализации была сходной с таковой в общей популяции [24].

D. Laila и соавт. недавно показали, что злокачественные новообразования сегодня являются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности больных РА [25]. В это исследование были включены 171 пациент с РА (60 мужчин и 111 женщин; медиана возраста 57 лет), медиана длительности наблюдения которых составляла 90 мес. В течение указанного срока развитие злокачественных опухолей было отмечено у 22 (12,9%) больных. Среди новообразований чаще всего встречался рак легких (n=9). Другие сопутствующие заболевания регистрировали реже, в частности частота сердечно-сосудистых заболеваний составила 11,1%, болезней легких – 5,8% и цереброваскулярной болезни – 5,3%. Смертность от злокачественных опухолей была выше, чем от сердечно-сосудистых заболеваний (7,6% и 4,7%, соответственно).

Существует ряд возможных объяснений различий в риске некоторых злокачественных новообразований у пациентов с РА. Увеличение риска развития лимфопролиферативных заболеваний может быть связано с тем, что РА сопровождается стойкой стимуляцией иммунной системы (что может привести к клональному отбору и злокачественной трансформации CD5+ В-клеток), уменьшением количества и функции Т-супрессорных лимфоцитов (в том числе направленных против проонкогенного вируса Эпштейна-Барр), а также снижением активности естественных киллерных клеток в синовиальной жидкости, тканях, крови и лимфе [26]. Ключевым фактором, влияющим на риск развития лимфопролиферативных заболеваний, считают воспаление. Исследования показали, что у пациентов с РА их развитие ассоциируется с более высокой воспалительной активностью [27,28]. В то же время роль лечения РА генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), в том числе ингибиторами ФНО-α, остается неопределенной и не была подтверждена в некоторых крупных когортных исследованиях [28]. Было высказано предположение, что риск развития лимфопролиферативных заболеваний значительно повышается у больных с более тяжелым течением РА и существенно не меняется у пациентов с легкими или средне-тяжелыми формами заболевания [29]. Риск развития лимфопролиферативных заболеваний, по-видимому, выше у мужчин и пациентов пожилого возраста.

Среди противоревматических препаратов развитие лимфопролиферативных заболеваний может быть связано с лечением метотрексатом. В исследовании, проведенном в Великобритании, относительный риск развития лимфопролиферативных заболеваний с поправкой на возраст и пол у пациентов с РА, получавших метотрексат, был в 3,3 раза (95% ДИ 1,0-10,8) выше, чем у больных, которые этот препарат никогда не принимали [30]. В крупном японском исследовании развитие лимфопролиферативных заболеваний в течение 7 лет было отмечено у 68 (0,69%) из 9815 пациентов с РА [31]. По данным многофакторного регрессионного анализа Кокса, применение метотрексата в дозе ≤8 мг/нед сопровождается увеличением отношения шансов развития лимфопролиферативных заболевание в 2,35 раза (1,25-4,42), а в дозе >8 мг/нед – в 4,39 раза (2,07-9,32). Этиологическая роль метотрексата в развитии лимфопролиферативных заболеваний подтверждается спонтанной ремиссией гемобластозов у части пациентов с РА после прекращения применения препарата. Помимо иммуносупрессии, тяжести заболевания и генетической предрасположенности возможным механизмом онкогенности метотрексата считают увеличение частоты латентной инфекции, вызванной онкогенными вирусами, такими как вирус Эпштейна-Барр. По данным недавно опубликованного мета-анализа, инфекция, вызванная этим вирусом, определялась у 54% пациентов с РА, осложнившимся лимфопролиферативными заболеваниями, и сопровождалась достоверным увеличением риска их развития по сравнению с контролем (отношение рисков 1,88; 95% ДИ 1,29-2,73), причем эта ассоциация отсутствовала у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями [32].

У пациентов с РА, особенно длительным и тяжелым, необходимо обращать внимание на возможные симптомы лимфопролиферативных заболеваний. В случае их развития необходимо прекратить лечение метотрексатом. Учитывая вероятность спонтанной ремиссии, целесообразно наблюдать пациентов, если это возможно клинически, и начинать специфическое противоопухолевое лечение в случае прогрессирования опухоли [33]. В то же время возможность повышения риска развития лимфопролиферативных заболеваний при лечении ингибиторами ФНО-&alpah; остается нерешенной [34].

Рак легких – это часто встречающееся заболевание, особенно у пожилых людей, поэтому он может сочетаться с ревматическими заболеваниями, в частности РА. За последнее десятилетие медикаментозная терапия рака легких значительно улучшилось. Благодаря изучению патогенеза и выявлению молекулярных маркеров были разработаны новые терапевтические препараты, значительно продлевающие выживаемость больных с соответствующим молекулярным паттерном. Некото рые опухолевые клетки, в частности немелкоклеточного рака легких, экспрессируют лиганд рецептора программируемой клеточной смерти (PD-L1), который взаимодействует с белком PD1 на поверхности Т-лимфоцитов, что приводит к подавлению их противоопухолевой активности. Противоопухолевое действие ингибиторов иммунных контрольных точек, таких как пембролизумаб или ниволумаб, основано на блокаде взаимодействия PD-1/PD-L1 и усилении противоопухолевого действия лимфоцитов. Однако PD1 контролируют также активацию аутореактивных Т-клеток, поэтому ингибирование этой иммунной контрольной точки может привести к развитию иммуноопосредованных нежелательных явлений, в частности обострению аутоиммунных заболеваний, таких как РА [35]. Важное значение для улучшения выживаемости больных имеет эффективный скрининг рака легких, что ставит вопрос об оптимальном мониторинге пациентов с РА, получающих иммуносупрессивную терапию [36].

Каков наилучший вариант лечения у пациентов с активным РА, имеющих в анамнезе злокачественные заболевания? Ревматологи все чаще сталкиваются с этим вопросом в повседневной практике. Поскольку неконтролируемая высокая активность заболевания повышает риск развития сопутствующих заболеваний и сокращения продолжительности жизни, лечение должно быть эффективным, но не должно вызывать увеличение риска рецидива рака. Какие данные имеются сегодня для принятия решений о лечении и насколько они надежны? У пациентов с РА и лимфопролиферативными заболеваниями в анамнезе эксперты Американской коллегии ревматологов рекомендуют применение ритуксимаба, так как этот препарат сам по себе используется для их лечения и, соответственно, не вызывает увеличение риска рецидива [37]. В нескольких исследованиях не было отмечено увеличения риска развития меланомы и других злокачественных опухолей при лечении ингибиторами ФНО-α [38-41], хотя в одном исследовании при их применении было выявлено увеличение риска рака шейки матки [42]. Лечение метотрексатом ассоциировалось с увеличением риска не только лимфопролиферативных заболеваний, но и немеланомного рака кожи (SIR 4,64, 95% ДИ 0,67-33,2) [43]. Увеличение риска последнего по сравнению с таковым при лечении стандартными базисными противоповоспалительными препаратами было также отмечено при применении абатацепта [42].

Пациентов со злокачественными опухолями в анамнезе обычно не включают в рандомизированные контролируемые исследования, поэтому судить о риске развития или рецидива новообразования можно только на основании наблюдательных когортных исследований, главным образом регистров применения генноинженерных биологических препаратов, созданных в нескольких европейских странах. В подобных исследованиях оценивают риск рецидива рака в основном путем сравнения результатов лечения стандартными базисными противовоспалительными препаратами и генно-инженерными биологическими препаратами. Данные таких исследований не позволяют надежно оценить безопасность лечения, прежде всего у пациентов с активной опухолью. Однако у пациентов с длительной ремиссией после успешного противоопухолевого лечения данные наблюдательных исследований свидетельствуют об отсутствии повышенного риска рецидива рака при лечении ингибиторами ФНО-α или ритуксимабом. Риск развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с РА в определенной степени связан с длительным сохранением активности заболевания, подавление которой, по-видимому, может снизить вероятность их развития. Медиаторы воспаления, такие как интерлейкин (ИЛ)-1b, ИЛ-6 и ФНО-α, могут играть роль в онкогенезе, поэтому блокада действиях этих цитокинов может оказаться полезной в лечении некоторых злокачественных опухолей. В частности, обсуждается противоопухолевая активность тоцилизумаба – моноклонального антитела, взаимодействующего с рецепторами ИЛ-6 [44]. Для блокады действия ИЛ-6 можно также использовать олокизумаб, который, в отличие от тоцилизумаба, взаимодействует не с рецепторами, а непосредственно с самим цитокином. В международном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании олокизумаб значительно улучшал симптомы РА, а по профилю безопасности был аналогичен тоцилизумабу [45].