Ведущим патофизиологическим механизмом декомпенсации сердечной недостаточности и причиной госпитализации является системный застой [1], наличие которого ассоциировано с неблагоприятным прогнозом [2]. По данным ряда исследований, в том числе DOSE-AHF и CARESS-HF, признаки периферического застоя крови при выписке наблюдаются примерно у половины пациентов [3-5]. Остаточный застой – одна из причин повторных госпитализаций пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ОДХСН), частота которых достигает 18% в первые 30 дней после выписки. Наличие остаточного застоя крови ассоциировалось с повышением смертности и частоты повторных госпитализаций в течение 60 дней [3], а застоя на 7-й день госпитализации – с повышением риска повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в течение 180 дней после выписки [6].
Достаточно часто застойные явления остаются незамеченными, так как в ряде случаев не проявляются клинически, а могут быть выявлены только лабораторными и/или инструментальными методами. Данные наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что у существенной части пациентов перед выпиской из стационара сохраняются клинические или инструментальные признаки застоя, которые приводят к увеличению риска повторной госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смерти от всех причин [6-8]. В связи с этим в современных рекомендациях указывается на необходимость тщательного обследования пациентов с ОДХСН перед выпиской из стационара для выявления клинических и параклинических признаков застоя с целью оптимизации терапии [9].
Методы оценки застоя, которые по данным литературы имеют прогностическую ценность, включают измерение концентрации мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), определение количества В-линий при УЗИ легких и плотности печени методом непрямой эластометрии, а также оценку гидратации методом биоимпедансного векторного анализа (БИВА). В ряде исследований показана высокая частота остаточного застоя при использовании отдельных инструментальных методов [8,10,11]. Однако изучению комплексной оценки остаточного и субклинического застоя лабораторно-инструментальными методами и ее влияния на прогноз посвящены единичные работы [2, 12].
Целью исследования было изучить клиническое и прогностическое значение комплексной оценки статуса гидратации у пациентов с ОДХСН.
В исследование включали пациентов, госпитализированных с ОДХСН в Центр сердечной недостаточности на базе ГКБ им. В.В. Виноградова (Москва). ОДХСН диагностировали на основании общепринятых критериев [13]. В исследование не включали больных с острым коронарным синдромом, тяжелыми соматическими и злокачественными заболеваниями, отечным синдромом иной этиологии, острым гепатитом c повышением активности аминотрансфераз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, иммобилизацией, а также пациентов, которым нельзя было выполнить БИВА. Все пациенты перед проведением процедур исследования подписали информированное согласие. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом.
Всем пациентам, включенным в исследование, в первые 24 часа от момента госпитализации и при выписке, проводили стандартное физическое, лабораторное и инструментальное обследование, включая УЗИ легких, NT-proBNP, фиброэластометрию печени и БИВА.
В отдаленном периоде клинические события оценивали методом структурированного телефонного опроса через 1, 3, 6 и 12 мес после выписки. В качестве конечной точки определяли суммарную частоту смерти от всех причин и повторных госпитализаций.
Застой крови оценивали с помощью клинической шкалы Heart Failure Association (HFA) [14]. Каждый клинический симптом и признак оценивали в день поступления и выписки. Критерием наличия клинического застоя при поступлении и остаточного застоя с клиническими проявлениями при выписке служило значение суммарного балла ≥1.
NT-proBNP в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа ELISA с использованием тест систем NT-proBNP-ИФА-БЕСТ (Россия, ЗАО "ВекторБест").
УЗИ легких (VIVID iq, GE) с подсчетом суммы В-линийвыполняли в 8 областях (II и IV межреберья между парастернальной и среднеключичной линиями и между передней и средней подмышечными линиями с обеих сторон).
Непрямую эластометрию печени проводили с помощью аппарата FibroScan 502 touch (Echosens, Франция) в проекции правой доли печени на уровне VIII или IX межреберьев по передней или средней подмышечной линии. Определяли показатель плотности (эластичности) печени в килопаскалях (кПа) и интерквартильный размах в процентах (%).
Для оценки статуса гидратации выполняли БИВА (АВС01 "Медасс"). Электрический импеданс биологических тканей имеет два компонента – активное (R) и реактивное (Xc) сопротивление. Более низкие значения активного и реактивного сопротивления соответствовали большей степени гидратации. Импеданс рассчитывается по формуле Z = √(R2 + Xc2).
УЗИ легких расценивали как метод оценки застоя по малому кругу кровообращения, непрямую эластометрию печени – по большому кругу кровообращения, БИВА и NT-proBNP – как методы оценки системного застоя. При наличии клинических и отсутствии инструментальных данных фиксировали остаточный застой с клиническими проявлениями, обусловленный застоем по-другому кругу кровообращения. О субклиническом застое свидетельствовали отсутствие клинических и наличие инструментальных его признаков, об эуволемии – отсутствие признаков застоя как при клиническом, так и дополнительном исследовании.
Для статистической обработки данных использовали программное обеспечение MedCalc Software’s VAT Version 19.0 и SPSS (версия 22.0). Количественные переменные описывали как среднее арифметическое значение (М) и стандартное отклонение среднего значения (SD) (при нормальном распределении) или как медиану (Me) и интерквартильный размах (IQR) (при асимметричном распределении). Определение пороговых значений выживаемости для каждого из методов производили с помощью построения ROC кривых. Значимым считали р<0,05. Для оценки влияния результатов разных методов на риск наступления переменных интереса использовали одно- и многофакторные модели регрессионного анализа Кокса. Переменные, включенные в модуль, выбирали с учетом их значимости. Вероятность выживания оценивали методом построения кривых выживаемости Каплана-Мейера, сравнение производили с помощью лог-рангового критерия.
В исследование были включены 171 пациент с ОДХСН, в том числе 105 мужчин (табл. 1). На амбулаторном этапе пациенты получали петлевые диуретики (72,5%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (53,2%), ингибиторы АПФ/блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА)/ингибитор ангиотензиновых рецепторов и неприлизина (АРНИ) (77,2%), β-адреноблокаторы (70,1%), сердечные гликозиды (17,0%) и оральные антикоагулянты (55,0%), а в стационаре – петлевые диуретики (100%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (72,5%), ингибиторы АПФ/БРА/АРНИ (92,3%), β-адреноблокаторы (96,4%), сердечные гликозиды (17,0%) и оральные антикоагулянты (62,0%). Динамика застоя, который оценивали клинически и с помощью лабораторных и инструментальных параметров, приведена в табл. 2.
Показатель | Значение |
---|---|
Примечание: ЧКВ - чрескожное вмешательство на коронарных артериях. Приведены М±SD, если не указано иное | |
Мужчины, n (%) | 105 (61) |
Возраст, годы | 69,4±12,3 |
Индекс массы тела, кг/м2 | 32,2±7,0 |
Ожирение, n (%) | 77 (58) |
Курение, n (%) | 58 (34) |
Фракция выброса левого желудочка, % | 41,6±13,3 |
Артериальная гипертония, n (%) | 158 (92) |
Инсульт в анамнезе, n (%) | 21 (12) |
Ишемическая болезнь сердца, n (%) | 92 (54) |
Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) | 66 (39) |
Аортокоронарное шунтирование, n (%) | 8 (5) |
ЧКВ, n (%) | 19 (11) |
Фибрилляция/трепетание предсердий, n (%) | 107 (62) |
Сахарный диабет 2 типа, n (%) | 40 (23) |
Хроническая болезнь почек, n (%) | 25 (15) |
Анемия, n (%) | 39 (23) |
ХОБЛ/бронхиальная астма, n (%) | 31 (18) |
Плотность печени при поступлении и при выписке коррелировала с суммой В-линий (r=0,16; p=0,034 и r=0,24; p=0,002, соответственно) и показателем импеданса Z (r=-0,46; p<0,001 и r=-0,28; p<0,001), сумма Влиний – с показателем импеданса Z (r=-0,34; p=0,001 и r=-0,16; р=0,038), шкала клинической оценки – с плотностью печени (r=0,35; p<0,001 и r=0,46; p<0,001) и показателем импеданса Z (r=-0,46; p<0,001 и r=-0,50; p<0,001). Концентрация NT-proBNP при поступлении коррелировала с плотностью печени (r=0,30; p<0,001), количеством В-линий (r=0,27; p<0,001) и показателем импеданса Z (r=-0,18; р=0,016), а при выписке – только с плотностью печени (r=0,30; p<0,001).
Показатели | Поступление | Выписка | р |
---|---|---|---|
Примечание: Данные представлены как Me (IQR) | |||
Клинические, n (%) | |||
Ортопное | 131,0 (77,0) | 44 (25,7) | <0,001 |
Гепатомегалия | 86 (50,3) | 46 (27,0) | <0,001 |
Набухание шейных вен | 68,0 (39,7) | 27,0 (15,7) | <0,001 |
Отеки | 155 (90,6) | 53 (31,0) | <0,001 |
Дополнительные методы | |||
Плотность печени, кПа | 12,3 (7,0; 23,6) | 7,4 (5,0; 14,0) | <0,001 |
Сумма В-линий | 35 (23; 51) | 9 (3; 24) | <0,001 |
Импеданс Z, Ом/м | 416 (351; 481) | 484 (418; 536) | <0,001 |
NT-proBNP, пг/мл | 2332 (1130; 4528) | 1901 (765; 3437) | <0,001 |
Частота остаточного застоя, выявленного с помощью различных методов (фиброэластометрии печени, УЗИ легких, БИВА и NT-proBNP), составляла от 33 до 39%, субклинического – от 12 до 24%, а доля пациентов, достигших эуволемии, – от 19 до 32% (рис. 1).
У пациентов с остаточным застоем с клиническими проявлениями, у которых признаки его не были выявлены при фиброэластометрии печени, отсутствовала гепатомегалия и определялись признаки застоя по малому кругу кровообращения, в то время как у пациентов с клиническими проявлениями остаточного застоя, у которых не было увеличено число В-линий, отсутствовало ортопное, но имелись признаки застоя по большому кругу кровообращения (гепатомегалия, набухание шейных вен, отеки) (табл. 3).
Показатели | Без застоя при УЗИ легких (n=30) | Без застоя при фиброэластометрии печени (n=41) | p |
---|---|---|---|
Примечание: Данные представлены как Me (IQR) | |||
Клинические, n (%) | |||
Ортопное | 0 (0) | 24 (59) | <0,001 |
Гепатомегалия | 13 (43) | 0 (0) | <0,001 |
Набухание шейных вен | 11 (37) | 7 (17) | 0,03 |
Отеки | 18 (60) | 23 (56) | нд |
Дополнительные методы | |||
Плотность печени, кПа | 8,0 (6,0; 14,0) | 5,5 (4,6; 6,9) | <0,001 |
Сумма В-линий | 3 (2; 5) | 16 (3; 33) | <0,001 |
Импеданс Z, Ом/м | 443 (408; 498) | 473 (419; 502) | 0,06 |
NT-proBNP, пг/мл | 1888 (562; 2834) | 1363 (539; 2518) | 0,03 |
У пациентов без клинических проявлений застоя при выписке были нормальными плотность печени и количество В-линий и определялись максимальные значения импеданса Z (медиана 521 Ом/м) и более низкие уровни NT-proBNP (медиана 1634 пг/мл). У пациентов с клиническими проявлениями застоя по малому кругу кровообращения медиана количества В-линий составила 25,5, в то время как остальные лабораторно-инструментальные показатели были сопоставимы с таковыми в группе пациентов без застоя. Пациенты с клиническим застоем по большому кругу кровообращения характеризовались отсутствием ортопноэ и нормальным количеством В-линий (<5), более высокими показателями плотности печени (медиана 11,1 кПа) и NT-proBNP (2154 пг/мл) и более низкими значениями импеданса Z (медиана 439 Ом/м). У пациентов с клиническим застоем по обоим кругам кровообращения наблюдались высокая плотность печени (медиана 13,2 кПа), максимальные количество В-линий (медиана 26) и NT-proBNP (медиана 2398 пг/мл) и минимальное значение импеданса Z (медиана 395 Ом/м).
При использовании комплексной оценки статуса гидратации с помощью дополнительных методов частота остаточного застоя, определявшегося и клинически, составила 57%, субклинического – 31%, компенсации – 12%. Таким образом, комплексная оценка застоя обладает преимуществом перед отдельными методами и позволяет выявить большее количество пациентов с остаточным и субклиническим застоем.
У пациентов с остаточным застоем по данным комплексной оценки имелись более выраженные изменения изученных показателей по сравнению с таковыми у пациентов с субклиническим застоем и компенсацией, в том числе более высокие значения медианы плотности печени (10,0, 7,3 и 5,1 кПа, соответственно), количества В-линий (20, 6 и 3) и NT-pro-BNP (2348, 2143 и 450 пг/мл) и более низкие значения медианы показателя Z (447, 511 и 531 Ом/м).
Показатели | Все пациенты (n=171) | Нет событий (n=112) | Событие (n=59) | p |
---|---|---|---|---|
Примечание: данные представлены как Me (IQR) | ||||
Плотность | 7,4 | 6,3 | 11,4 | <0,001 |
печени, кПа | (5,0; 14,0) | (4,7; 10,0) | (6,7; 19,1) | |
Сумма В-линий | 9 (3; 24) | 5 (3; 22) | 16 (5; 25) | 0,045 |
Импеданс Z, | 484 | 492 | 456 | 0,025 |
Ом/м | (418; 536) | (430; 544) | (375; 522) | |
NT-proBNP, | 1901 | 1445 | 2876 | <0,001 |
пг/мл | (765; 3437) | (536; 2514) | (1519; 5120) |
В течение года после выписки у 171 пациентов зарегистрировали 59 событий, в том числе 10 случаев смерти и 49 повторных госпитализаций. Неблагоприятные исходы отсутствовали у пациентов, которые достигли компенсации при выписке, и наблюдались у 42 (43,3%) из 97 пациентов с остаточным застоем и 17 (32,1%) из 53 пациентов с субклиническим застоем. У пациентов с неблагоприятными событиями значения комплексной оценки застоя при выписке были хуже, чем у выживших пациентов, которым не потребовалась повторная госпитализация (табл. 4). По данным ROC-анализа, пороговые значения показателей, позволявшие прогнозировать неблагоприятный исход, были следующими: количество В линий >5, NT-proBNP>2336 пг/мл, плотность печени >9,7 кПа и импеданс Z ≤479 Ом/м (табл. 5, рис. 2).
Показатели | Значения | Чувств. | Спец. | AUC | p |
---|---|---|---|---|---|
Плотность печени, кПа | >9,7 | 64,4 | 75,0 | 0,716 | <0,001 |
Сумма В-линий | >5 | 74,5 | 53,5 | 0,611 | 0,013 |
Импеданс Z, Ом/м | ≤479 | 57,6 | 62,5 | 0,616 | 0,013 |
NT-proBNP, пг/мл | >2336 | 64,4 | 72,3 | 0,716 | <0,001 |
Пациенты, у которых был выявлен застой с помощью всех четырех методов (фиброэластометрия, УЗИ легких, БИВА и NT-proBNP), лабораторно-инструментальные показатели были хуже, чем у пациентов, у которых застой определялся с помощью 1-3 методов (табл. 6). При наличии застоя, выявленного двумя, тремя или четырьмя методами при выписке, наблюдается достоверное повышение риска неблагоприятных исходов у пациентов с ОДХСН. Комбинации УЗИ легких + непрямой эластометрии (два метода), УЗИ легких + непрямой эластометрии + NT-proBNP (три метода) и особенно всех четырех методов имеют наилучшую прогностическую ценность в отношении риска неблагоприятных исходов (табл. 7).
Показатели | Нет застоя (n=21) | 1 метод (n=29) | 2 метода (n=49) | 3 метода (n=45) | 4 метода (n=27) | p |
---|---|---|---|---|---|---|
Плотность печени, кПа | 5,1 (3,7; 6,0) | 5,4 (4,5; 6,4) | 7,0 (4,4; 10,5) | 11,0 (8,0; 16,2) | 17,0 (13,0; 22,0) | <0,001 |
Сумма В-линий | 3 (2; 3) | 4 (3; 5) | 16 (3; 31) | 16 (6; 24) | 21 (17; 28) | <0,001 |
Импеданс Z, Ом/м | 531 (500; 578) | 521 (457; 543) | 490 (443; 520) | 479 (396; 545) | 383 (349; 432) | <0,001 |
NT-proBNP, пг/мл | 450 (127; 949) | 1054 (367; 2496) | 1649 (868; 2766) | 2685 (1621; 5291) | 2795 (2121; 5191) | <0,001 |
Системный застой при сердечной недостаточности характеризуется более сложной патофизиологией, чем просто накопление избыточной воды в организме [15]. Отсутствие универсальных критериев его оценки и методов, подтверждающих достижение так называемой "эуволемии" [16], подчеркивают актуальность исследований по сопоставлению клинической и прогностической ценности различных методов диагностики и лабораторных показателей застоя.
Количество методов | ОР (95% ДИ) | р |
---|---|---|
Два метода | ||
УЗИ легких + эластометрия | 21,0 (2,2-205,0) | 0,008 |
УЗИ легких + БИВА | 2,6 (0,4-14,6) | 0,880 |
УЗИ легких + NT-proBNP | 15,7 (1,7-140,0) | 0,014 |
Три метода | ||
УЗИ легких +эластометрия+NT-proBNP | 28,2 (3,6-219,0) | 0,001 |
УЗИ легких + эластометрия + БИВА | 23,3 (2,7-200,0) | 0,004 |
УЗИ легких + БИВА + NT-proBNP | 12,2 (1,3-110,0) | 0,025 |
Четыре метода | 33,1 (4,2-255,0) | 0,001 |
В данном исследовании продемонстрировано прогностическое значение лабораторных и инструментальных методов, отражающих разные компоненты застойных явлений при ОДХСН, в отношении суммарного риска смерти и повторных госпитализаций. Оценка "гемодинамического" застоя проводилась на основании содержания NT-proBNP, "легочного" – методом УЗИ легких, "печеночного" – путем оценки плотности печени с помощью непрямой фиброэластометрии, периферической гидратация – методом БИВА. Несомненно, на практике главным инструментом оценки застоя остается физический осмотр. Однако точность традиционных клинических симптомов и признаков застоя, отражающих увеличение внутрисердечного давления наполнения и/или, как следствие, избыточное накопление внесосудистой жидкости, относительно невелика по сравнению с внутрисердечной оценкой гемодинамики [16].
У всех обследованных нами пациентов с ОДХСН при поступлении в стационар были выявлены как лабораторно-инструментальные, так и клинические признаки застоя. Определялась достоверная корреляция содержания NT-proBNP с результатами всех инструментальных методов оценки застоя, таких как непрямая фиброэластометрия, УЗИ легких и БИВА. При выписке уровень NT-proBNP прямо коррелировал только с плотностью печени, достоверных взаимосвязей с количеством В-линий и значениями импеданса Z по БИВА выявлено не было.
В результате лечения было отмечено достоверное уменьшение как клинических, так и лабораторноинструментальных признаков застоя. Однако частота остаточного застоя, который определялся клинически и с помощью дополнительных методов, составляла от 33 до 39%, а субклинического застоя – от 12 до 24%. Соответственно, доля пациентов, достигших компенсации, варьировалась от 19 до 32%. Частота выявления остаточного застоя при использовании УЗИ легких составила 39%, определения содержания NT-proBNP – 39%, БИВА – 37%, непрямой фиброэластометрии – 33%, субклинического застоя – 17%, 24%, 15% и 12%, соответственно. При комплексной оценке результатов различных методов частота выявления остаточного и субклинического застоя была выше – 57% и 31%, соответственно. Таким образом, комплексный подход к оценке застоя обладает преимуществом перед отдельными методами и позволяет выявить большее количество пациентов с остаточным и субклиническим застоем в результате анализа различных его компонентов (гемодинамического, сосудистого и т.д.), а также застоя по малому и большому кругам кровообращения. Так, застой по малому кругу кровообращения отражают результаты УЗИ легких и положение ортопное, по большому кругу – данные непрямой фиброэластометрии и БИВА, отеки, гепатомегалия и набухание шейных вен, в то время как содержание NT-proBNP представляет собой "системный" маркер застоя, уровень которого не зависит от вовлеченности того или иного кругов кровообращения. У пациентов, у которых застой определялся с помощью всех четырех методов (фиброэластометрия, УЗИ легких, БИВА, NT-proBNP), лабораторно-инструментальные показатели были хуже, чем у пациентов, у которых он был выявлен с помощью 1-3 методов.
Наличие застоя при выписке у пациентов с ОДХСН сопровождалось увеличением риска неблагоприятных событий в течение года наблюдения. Так, у пациентов с эуволемией случаи смерти или повторной госпитализации зарегистрированы не были, в то время как у пациентов с субклиническим и остаточным застоем их частота составила 32,1% и 43,3%, соответственно. При этом содержание NT-proBNP, количество В-линий, плотность печени и импеданс Z при выписке из стационара имели независимую ценность в оценке риска неблагоприятных исходов в отдаленном периоде. Учитывая необходимость исследования обоих кругов кровообращения, любая комбинация УЗИ легких с методом оценки застоя по большому кругу кровообращения будет максимально эффективной. Более высоким прогностическим значением характеризовались комбинации УЗИ легких с непрямой эластометрией (ОР 21,0, 95% ДИ 2,2– 205,0; р=0,008) и УЗИ легких с непрямой эластометрией и содержанием NT-proBNP (ОР 28,2, 95% ДИ 3,6–219,0; p=0,001), а максимальной ценностью обладала комбинация всех четырех методов (ОР 33,1, 95% ДИ 4,2–255,0; р=0,001). Опубликованы единичные исследования, в которых оценивалось прогностическое значение различных методов выявления застоя у пациентов с сердечной недостаточностью. Так, F. Massari и соавт. показали, что совместное определение уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP), расчетного объема плазмы, показателя импеданса и отношения азота мочевины крови к креатинину при поступлении имеют независимое и взаимодополняющее прогностическое значение [12]. В другом исследовании при многофакторном регрессионном анализе установлено, что содержание BNP и индекс гидратации при поступлении были значимыми предикторами продолжительности пребывания пациентов в больнице (р<0,0001) [17].
застоя и концентрация NT-proBNP при выписке пациентов с ОДХСН могут быть недостаточно информативными. Комбинация объективных методов диагностики застоя в дополнение к клинической оценке помогает оценить его наличие и выбрать рациональную тактику дальнейшего наблюдения и лечения. При этом УЗИ легких, оценка плотности печени и БИВА обладают доказанной прогностической ценностью. Результаты нашего исследования открывают новые перспективы не только оценки застоя у пациентов с сердечной недостаточностью, но и разработки стратегии "управления" путем интенсификации медикаментозной терапии и наблюдения на амбулаторном этапе, что может привести к снижению частоты повторных госпитализаций и смерти. Однако необходимо дальнейшее изучение диагностической и прогностической ценности комплексной оценки застоя на большей группе пациентов с сердечной недостаточностью.