Новые препараты

Новое в лечении сердечной недостаточности: верицигуат

DOI
10.32756/0869-5490-2023-1-56-63
Количество просмотров
949
Скачать статью в PDF

В обзоре рассмотрены фармакологические свойства и результаты клинических исследований верицигуата, который является стимулятором растворимой гуанилатциклазы и предназначен для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью. Препарат уменьшает последствия эндотелиальной дисфункции и других нарушений, связанных с дефицитом биодоступного оксида азота и подавленной активностью растворимой гуанилатциклазы. Эффективность верицигуата при хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса доказана в клинических испытаниях SOCRATES-REDUCED и VICTORIA.

Верицигуат является первым и пока единственным представителем нового класса лекарств – стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (ГЦ), нашедшим клиническое применение. Препарат предназначен для лечения больных с выраженными проявлениями сердечной недостаточности (СН). Его действие направлено на коррекцию последствий эндотелиальной дисфункции, воспаления, оксидативного стресса и других нарушений, свойственных сердечной недостаточности и связанных с дефицитом биодоступного оксида азота (NO) и подавлением активности биохимического каскада NO–рГЦ–цГМФ. Эффективность верицигуата при хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (СНнФВ) была доказана в клинических исследования SOCRATES-REDUCED и VICTORIA [1,2], а в исследованиях SOCRATES-PRESERVED и VITALITY оценивали возможность применения препарата при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) [3,4].

Гуанилатциклаза как мишень фармакологического воздействия

ГЦ – внутриклеточный фермент, служащий катализатором образования сигнальной молекулы – циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) – посредника при передаче регуляторных сигналов к специфическим протеинам, управляющим каскадами важнейших биохимических превращений и физиологических процессов в сосудах, сердце, почках и в организме в целом. Суще ствуют две разновидности ГЦ – растворимая (рГЦ) и связанная с мембраной клетки (мГЦ), причем их функциональная активность настраивается разными регуляторами. Продукция мГЦ активируется извне циркулирующим в крови гормоном – натрийуретическим пептидом (ANP/BNP), рецептором к которому она служит, обеспечивая заданную эндокринную регуляцию. Стимулом к образованию рГЦ, структурно связанной с гемом, служит газообразная молекула NO. Эта молекула либо образуется внутри клетки, либо проникает в нее (благодаря своим малым размерам и липофильности) из ближайшего окружения (в основном из эндотелия) и обеспечивает ауто- и паракринную регуляцию. Опосредо ванные мембраносвязанной и растворимой ГЦ пути превращений расположены в пространстве клеток и функционируют автономно [5].

Гуанилатциклазы, как и биохимические каскады, которые ими запускаются, уже несколько десятилетий вызывают пристальный интерес ученых – биохимиков, физиологов, фармакологов и клиницистов, работающих в сфере кардиологии. Накоп ленные факты свидетельствуют о значимых нарушениях в этих каскадах при ряде патологических процессов в сердечно-сосудистой системе (эндотелиальная дисфункция, артериальная гипертония, ишемия, гипертрофия и фиброз миокарда), а также при СН, к которой эти процессы приводят.

Эти научные данные стали стимулом к разработке подходов к фармакологической коррекции нарушений в системе NO–рГЦ–цГМФ для лечения СН [6-9]. Последова тель ная работа в этом направлении увенчалась успехами. За последние годы врачи успели оценить пользу клини ческого применения валсартана/сакубитрила, кор ректирующего процессы, которые запускаются натрийуретическим пептидом и мГЦ. Новейшим достижением стал верицигуат, который регулирует параллельный каскад, инициируемый оксидом азота и рГЦ.

NO и рГЦ в физиологической регуляции системы кровообращения

Регуляторная роль NO стала проясняться относительно недавно благодаря открытию, сделанному Феридом Мьюрэдом, Робертом Ферчготтом и Луисом Игнарро и отмеченному в 1998 году Нобелевской премией [10]. К настоящему времени известно, что NO обеспечивает не только ауторегуляцию тонуса в сосудах, но и выполняет множество других специфических функций в клетках тканей и органов, где зарождается эта молекула: иммунные реакции в сосудистом русле, клеточные механизмы свертывания крови, а также нейротрансмиссия. Сфокусируем внимание на сосудах, сердце и почках, повреждение которых имеет наибольшее значение в патогенезе СН.

NO в основном (более чем на 90%) образуется в клетках из L-аргинина и молекулярного кислорода при участии НАДФН и ключевого фермента – NO-синтазы. Наряду с синтезом из аргинина существует альтернативный путь образования NO – восстановление этой молекулы из нитратов и нитритов, эндогенных или поступающих с пищей. Этот путь, в отличие от основного, не зависит от напряжения кислорода и может даже усиливаться при гипоксии, ишемии и ацидозе [11,12]. NO – короткоживущая биомолекула. Важным механизмом ее инактивации является окисление в нитрит (NO2), нитрат (NO3), а также перекисное окисление – реакция с супероксидным анионом (O2 2+), приводящая к образованию мощного оксиданта – пероксинитрита (ONOO-). Биосинтез и деградация NO взаимосвязаны с состоянием клеток.

В тканях сосудов и сердца основным источником биодоступного NO являются эндотелиоциты сосудов и эндокарда (более чем 90%), в меньшей степени – кардиомиоциты, нейроны и клетки крови [13-15]. Интенсивность синтеза NO в эндотелиоцитах зависит от механического напряжения, возникающего на их поверхности в условиях пульсирующего кровотока [1618]. Рецепторами этих стимулов в эндотелиальных клетках служат гликокаликсный каркас их поверхности, обращенной к просвету сосуда, и связанные с ним механочувствительные ионные каналы [19,20]. Посред ством специализированных трансмембранных молекул (синдеканов) и ионных токов они регулируют активность эндотелиальной NO-синтазы, т.е. продукцию NO [21,22]. Чем выше в физиологических условиях давление пульсирующего тока крови на эндотелий сосудов и сердца, тем больше вырабатывается здесь NO. Про никая в прилегающие слои гладкомышечных клеток, NO стимулирует в них растворимую ГЦ, которая обеспечивает релаксацию этих клеток, т.е. дилатацию сосудов.

В клетках миокарда и почек синтез NO тоже поддерживает локальную ауторегуляцию. В кардиомиоцитах продукция NO зависит от диастолического заполнения и систолического напряжения миокарда. Эти параметры в кардиомиоцитах, как и в эндотелиоцитах, детектируются механорецепторами (Piezo1/2), раздражение которых вызывает усиление активности NO-синтазы [16,23]. NO, в свою очередь, регулирует электромеханические процессы в кардиомиоцитах [17], быстро включая механизм Франка-Старлинга, способствуя диастолической релаксации [14,15,24-27], а в долгосрочном плане сдерживая процессы патологического ремоделирования миокарда [7,28,29].

В эпителиоцитах юкстагломерулярного аппарата почек (macula densa) интенсивность синтеза NO зависит от концентрации натрия, рН, а также от давления со стороны прилегающих к этим клеткам приносящих и выносящих артериол клубочков [12,30]. NO посредством рГЦ участвует в физиологической регуляции кровообращения в почках, а также водно-электролитного гомеостаза в организме. Кроме того, NO существенно ограничивает в почках гипертрофию, фиброз и избыточное накопление межклеточного вещества [31-33].

Роль дефицита NO и рГЦ в развитии дисфункции эндотелия и сердечной недостаточности

Непосредственной причиной ослабления активности рГЦ в сердце является дефицит продукции NO. В механизмах биопревращений этой молекулы много уязвимых мест. Ими являются кровоснабжение сердца, состояние эндотелия эндокарда и коронарного русла, регуляция синтеза и деградации NO.

Функциональное состояние сердца зависит от его магистрального и микроциркуляторного кровоснабжения. Не только атеросклеротическое поражение крупных эпикардиальных артерий при ишемической болезни сердца, но и микроваскулярные повреждения при многих кардиомиопатиях приводят к развитию СН [34-36]. Существенную роль при этом играют нару шения продукции NO и его доставки к миоцитам вследствие микроциркуляторных и эндотелиальных нарушений [37,38].

Эндотелий, располагающийся на границе крови и стенки сосуда, подвержен воздействию множества повреждающих факторов – физических (гемодинамических) и гемических (обусловленных присутствием в крови агрессивных агентов – инфекционных, клеточных, иммунных, химических). Повреждение эндотелия чаще всего связано с теми же патологическими процессами, которые вызывают СН: артериальной гипертонией, атеросклерозом, сахарным диабетом, оксидативным стрессом, клапанными пороками, кардиомиопатиями [39]. Инфекционные болезни, такие как COVID-19, грипп и многие другие, тоже вызывают как эндотелиальную дисфункцию, так и повреждение миокарда [4042]. Существуют и генетически обусловленные формы предрасположенности к эндотелиальной дисфункции [43-46].

ТАБЛИЦА. 1. Нарушения в системе NO–рГЦ–цГМФ при сердечной недостаточности [7]
Хроническая сердечная недостаточность
  • Повышенный уровень цитокинов, в частности фактора некроза опухоли-α.
  • Дисфункция и апоптоз эндотелиоцитов.
  • Подавление активности или выключение эндотелиальной NO-синтазы и продукция оксидантов.
  • Инактивация NO супероксид-анионом.
  • Нарушение вследствие оксидативного стресса окислительновосстановительного состояния рГЦ к снижение ее чувствительности к NO.
  • Нарушение вазомоторной регуляции коронарного кровотока.
  • Нарушения перфузии миокарда и функции желудочков.
  • Увеличение жесткости сосудов и неадекватная перфузия субэндокарда.
  • Снижение способности к NO-зависимой релаксации гладкой мускулатуры сосудов.
  • Нарушение растяжимости артерий и диастолической релаксации левого желудочка.
  • Усиленная экспрессия и активность матриксных металлопротеиназ.
  • Нарушение высвобождения NO при нагрузках и их переносимости.
  • Истощение энергетических ресурсов миокарда вследствие нарушения регуляции энергетики миокарда, включая митохондриальное дыхание, потребление кислородаи утилизацию субстратов.
  • Снижение парасимпатического тонуса и вариабельности частоты ритма сердца вследствие дефицита NO.
  • Увеличение продукции альдостерона надпочечниками, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и усиление нейрогуморальной стимуляции.
  • Снижение вызванного рГЦ фосфорилирования тропонина I, разрыв Са-зависимых процессов диастолическое перекрестного связывания и укорочения миоцитов, что приводит к увеличению ригидности миокарда.
Острая сердечная недостаточность
  • Разобщение регуляции NO нормального взаимодействия функции желудочков и сосудистого тонуса.
  • Снижение перфузии миокарда при повышении его сократительной работы.
  • Увеличение симпатического тонуса и высвобождения катехоламинов.
  • Усиленная вазоконстрикция под действием эндотелина-1.
  • Ослабление регуляции NO адгезии лейкоцитов и миграции моноцитов
  • Ослабление экскреции натрия почками.
Легочная гипертензия и функция правого желудочка
  • Нарушение NO-зависимого базального тонуса сосудов.
  • Ослабление NO-стимулируемой вазодилатации в ответ на стимуляцию эндотелия.
  • Расстройство регуляции тонуса гладкой мускулатуры и ремоделирование легочных сосудов.
  • Повышение легочного сосудистого сопротивления.
  • Ослабление регуляции NO секреторной активности тромбоцитов, их агрегации и тромбообразования.
  • Увеличенная проницаемость сосудов.
Функция почек
  • Нарушение NO-зависимой релаксации афферентных и эфферентных артериол.
  • Расстройство медуллярного почечного кровотока.
  • Нарушение почечной клубочковой гемодинамики.
  • Нарушение канальцевого транспорта и тубуло-гломерулярного взаимодействия.
  • Изменение реабсорбции воды и бикарбоната, регулируемых NO.
  • Ослабление ингибирования NO обмена Na+/H+ и Na+/K+-АТФазной активности.
  • Нарушение регуляции NO реабсорбции Na+ и воды в собирательных канальцах.
  • Нарушение водно-солевого баланса.
  • Дисбаланс NO может приводить к вазомоторной нефропатии.

Снижение активности NO-синтазы закономерно для ишемии, оксидативного стресса, воздействия многих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [47]. При этом возникает дефицит биодоступного L-аргинина и накопление его токсичных метаболитов – ADMA и L-NMMA [48-50], подавляющих активность NO-синтазы. Многочисленные причины и следствия нарушений в системе NO–рГЦ–цГМФ при сердечной недостаточности обобщены М. Gheorghiade и соавт. (табл. 1) [7].

Влияние NO и эндотелиальной дисфункции на течение СН и возможности лечения

Влияние NO и эндотелиальной дисфункциина течение СН и возможности леченияВ ряде исследований было доказано, что дефицит NO идисфункция эндотелия ассоциированы с вероятностьювозникновения, выраженностью клинических проявлений и исходами острой и хронической СН [51-57]. Всвязи с этим стала актуальной задача рациональнойфармакологической коррекции последствий дисфункции эндотелия и дефицита NO с целью лечения СН.

В ряде исследований было доказано, что дефицит NO и дисфункция эндотелия ассоциированы с вероятностью возникновения, выраженностью клинических проявлений и исходами острой и хронической СН [51-57]. В связи с этим стала актуальной задача рациональной фармакологической коррекции последствий дисфункции эндотелия и дефицита NO с целью лечения СН. Существует несколько возможностей косвенного фармакологического влияния на эти процессы с помощью препаратов, которые уже успешно применяются для лечения СН (ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, валсартан/сакубитрил и ингибиторы SGLT2) [58-62], а также атеросклероза (статины) [63]. Что касается заместительной терапии в форме применения нитратов и донаторов NO, то их положительное влияние на гемодинамику, ремоделирование, а в некоторых группах пациентов (у афроамериканцев с тяжелой СН) – на выживаемость [58,64] обычно с течением времени нивелируется в результате возникновения побочных эффектов (чаще артериальной гипотензии), толерантности и оксидативного стресса.

Препараты, созданные для целенаправленного усиливающего воздействия на рГЦ (-цигуаты), образуют два класса: стимуляторы рГЦ и активаторы рГЦ. Они различаются по месту приложения (цельная молекула фермента, включающая гем, т.е. голоструктура, или только его пептидный фрагмент – апоструктура) и типу воздействия на эти субстраты.

Механизм действия верицигуата. Препарат является стимулятором рГЦ, фармакологический эффект достигается увеличением ее чувствительности к NO, а при его дефиците – непосредственной стимуляцией голо структуры рГЦ [7]. Такое двойное действие стимулятора рГЦ удачно подходит для регулируемой фармакологической коррекции СН, при которой имеются как дефицит биодоступного NO, так и оксидативный стресс, причем в окисленном состоянии гема (-Fe3+), входящего в голоструктуру фермента, его чувствительность к NO подавлена.

Альтернативой фармакологической коррекции рГЦ может быть активация ее апоструктуры (т.е. молекулы вне гема). Однако этот путь представляется менее успешным, так как препараты с таким действием – активаторы рГЦ, исключают регуляторные влияния эндогенного NO, избыточно снижают АД и плохо переносятся [65].

Верицигуат обладает высокой биодоступностью, при приеме с пищей отлично (на 93%) всасывается в кишечнике [7,66], при этом его фармакокинетика довольно стабильна [67,68]. К тому же она не зависит от возраста, пола, расы, уровня в крови билирубина и альбумина, скорости клубочковой фильтрации, а также от функционального класса СН, фракции выброса левого желудочка и уровня в крови NT-proBNP. Един ствен ный фактор, влияющий на фармакокинетику верицигуата, – это масса тела и ее изменения [69]. В плазме верицигуат на 98% связан с протеином (в основном альбумином), клиренс медленный (1,6 л/ч у здоровых людей), объем распределения в среднем составляет около 44 л. У здоровых людей примерно 53% дозы выводится с мочой и 45% – с калом. Препарат можно принимать без коррекции дозы при снижении скорости клубочковой фильтрации вплоть до 15 мл/мин/1,73 м2 или при наличии умеренного заболевания печени [68]. Длительный период полувыведения (18–22 ч) позволяет назначать верицигуат внутрь один раз в сутки [68,70,71].

В организме верицигуат превращается в основном в N-глюкуронид, который инертен в отношении ГЦ. Лишь малая часть верицигуата (<5%) метаболизируется под действием CYP. Препарат и его глюкуронид не подавляют основные изоформы CYP и UGT, а также ключевые транспортные белки и не являются индукторами CYP, поэтому верицигуат слабо взаимодействует с другими лекарственными средствами [66,70].

В клинических исследования первой фазы (на здоровых добровольцах) при приеме верицигуата не были выявлены клинически значимые нарушения лабораторных параметров, а также опасные нежелательные явления [68]. Наиболее частыми побочными эффектами были симптомы, связанные с релаксацией гладкой мускулатуры как сосудов, так и желудочно-кишечного тракта: головная боль и постуральное головокружение (то и другое с частотой 7,2%), а также гипотензия и диспептические нарушения.

Исследования эффективности и безопасности верицигуата при СНсФВ. С учетом фармакологических свойств верицигуата, хорошей переносимости и обнадеживающих результатов применения при экспериментальной сердечной недостаточности с сохраненным сердечным выбросом [72] препарат был изучен в двух рандомизированных клинических исследованиях. Их результаты оказались противоречивыми и в целом не подтверждают эффективность верицигуата при данной форме сердечной недостаточности.

В исследовании II фазы SOCRATES-PRESERVED в течение 12 недель оценивали безопасность, переносимость и фармакологические свойства четырех доз верицигуата у 477 пациентов с хронической СН II–IV функционального класса (фракция выброса левого желудочка не менее 45%), перенесших декомпенсацию СН в течение 4 предшествующих недель, в связи с чем им потребовалась госпитализация или проведение в амбулаторных условиях внутривенной диуретической терапии (табл. 2) [3]. Главные показатели эффективности (динамика концентрации NT-proBNP и объема левого предсердия) не различались между группами пациентов, которые принимали верицигуат или плацебо. Тем не менее у пациентов, получавших максимальные дозы верицигуата, отмечено улучшение показателей качества жизни и состояния здоровья, оцененных по шкале KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score) [3,73]. Верицигуат хорошо переносился, частота побочных эффектов была несколько ниже, чем при приеме плацебо; артериальная гипотензия возникала не чаще даже при приеме максимальной суточной дозы в 10 мг, а необходимость отмены исследуемого препарата отмечалась редко [3].

ТАБЛИЦА 2. Клинические исследования верицигуата
Критерии включения Число пациентов Лечение (дозы) Длительность лечения Результаты (эффективность)
Примечание: ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, ЛП - левое предсердие, ФК - функциональный класс, ГЛЖ - гипертрофия ЛЖ, ФП - фибрилляция предсердий
SOCRATES REDUCED (II фаза, СНнФВ) [1]
• CН, ФВ ЛЖ<45%
• <4 недель после декомпенсации
Включены: 456,
завершили: 351
Верицигуат
1,25/2,5/5/10 мг/сут
или плацебо
12 недель Через 12 недель NTproBNP не изменился
по сравнению с исходным
VICTORIA (III фаза, СНнФВ) [2]
• CН, ФВ ЛЖ<45%, II-IV ФК
• BNP≥300 нг/л или NTproBNP
≥1000 нг/л (ФП: ≥500 и 1600 нг/л)
• Госпитализация из-за СН <6 мес назад
• Ухудшение СН и внутривенные
диуретики <3 мес назад
Включены 5050
(1175 прервали
лечение, но
включены в анализ)
Верицигуат
1,25/2,5/5/10 мг/сут
(целевая доза 10мг/сут
достигнута у 89,2%) или плацебо
В среднем около 11 мес Смерть от сердечно-сосудистых причинили
госпитализация по поводу СН: ОР 0,90.
• Госпитализация по поводу СН: ОР 0,91.
• Смерть по любой причине: ОР 0,95.
SOCRATES-PRESERVED (II фаза, СНсФВ) [3]
• СН, ФВ ЛЖ≥45%, II-III ФК
• Госпитализация по поводу СН<4
.недель
• BNP≥100 нг/л или NTproBNP≥1000
нг/л (ФП: ≥200 и ≥600 нг/л)
• ГЛЖ или дилатация ЛП
477 включены,
325 завершили
лечение
Верицигуат (фикси-
рованные дозы 1,25
или 2,5 мг/сут или
титрование дозы
2,5-5 мг или 2,5-10
мг/сут) или плацебо
12 недель • NTproBNP и объем ЛП через 12 недель
не изменились по сравнению
с исходными
• Значительное улучшение KCCQ через
24 недели при лечении верицигуатом по
сравнению с плацебо
VITALITY (IIb фаза, СНсФВ) [4]
• СН, ФВ ЛЖ≥45%, II-III ФК
• Госпитализация из-за СН
или ухудшение СН и внутривенные
диуретики <6 мес
• BNP≥100 нг/л или NTproBNP≥1000
нг/л (ФП: ≥200 и ≥600 нг/л)
• Дилатация ЛП
789 включены,
761 вошли в
анализ
Верицигуат (дозу
титровали до 15 или
10 мг/сут) или плацебо
12 недель • Значительное изменение KCCQ через
12 недель
• Отсутствие изменений показателя теста
с шестиминутной ходьбой через 24
недели

В исследовании IIb фазы VITALITY изучалось влияние верицигуата на качество жизни (шкала KCCQ) и переносимость нагрузок (тест с 6-минутной ходьбой – Т6МХ) у 789 пациентов с СН и фракцией выброса левого желудочка не менее 45% с эпизодом декомпенсации на протяжении предыдущего полугода, при которой потребовалась госпитализация или внутривенное введение диуретика (табл. 2). Дозу верицигуата титровали до 15 или 10 мг/сут. Спустя 24 недели по обоим показателям эффективности не выявлено существенных различий между группами верицигуата и плацебо [4]. Следует отметить, что возможные побочные эффекты (тенденция к систолической гипотензии, обмороки, анемия) не выглядели столь благополучно, как в исследовании SOCRATES-PRESERVED, хотя и не сообщалось о достоверных отличиях частоты этих явлений по сравнению с таковой в группе плацебо [4].

ИИсследования эффективности и безопасности верицигуата при СНнФВ. В исследовании II фазы SOCRATESREDUCED оценивали переносимость и оптимальную дозу верицигуата у 456 пациентов с хронической СНнФВ II–IV функционального класса (фракция выброса левого желудочка менее 45%, в среднем – 29,6%) и повышенными уровнями BNP или NT-proBNP (табл. 2). Все они перенесли декомпенсацию СН в течение предыдущих 4 недель несмотря на стандартную терапию. В течение 12 недель уровень NTproBNP (первичная конечная точка) в группах верицигуата и плацебо в целом достоверно не изменился, хотя он снизился при приеме более высоких доз верицигуата [1,74]. По данным эхокардиографии, у пациентов, получавших верицигуат в дозе 10 мг/сут, отмечено умеренное, но статистически значимое увеличение фракции выброса левого желудочка, не сопровождавшееся существенным снижением конечных диастолического или систолического объемов левого желудочка. Частота госпитализаций по поводу СН (вторичная конечная точка) была сходной в группах сравнения, однако она была ниже при использовании наиболее высоких доз верицигуата, что могло свидетельствовать о большей их эффективности. АД и частота сердечных сокращений не изменились по сравнению с исходными значениями [1]. Переносимость верицигуата была хорошей у пациентов, получавших несколько других препаратов. Частота серьезных побочных эффектов (острое повреждение почек, требующее лечения, обмороки или артериальная гипотензия) у пациентов, получавших верицигуат, оказалась даже ниже, чем у пациентов группы плацебо [1].

VICTORIA – крупное исследование III фазы, в котором эффективность и безопасность верицигуата изучали у 5050 взрослых пациентов с хронической СН II–IV функционального класса со сниженной фракцией выброса левого желудочка (<45%) и повышенным уровнем BNP или NT-proBNP, получавших стандартную терапию после эпизода декомпенсации СН (в пределах 30 дней до рандомизации) (табл. 2). Фракция выброса левого желудочка в среднем составила 29% [75,76]. Верицигуат назначали в стартовой дозе 2,5 мг/сут, которую постепенно увеличивали до 5 или 10 мг/сут, причем в 89,2% случаев удалось достичь эти целевые дозы [2]. Длительность наблюдения составила в среднем 10,8 мес. Отношение рисков смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу СН, которые служили главным показателем эффективности, в группе верицигуата было на 10% ниже, чем в группе плацебо. Абсолютное снижение числа таких исходов составило 4,2 случая на 100 пациенто-лет. Это означает, что для предотвражения одного осложнения в течение одного года необходимо пролечить верицигуатом 24 пациентов, получающих стандартную терапию. Частота смерти по любой причине или первой госпитализации по поводу СН (комбинированная вторичная точка) в группе верицигуата также достоверно снизилась на 3% по сравнению с плацебо [2,76]. Риск смерти по любой причине не различался между двумя группами [2]. Результаты анализа первичной точки были сходными в различных подгруппах пациентов.

В недавних крупных клинических исследованиях новых лекарственных препаратов для лечения СНнФВ – верицигуата, валсартана/сакубитрила и дапаглифлозина (VICTORIA, PARADIGM-HF и DAPA-HF, соответственно) главным показателем эффективности была комбинация случаев смертей по сердечно-сосудистым причинам и госпитализации по поводу СН [77,78]. Снижение абсолютного риска этих событий оказалось сопоставимым при лечении верицигуатом и дапаглифлозином и было больше при применении верицигуата, чем валсартана/сакубитрила [67,79]. При этом в исследовании VICTORIA пациенты были старше, менее стабильны, а их состояние было более тяжелым, чем в исследованиях PARADIGM-HF [77] и DAPA-HF [78].

Всем пациентам, включенным в исследование VICTORIA, из-за декомпенсации СН потребовалась госпитализация незадолго до рандомизации, в то время как в исследованиях PARADIGM-HF и DAPA-HF частота госпитализаций по поводу СН составила 62,5% и 47,5%, соответственно. Более того, у пациентов, включенных в исследование VICTORIA, средний уровень NTproBNP/ BNP был выше, чем в иследованиях PARADIGMHF и DAPA-HF, и была больше доля пациентов с III-IV функциональными классами СН (41%) [77-80].

В когорте тяжелых пациентов, включенных в исследование VICTORIA, побочные эффекты наблюдались часто. Серьезные нежелательные явления в группах верицигуата и плацебо отмечены у 32,8% и 34,8% пациентов, соответственно, а любые нежелательные явления – у 80,5% и 81,0% [2]. Структура нежелательных явлений у пациентов с СНсФВ мало отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Особое внимание исследователей было привлечено к оценке вероятности возникновения артериальной гипотензии и обмороков, особенно среди пациентов, предрасположенных к этим реакциям [81]. Клинически явная артериальная гипотензия наблюдалась у 9,1% и 7,9% пациентов, получавших верицигуат и плацебо, соответственно, а обмороки – у 4,0% и 3,5%. Разница в обоих случаях была недостоверной. Вероятность артериальной гипотензии в обеих группах была выше во время титрования доз (в пределах от 4 до 16 недель). У пациентов старше 75 лет в это время систолическое АД при лечении верицигуатом снижалось в большей степени, чем при приеме плаебо, однако затем оно возвращалось к исходному уровню. У пациентов с исходным систолическим АД менее 110 мм рт. ст. не выявлено увеличения частоты развития артериальной гипотензии и обмороков при лечении верицигуатом. Таким образом, лечение верицигуатом можно считать достаточно безопасным как в общей популяции больных с СНсФВ, недавно перенесших декомпенсацию СН, так и у потенциально уязвимых пациентов.

Привлек к себе внимания и вопрос о переносимости верицигуата в комбинации с валсартаном/сакубитрилом. Это связано с тем, что оба препарата действуют на каскады, в которых участвуют гуанилатциклазы (рГЦ и мГЦ). При анализе 731 пациента, включенного в исследование VICTORIA, было установлено, что совместное применение двух препаратов в течение более 3 мес не влияет на эффективность верицигуата и не ухудшает его переносимость, в частности не сопровождается увеличением частоты развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии или дисфункции почек. Характерно, что валсартан/сакубитрил чаще потребовалось назначать на фоне приема плацебо, а не верицигуата [82].

Дополнительного внимания заслуживает и анемия, которая к моменту включения в исследование имелась более чем у трети пациентов (35,7%) и сопровождалась повышением вероятности развития неблагоприятных исходов. При лечении верицигуатом анемия развивалась чаще, чем при приеме плацебо (7,6% и 5,7%, соответственно). Генез такой анемии не ясен. Лишь у 1,6% пациентов с анемией, возникшей при приеме верицигуата, она была расценена как серьезное нежелательное явление [2]. Анемия развивалась только в первые 16 недель лечения, в дальнейшем не нарастала и не повлияла на эффективность верицигуата [84].

С учетом предварительных данных о возможных благоприятных нефротропных эффектах [85,86] и хорошей клинической переносимости верицигуата допускалось включение в исследование VICTORIA пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрацией (до 15 мл/мин/1,73 м2), а гиперкалиемия не была критерием исключения [75]. Полученная благодаря этому информация представляет ценность для клинической практики, так как подобные нарушения часто встречаются у пациентов с СН и негативно влияют на прогноз, а возможности лечения при этом очень ограничены как изза побочных эффектов, так и малой изученности лекарственных средств в таких ситуациях. До недавнего времени пороговой величиной скорости клубочковой фильтрации для участия пациентов в исследованиях лекарств для лечения СН было 30 мл/мин/1,73 м2, что соответствует повышению сывороточного уровня креатинина до 220-265 мкмоль/л. Только в одно крупное клиническое исследование EMPEROR-Reduced (в нем изучался эмпаглифлозин) включали пациентов со скоростью клубочковой фильтрации, сниженной до 20 мл/мин/1,73 м2 [87]. В исследовании VICTORIA было установлено, что верицигуат не вызывает значимых расстройств электролитного баланса и нарастание азотемии и эффективен у пациентов с различным функциональным состоянием почек [88].

В исследовании VICTORIA доля пациентов, перенесших инфаркт миокарда и/или реваскуляризацию коронарных артерий, составила 54%. В этой группе больных, отличавшихся наличием множественных дополнительных факторов рисков (сахарный диабет, почечная недостаточность, более старший возраст, более частое использование имлантируемых устройств), верицигуат оказался безопасным и эффективным, хотя и в меньшей степени, чем у остальных пациентов [89].

В исследование VICTORIA включали пациентов с тяжелой хронической СН, недавно перенесших ее декомпенсацию. В связи с этим у них часто определялись очень высокие исходные уровни NT-proBNP. В среднем этот показатель составил 2816 пг/мл и значительно превышал таковой в других рандомизированных исследованиях лекарственных средств для лечения СН [83,90]. В четвертом квартиле этот показатель превышал 5314 пг/мл [83]. В группе верициругата уровень NTproBNP снижался значительно в большей степени, чем в группе плацебо, и реже повышался в дальнейшем (после 16-й недели). Преимущества верицигуата перед плацебо проявлялись главным образом при значениях этого параметра <8000 пг/мл и еще более отчетливо при уровне <4000 пг/мл [91,92]. Пациенты, у которых значения NT-proBNP находились в четвертом квартиле, отличались рядом неблагоприятных особенностей: у них были ниже исходные скорость клубочковой фильтрации и уровень гемоглобина, чаще встречалась фибрилляция предсердий, реже удавалось достичь целевую дозу верицигуата, таких пациентов чаще включали в исследование в момент госпитализации по поводу декомпенсации СН [83].

Заключение

Итак, в арсенале средств лечения больных хронической СН появилось еще один эффективный препарат – верицигуат. Он действует на важное, но до сих пор недоступное для фармакологической коррекции звено патогенеза СН – стимулирует рГЦ и восстанавливает функционирование биохимического каскада рГЦ– цГМФ, ослабленного дефицитом биологической продукции NO вследствие воспаления, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции. Верицигуат неплохо переносится, обладает удобными для применения фармакокинетическими свойствами и не вызывает нежелательных взаимодействий с другими лекарствами. При назначении верицигуата больным тяжелой хронической СН со сниженной фракцией выброса левого желудочка, недавно перенесших декомпенсацию СН несмотря на стандартное лечение, можно рассчитывать на значительный дополнительный эффект: снижение вероятности сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН. Верицигуат одобрен к клиническому применению в 2021 году в США (Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, FDA) и в Европейском Cоюзе (Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA). В России подобное решение Министерства здравоохранения ожидается в ближайшее время.

Используемые источники

  1. Gheorghiade M, Greene SJ, Butler J, et al. Effect of vericiguat, a soluble guanylate cyclase stimulator, on natriuretic peptide levels in patients with worsening chronic heart failure and reduced ejection fraction: the SOCRATES-REDUCED randomized trial. JAMA 2015;314(21):2251-62.
  2. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2020;382(20):1883-93.
  3. Pieske B, Maggioni AP, Lam CSP, et al. Vericiguat in patients with worsening chronic heart failure and preserved ejection fraction: results of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with PRESERVED EF (SOCRATES-PRESERVED) study. Eur Heart J 2017;38(15):1119-27.
  4. Armstrong PW, Lam CSP, Anstrom KJ, et al. Effect of vericiguat vs placebo on quality of life in patients with heart failure and preserved ejection fraction: the VITALITY-HFpEF randomized clinical trial. JAMA 2020;324(15):1512-21.
  5. Piggott LA, Hassell KA, Berkova Z, et al. Natriuretic peptides and nitric oxide stimulate cGMP synthesis in different cellular compartments. J Gen Physiol 2006;128(1):3-14.
  6. Tsai EJ, Kass DA. Cyclic GMP signaling in cardiovascular pathophysiology and therapeutics. Pharmacol Ther 2009;122(3):216-38.
  7. Gheorghiade M, Marti CN, Sabbah HN, et al. Soluble guanylate cyclase: a potential therapeutic target for heart failure. Heart Fail Rev 2013;18(2):123-34.
  8. Mann DL, Felker GM. Mechanisms and models in heart failure: a translational approach. Circ Res 2021;128(10):1435-50.
  9. Jeson Sangaralingham S, Kuhn M, Cannone V, et al. Natriuretic peptide pathways in heart failure - further therapeutic possibilities. Cardiovasc Res 2022 Aug 25:cvac125.
  10. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288:373–6.
  11. Gautier C, van Faassen E, Mikula I, et al. Endothelial nitric oxide synthase reduces nitrite anions to NO under anoxia. Biochem Biophys Res Commun 2006;341(3):816-21.
  12. CarlstrЪm M. Nitric oxide signalling in kidney regulation and cardiometabolic health. Nat Rev Nephrol 2021;17 (9):575-90.
  13. Ursell PC, Mayes M. Anatomic distribution of nitric oxide synthase in the heart. Int J Cardiol 1995;50(3):217-23.
  14. Drexler H, KКstner S, Strobel A, et al. Expression, activity and functional significance of inducible nitric oxide synthase in the failing human heart. J Am Coll Cardiol 1998;32(4):955-63.
  15. Dedkova EN, Wang YG, Ji X, et al. Signalling mechanisms in contraction-mediated stimulation of intracellular NO production in cat ventricular myocytes. J Physiol 2007;580 (Pt 1):327-45.
  16. Wong TY, Juang WC, Tsai CT, et al. Mechanical stretching simulates cardiac physiology and pathology through mechanosensor Piezo1. J Clin Med 2018;7:410.
  17. Boycott HE, Nguyen MN, Vrellaku B, et al. Nitric oxide and mechano-electrical transduction in cardiomyocytes. Front Physiol 2020;11:606740.
  18. He L, Zhang CL, Chen Q, et al. Endothelial shear stress signal transduction and atherogenesis: From mechanisms to therapeutics. Pharmacol Ther 2022;235:108152.
  19. Fang Y, Wu D, Birukov KG. Mechanosensing and mechanoregulation of endothelial cell functions. Compr Physiol 2019;9(2):873-904.
  20. Fels J, Kusche-Vihrog K. Endothelial nanomechanics in the context of endothelial (dys)function and Inflammation. Antioxid Redox Signal 2019;30(7):945-59.
  21. Dragovich MA, Chester D, Fu BM, et al. Mechanotransduction of the endothelial glycocalyx mediates nitric oxide production through activation of TRP channels. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311(6):C846-53.
  22. Milusev A, Rieben R, Sorvillo N. The endothelial glycocalyx: a possible therapeutic target in cardiovascular disorders. Front Cardiovasc Med 2022;9:897087.
  23. Cheng TH, Chen JJ, Shih NL, et al. Mechanical stretch induces endothelial nitric oxide synthase gene expression in neonatal rat cardiomyocytes. Clin Exp Pharmacol Physiol 2009;36(5-6):559-66.
  24. Paulus WJ, Vantrimpont PJ, Shah AM. Acute effects of nitric oxide on left ventricular relaxation and diastolic distensibility in humans. Assessment by bicoronary sodium nitroprusside infusion. Circulation.1994;89(5):2070-8.
  25. Mohan P, Brutsaert DL, Paulus WJ, Sys SU. Myocardial contractile response to nitric oxide and cGMP. Circulation 1996;93(6):1223-9.
  26. Paulus WJ, Bronzwaer JG. Nitric oxide's role in the heart: control of beating or breathing? Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;287(1):H8-13.
  27. Kohlhaas M, Nickel AG, Bergem S, et al. Endogenous nitric oxide formation in cardiac myocytes does not control respiration during β-adrenergic stimulation. J Physiol 2017;595 (12):3781-98.
  28. Fraccarollo D, Galuppo P, Motschenbacher S, et al. Soluble guanylyl cyclase activation improves progressive cardiac remodeling and failure after myocardial infarction. Cardioprotection over ACE inhibition. Basic Res Cardiol 2014;109:421.
  29. RЯdebusch J, Benkner A, Nath N, et al. Stimulation of soluble guanylyl cyclase (sGC) by riociguat attenuates heart failure and pathological cardiac remodelling. Br J Pharmacol 2022;179(11):2430-42.
  30. Lu D., Fu Y, Lopez-Ruiz A, et al. Salt-sensitive splice variant of nNOS expressed in the macula densa cells. Am J Physiol Renal Physiol 2010;298(6):F1465-71.
  31. Wang-Rosenke Y, Neumayer HH, Peters H. NO signaling through cGMP in renal tissue fibrosis and beyond: key pathway and novel therapeutic target. Curr Med Chem 2008;15(14):1396-406.
  32. Nagasu H, Satoh M, Kidokoro K, et al. Endothelial dysfunction promotes the transition from compensatory renal hypertrophy to kidney injury after unilateral nephrectomy in mice. Am J Physiol Renal Physiol 2012;302(11):F1402-8.
  33. Schinner E, Wetzl V, Schlossmann J. Cyclic nucleotide signalling in kidney fibrosis. Int J Mol Sci 2015;16(2):2320-51.
  34. Mathier MA, Rose GA, Fifer MA, et al. Coronary endothelial dysfunction in patients with acute-onset idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1998;32(1):216-24.
  35. Treasure CB, Vita JA, Cox DA, et al. Endothelium-dependent dilation of the coronary microvasculature is impaired in dilated cardiomyopathy. Circulation 1990;81(3):772-9.
  36. Tio RA, Slart RH, de Boer RA, et al. Reduced regional myocardial perfusion reserve is associated with impaired contractile performance in idiopathic dilated cardiomyopathy. Neth Heart J 2009;17(12):470-4.
  37. Godo S, Takahashi J, Yasuda S, Shimokawa H. Endothelium in coronary macro-vascular and microvascular diseases. J Cardiovasc Pharmacol 2021;78(Suppl 6):S19-29.
  38. Heusch G. Coronary blood flow in heart failure: cause, consequence and bystander. Basic Res Cardiol 2022;117(1):1.
  39. Pancaldi E, Tedino C, Riccardi M, et al. Endothelial function evaluation in idiopathic vs. ischemic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiovasc Dis 2022;12:136-42.
  40. Armstrong SM, Darwish I, Lee WL. Endothelial activation and dysfunction in the pathogenesis of influenza A virus infection. Virulence 2013;4(6):537-42.
  41. Bogdanov VY, Khirmanov VN. SARS-CoV-2, platelets, and endothelium: coexistence in space and time, or a pernicious ménage à trois? Vasc Biol 2022;4(1):R35-43.
  42. Hattori Y, Hattori K, Machida T, Matsuda N. Vascular endotheliitis associated with infections: Its pathogenetic role and therapeutic implication. Biochem Pharmacol 2022;197:114909.
  43. Alvarado-Vasquez N, Zapata E, Alcazar-Leyva S, et al. Reduced NO synthesis and eNOS mRNA expression in endothelial cells from newborns with a strong family history of type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2007;23(7):559-66.
  44. Kose M, Akpinar TS, Bakkaloglu OK, et al. Association of genetic polymorphisms with endothelial dysfunction in chronic heart failure. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18(12):1755-61.
  45. Terzi S, Emre A, Yesilcimen K, et al. The endothelial nitric oxide synthase (NOS3-786T>C) genetic polymorphism in chronic heart failure: effects of mutant-786C allele on Long-term mortality. Acta Cardiol Sin 2017;33(4):420-8.
  46. Полунина Е.А., Воронина Л.П., Севостьянова И.В. и др. Ассоциация полиморфизма 4a/4b и 4b/4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота с маркерами дисфункции эндотелия у больных ХСН. Кардиология. 2018;58(4S):4-9 [Polunina EA, Voronina LP, Sevostyanova IV, et al. Association of polymorphism 4a/4b and 4b/4b in endothelial nitric oxide synthase gene and markers of endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure. Kardiologiia 2018;4:4-9 (In Russ.)].
  47. Cyr AR, Huckaby LV, Shiva SS, Zuckerbraun BS. Nitric oxide and endothelial dysfunction. Crit Care Clin 2020;36(2):307-21.
  48. Tang WH, Shrestha K, Wang Z, et al. Diminished global arginine bioavailability as a metabolic defect in chronic systolic heart failure. J Card Fail 2013;19:87-93.
  49. Rajapakse NW, Nanayakkara S, Kaye DM. Pathogenesis and treatment of the cardiorenal syndrome: Implications of L-arginine-nitric oxide pathway impairment. Pharmacol Ther 2015;154:1-12.
  50. Liu X, Xu X, Shang R, Chen Y. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) as an important risk factor for the increased cardiovascular diseases and heart failure in chronic kidney disease. Nitric Oxide 2018;78:113-20.
  51. АrnlЪv J, Sang Y, Ballew SH, et al. Endothelial dysfunction and the risk of heart failure in a community-based study: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. ESC Heart Fail 2020;7(6):4231-40.
  52. Bank AJ, Lee PC, Kubo SH. Endothelial dysfunction in patients with heart failure: relationship to disease severity. J Card Fail 2000;6(1):29-36.
  53. Prasad A, Higano ST, Al Suwaidi J, et al. Abnormal coronary microvascular endothelial function in humans with asymptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart J 2003;146(3):549-54.
  54. Fischer D, Rossa S, Landmesser U, et al. Endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure is independently associated with increased incidence of hospitalization, cardiac transplantation, or death. Eur Heart J 2005;26(1):65-9.
  55. Katz SD, Hryniewicz K, Hriljac I, et al. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in patients with chronic heart failure. Circulation 2005;111:310-4.
  56. Meyer B., MЪrtl D, Strecker K, et al. Flow-mediated vasodilation predicts outcome in patients with chronic heart failure: comparison with B-type natriuretic peptide. J Am Coll Cardiol 2005;46(6):1011-8.
  57. Taher R, Sara JD, Toya T, et al. Peripheral endothelial dysfunction is a novel risk factor for systolic dysfunction and heart failure progression. Int J Cardiol Heart Vasc 2020;30:100584.
  58. Singh P, Vijayakumar S, Kalogeroupoulos A, Butler J. Multiple avenues of modulating the nitric oxide pathway in heart failure clinical trials. Curr Heart Fail Rep 2018;15(2):44-52.
  59. Campeau MA, Leask RL. Empagliflozin mitigates endothelial inflammation and attenuates endoplasmic reticulum stress signaling caused by sustained glycocalyx disruption. Sci Rep 2022;12(1):12681.
  60. Li X, Preckel B, Hermanides J, Hollmann MW, et al. Amelioration of endothelial dysfunction by sodium glucose co-transporter 2 inhibitors: pieces of the puzzle explaining their cardiovascular protection. Br J Pharmacol 2022 179(16):4047-62.
  61. Nathaniel S, McGinty S, Witman MAH, et al. Impact of angiotensin receptorneprilysin inhibition on vascular function in heart failure with reduced ejection fraction: A pilot study. Physiol Rep 2022;10(5):e15209.
  62. Peyton KJ, Behnammanesh G, Durante GL, Durante W. Canagliflozin Inhibits human endothelial cell inflammation through the Induction of heme oxygenase-1. Int J Mol Sci 2022;23(15):8777.
  63. Laufs U. Beyond lipid-lowering: effects of statins on endothelial nitric oxide. Eur J Clin Pharmacol 2003;58(11):719-31.
  64. Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004;351(20):2049-57.
  65. NЊsheim T, How OJ, Myrmel T. Hemodynamic effects of a soluble guanylate cyclase stimulator, riociguat, and an activator, cinaciguat, during NO-modulation in healthy pigs. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2021;26(1):75-87.
  66. Boettcher M, Gerisch M, Lobmeyer M, et al. Metabolism and pharmacokinetic drug-drug interaction profile of vericiguat, a soluble guanylate cyclase stimulator: results from preclinical and phase I healthy volunteer studies. Clin Pharmacokinet 2020;59(11):1407-18.
  67. Aimo A, Pateras K, Stamatelopoulos K, et al. Relative efficacy of sacubitril-valsartan, vericiguat, and SGLT2 inhibitors in heart failure with reduced ejection fraction: a systematic review and network meta-analysis. Cardiovasc Drugs Ther 2021;35(5):1067-76.
  68. Boettcher M, Thomas D, Mueck W, et al. Safety, pharmacodynamic, and pharmacokinetic characterization of vericiguat: results from six phase I studies in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2021;77(4):527-37.
  69. Trujillo ME, Arrington L, Patel Y, et al. Population pharmacokinetics of vericiguat in patients with heart failure with reduced ejection fraction: an integrated analysis. Clin Pharmacol Ther 2022;112(5):1061-9.
  70. Vyas A, Onteddu N. Vericiguat. 2022 Sep 2. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan.
  71. https://www.bayer.com/media/bayers-new-symptomatic-chronic-heart-failuretreatment-verquvotm-vericiguat-approved-in-eu/
  72. Wilck N, MarkЧ L, Balogh A, et al. Nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase stimulation improves experimental heart failure with preserved ejection fraction. JCI Insight 2018;3(4):e96006.
  73. Filippatos G, Maggioni AP, Lam CSP, et al. Patient-reported outcomes in the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with PRESERVED ejection fraction (SOCRATES-PRESERVED) study. Eur J Heart Fail 2017;19(6):782-791.
  74. Pieske B, Butler J, Filippatos G, et al. Rationale and design of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE Studies (SOCRATES). Eur J Heart Fail 2014;16(9):1026-38.
  75. Armstrong PW, Roessig L, Patel MJ, et al. A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of the oral soluble guanylate cyclase stimulator: the VICTORIA trial. JACC Heart Fail 2018;6(2):96-104.
  76. Pieske B, Patel MJ, Westerhout CM, et al. Baseline features of the VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) trial. Eur J Heart Fail 2019;21(12):1596-604.
  77. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371(11):993-1004.
  78. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1995-2008.
  79. Butler J, Anstrom K, Armstrong P. Comparing the benefit of novel therapies across clinical trials: insights from the VICTORIA trial. Circulation 2020;142:717-9.
  80. Gonzalez-Juanatey JR, Anguita-Sanchez M, Bayes-Genís A, et al. Vericiguat in heart failure: From scientific evidence to clinical practice. Rev Clin Esp (Barc) 2022;222(6):359-69.
  81. Lam CSP, Mulder H, Lopatin Y, et al. Blood pressure and safety events with vericiguat in the VICTORIA trial. J Am Heart Assoc 2021;10(22):e021094.
  82. Senni M, Alemayehu WG, Sim D, et al. Efficacy and safety of vericiguat in patients with heart failure with reduced ejection fraction treated with sacubitril/valsartan: insights from the VICTORIA trial. Eur J Heart Fail 2022; 24(9):1614-22.
  83. Senni M, Lopez-Sendon J, Cohen-Solal A, et al. Vericiguat and NT-proBNP in patients with heart failure with reduced ejection fraction: analyses from the VICTORIA trial. ESC Heart Fail 2022;9(6):3791-803.
  84. Ezekowitz JA, Zheng Y, Cohen-Solal A, et al. Hemoglobin and clinical outcomes in the vericiguat global study in patients with heart failure and reduced ejection fraction (VICTORIA). Circulation 2021;144(18):1489-99.
  85. Stasch JP, Schlossmann J, Hocher B. Renal effects of soluble guanylate cyclase stimulators and activators: a review of the preclinical evidence. Curr Opin Pharmacol 2015;21:95-104.
  86. Hu L, Chen Y, Zhou X, et al. Effects of soluble guanylate cyclase stimulator on renal function in ZSF-1 model of diabetic nephropathy. PLoS One 2022;17(1):e0261000.
  87. Packer M, Butler J, Filippatos GS, et al. Evaluation of the effect of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality of patients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Reduced trial. Eur J Heart Fail 2019;21:1270-8.
  88. Voors AA, Mulder H, Reyes E, et al. Renal function and the effects of vericiguat in patients with worsening heart failure with reduced ejection fraction: insights from the VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects with HFrEF) trial. Eur J Heart Fail 2021;23(8):1313-21.
  89. Saldarriaga C, Atar D, Stebbins A, et al. Vericiguat in patients with coronary artery disease and heart failure with reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2022;24(5):782-90.
  90. Pagnesi M, Baldetti L, Aimo A, et al. Prognostic benefit of new drugs for HFrEF: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Med 2022;11(2):348.
  91. Ezekowitz JA, O'Connor CM, Troughton RW, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and clinical outcomes: Vericiguat Heart Failure With Reduced Ejection Fraction Study. JACC Heart Fail 2020;8(11):931-9.
  92. Armstrong PW, Zheng Y, Troughton RW, et al. Sequential evaluation of NTproBNP in heart failure: insights into clinical outcomes and efficacy of vericiguat. JACC Heart Fail 2022;10(9):677-88.

Версия на английском языке