Верицигуат является первым и пока единственным представителем нового класса лекарств – стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (ГЦ), нашедшим клиническое применение. Препарат предназначен для лечения больных с выраженными проявлениями сердечной недостаточности (СН). Его действие направлено на коррекцию последствий эндотелиальной дисфункции, воспаления, оксидативного стресса и других нарушений, свойственных сердечной недостаточности и связанных с дефицитом биодоступного оксида азота (NO) и подавлением активности биохимического каскада NO–рГЦ–цГМФ. Эффективность верицигуата при хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (СНнФВ) была доказана в клинических исследования SOCRATES-REDUCED и VICTORIA [1,2], а в исследованиях SOCRATES-PRESERVED и VITALITY оценивали возможность применения препарата при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) [3,4].
ГЦ – внутриклеточный фермент, служащий катализатором образования сигнальной молекулы – циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) – посредника при передаче регуляторных сигналов к специфическим протеинам, управляющим каскадами важнейших биохимических превращений и физиологических процессов в сосудах, сердце, почках и в организме в целом. Суще ствуют две разновидности ГЦ – растворимая (рГЦ) и связанная с мембраной клетки (мГЦ), причем их функциональная активность настраивается разными регуляторами. Продукция мГЦ активируется извне циркулирующим в крови гормоном – натрийуретическим пептидом (ANP/BNP), рецептором к которому она служит, обеспечивая заданную эндокринную регуляцию. Стимулом к образованию рГЦ, структурно связанной с гемом, служит газообразная молекула NO. Эта молекула либо образуется внутри клетки, либо проникает в нее (благодаря своим малым размерам и липофильности) из ближайшего окружения (в основном из эндотелия) и обеспечивает ауто- и паракринную регуляцию. Опосредо ванные мембраносвязанной и растворимой ГЦ пути превращений расположены в пространстве клеток и функционируют автономно [5].
Гуанилатциклазы, как и биохимические каскады, которые ими запускаются, уже несколько десятилетий вызывают пристальный интерес ученых – биохимиков, физиологов, фармакологов и клиницистов, работающих в сфере кардиологии. Накоп ленные факты свидетельствуют о значимых нарушениях в этих каскадах при ряде патологических процессов в сердечно-сосудистой системе (эндотелиальная дисфункция, артериальная гипертония, ишемия, гипертрофия и фиброз миокарда), а также при СН, к которой эти процессы приводят.
Эти научные данные стали стимулом к разработке подходов к фармакологической коррекции нарушений в системе NO–рГЦ–цГМФ для лечения СН [6-9]. Последова тель ная работа в этом направлении увенчалась успехами. За последние годы врачи успели оценить пользу клини ческого применения валсартана/сакубитрила, кор ректирующего процессы, которые запускаются натрийуретическим пептидом и мГЦ. Новейшим достижением стал верицигуат, который регулирует параллельный каскад, инициируемый оксидом азота и рГЦ.
Регуляторная роль NO стала проясняться относительно недавно благодаря открытию, сделанному Феридом Мьюрэдом, Робертом Ферчготтом и Луисом Игнарро и отмеченному в 1998 году Нобелевской премией [10]. К настоящему времени известно, что NO обеспечивает не только ауторегуляцию тонуса в сосудах, но и выполняет множество других специфических функций в клетках тканей и органов, где зарождается эта молекула: иммунные реакции в сосудистом русле, клеточные механизмы свертывания крови, а также нейротрансмиссия. Сфокусируем внимание на сосудах, сердце и почках, повреждение которых имеет наибольшее значение в патогенезе СН.
NO в основном (более чем на 90%) образуется в клетках из L-аргинина и молекулярного кислорода при участии НАДФН и ключевого фермента – NO-синтазы. Наряду с синтезом из аргинина существует альтернативный путь образования NO – восстановление этой молекулы из нитратов и нитритов, эндогенных или поступающих с пищей. Этот путь, в отличие от основного, не зависит от напряжения кислорода и может даже усиливаться при гипоксии, ишемии и ацидозе [11,12]. NO – короткоживущая биомолекула. Важным механизмом ее инактивации является окисление в нитрит (NO2), нитрат (NO3), а также перекисное окисление – реакция с супероксидным анионом (O2 2+), приводящая к образованию мощного оксиданта – пероксинитрита (ONOO-). Биосинтез и деградация NO взаимосвязаны с состоянием клеток.
В тканях сосудов и сердца основным источником биодоступного NO являются эндотелиоциты сосудов и эндокарда (более чем 90%), в меньшей степени – кардиомиоциты, нейроны и клетки крови [13-15]. Интенсивность синтеза NO в эндотелиоцитах зависит от механического напряжения, возникающего на их поверхности в условиях пульсирующего кровотока [1618]. Рецепторами этих стимулов в эндотелиальных клетках служат гликокаликсный каркас их поверхности, обращенной к просвету сосуда, и связанные с ним механочувствительные ионные каналы [19,20]. Посред ством специализированных трансмембранных молекул (синдеканов) и ионных токов они регулируют активность эндотелиальной NO-синтазы, т.е. продукцию NO [21,22]. Чем выше в физиологических условиях давление пульсирующего тока крови на эндотелий сосудов и сердца, тем больше вырабатывается здесь NO. Про никая в прилегающие слои гладкомышечных клеток, NO стимулирует в них растворимую ГЦ, которая обеспечивает релаксацию этих клеток, т.е. дилатацию сосудов.
В клетках миокарда и почек синтез NO тоже поддерживает локальную ауторегуляцию. В кардиомиоцитах продукция NO зависит от диастолического заполнения и систолического напряжения миокарда. Эти параметры в кардиомиоцитах, как и в эндотелиоцитах, детектируются механорецепторами (Piezo1/2), раздражение которых вызывает усиление активности NO-синтазы [16,23]. NO, в свою очередь, регулирует электромеханические процессы в кардиомиоцитах [17], быстро включая механизм Франка-Старлинга, способствуя диастолической релаксации [14,15,24-27], а в долгосрочном плане сдерживая процессы патологического ремоделирования миокарда [7,28,29].
В эпителиоцитах юкстагломерулярного аппарата почек (macula densa) интенсивность синтеза NO зависит от концентрации натрия, рН, а также от давления со стороны прилегающих к этим клеткам приносящих и выносящих артериол клубочков [12,30]. NO посредством рГЦ участвует в физиологической регуляции кровообращения в почках, а также водно-электролитного гомеостаза в организме. Кроме того, NO существенно ограничивает в почках гипертрофию, фиброз и избыточное накопление межклеточного вещества [31-33].
Непосредственной причиной ослабления активности рГЦ в сердце является дефицит продукции NO. В механизмах биопревращений этой молекулы много уязвимых мест. Ими являются кровоснабжение сердца, состояние эндотелия эндокарда и коронарного русла, регуляция синтеза и деградации NO.
Функциональное состояние сердца зависит от его магистрального и микроциркуляторного кровоснабжения. Не только атеросклеротическое поражение крупных эпикардиальных артерий при ишемической болезни сердца, но и микроваскулярные повреждения при многих кардиомиопатиях приводят к развитию СН [34-36]. Существенную роль при этом играют нару шения продукции NO и его доставки к миоцитам вследствие микроциркуляторных и эндотелиальных нарушений [37,38].
Эндотелий, располагающийся на границе крови и стенки сосуда, подвержен воздействию множества повреждающих факторов – физических (гемодинамических) и гемических (обусловленных присутствием в крови агрессивных агентов – инфекционных, клеточных, иммунных, химических). Повреждение эндотелия чаще всего связано с теми же патологическими процессами, которые вызывают СН: артериальной гипертонией, атеросклерозом, сахарным диабетом, оксидативным стрессом, клапанными пороками, кардиомиопатиями [39]. Инфекционные болезни, такие как COVID-19, грипп и многие другие, тоже вызывают как эндотелиальную дисфункцию, так и повреждение миокарда [4042]. Существуют и генетически обусловленные формы предрасположенности к эндотелиальной дисфункции [43-46].
|
|
Снижение активности NO-синтазы закономерно для ишемии, оксидативного стресса, воздействия многих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [47]. При этом возникает дефицит биодоступного L-аргинина и накопление его токсичных метаболитов – ADMA и L-NMMA [48-50], подавляющих активность NO-синтазы. Многочисленные причины и следствия нарушений в системе NO–рГЦ–цГМФ при сердечной недостаточности обобщены М. Gheorghiade и соавт. (табл. 1) [7].
Влияние NO и эндотелиальной дисфункциина течение СН и возможности леченияВ ряде исследований было доказано, что дефицит NO идисфункция эндотелия ассоциированы с вероятностьювозникновения, выраженностью клинических проявлений и исходами острой и хронической СН [51-57]. Всвязи с этим стала актуальной задача рациональнойфармакологической коррекции последствий дисфункции эндотелия и дефицита NO с целью лечения СН.
В ряде исследований было доказано, что дефицит NO и дисфункция эндотелия ассоциированы с вероятностью возникновения, выраженностью клинических проявлений и исходами острой и хронической СН [51-57]. В связи с этим стала актуальной задача рациональной фармакологической коррекции последствий дисфункции эндотелия и дефицита NO с целью лечения СН. Существует несколько возможностей косвенного фармакологического влияния на эти процессы с помощью препаратов, которые уже успешно применяются для лечения СН (ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, валсартан/сакубитрил и ингибиторы SGLT2) [58-62], а также атеросклероза (статины) [63]. Что касается заместительной терапии в форме применения нитратов и донаторов NO, то их положительное влияние на гемодинамику, ремоделирование, а в некоторых группах пациентов (у афроамериканцев с тяжелой СН) – на выживаемость [58,64] обычно с течением времени нивелируется в результате возникновения побочных эффектов (чаще артериальной гипотензии), толерантности и оксидативного стресса.
Препараты, созданные для целенаправленного усиливающего воздействия на рГЦ (-цигуаты), образуют два класса: стимуляторы рГЦ и активаторы рГЦ. Они различаются по месту приложения (цельная молекула фермента, включающая гем, т.е. голоструктура, или только его пептидный фрагмент – апоструктура) и типу воздействия на эти субстраты.
Механизм действия верицигуата. Препарат является стимулятором рГЦ, фармакологический эффект достигается увеличением ее чувствительности к NO, а при его дефиците – непосредственной стимуляцией голо структуры рГЦ [7]. Такое двойное действие стимулятора рГЦ удачно подходит для регулируемой фармакологической коррекции СН, при которой имеются как дефицит биодоступного NO, так и оксидативный стресс, причем в окисленном состоянии гема (-Fe3+), входящего в голоструктуру фермента, его чувствительность к NO подавлена.
Альтернативой фармакологической коррекции рГЦ может быть активация ее апоструктуры (т.е. молекулы вне гема). Однако этот путь представляется менее успешным, так как препараты с таким действием – активаторы рГЦ, исключают регуляторные влияния эндогенного NO, избыточно снижают АД и плохо переносятся [65].
Верицигуат обладает высокой биодоступностью, при приеме с пищей отлично (на 93%) всасывается в кишечнике [7,66], при этом его фармакокинетика довольно стабильна [67,68]. К тому же она не зависит от возраста, пола, расы, уровня в крови билирубина и альбумина, скорости клубочковой фильтрации, а также от функционального класса СН, фракции выброса левого желудочка и уровня в крови NT-proBNP. Един ствен ный фактор, влияющий на фармакокинетику верицигуата, – это масса тела и ее изменения [69]. В плазме верицигуат на 98% связан с протеином (в основном альбумином), клиренс медленный (1,6 л/ч у здоровых людей), объем распределения в среднем составляет около 44 л. У здоровых людей примерно 53% дозы выводится с мочой и 45% – с калом. Препарат можно принимать без коррекции дозы при снижении скорости клубочковой фильтрации вплоть до 15 мл/мин/1,73 м2 или при наличии умеренного заболевания печени [68]. Длительный период полувыведения (18–22 ч) позволяет назначать верицигуат внутрь один раз в сутки [68,70,71].
В организме верицигуат превращается в основном в N-глюкуронид, который инертен в отношении ГЦ. Лишь малая часть верицигуата (<5%) метаболизируется под действием CYP. Препарат и его глюкуронид не подавляют основные изоформы CYP и UGT, а также ключевые транспортные белки и не являются индукторами CYP, поэтому верицигуат слабо взаимодействует с другими лекарственными средствами [66,70].
В клинических исследования первой фазы (на здоровых добровольцах) при приеме верицигуата не были выявлены клинически значимые нарушения лабораторных параметров, а также опасные нежелательные явления [68]. Наиболее частыми побочными эффектами были симптомы, связанные с релаксацией гладкой мускулатуры как сосудов, так и желудочно-кишечного тракта: головная боль и постуральное головокружение (то и другое с частотой 7,2%), а также гипотензия и диспептические нарушения.
Исследования эффективности и безопасности верицигуата при СНсФВ. С учетом фармакологических свойств верицигуата, хорошей переносимости и обнадеживающих результатов применения при экспериментальной сердечной недостаточности с сохраненным сердечным выбросом [72] препарат был изучен в двух рандомизированных клинических исследованиях. Их результаты оказались противоречивыми и в целом не подтверждают эффективность верицигуата при данной форме сердечной недостаточности.
В исследовании II фазы SOCRATES-PRESERVED в течение 12 недель оценивали безопасность, переносимость и фармакологические свойства четырех доз верицигуата у 477 пациентов с хронической СН II–IV функционального класса (фракция выброса левого желудочка не менее 45%), перенесших декомпенсацию СН в течение 4 предшествующих недель, в связи с чем им потребовалась госпитализация или проведение в амбулаторных условиях внутривенной диуретической терапии (табл. 2) [3]. Главные показатели эффективности (динамика концентрации NT-proBNP и объема левого предсердия) не различались между группами пациентов, которые принимали верицигуат или плацебо. Тем не менее у пациентов, получавших максимальные дозы верицигуата, отмечено улучшение показателей качества жизни и состояния здоровья, оцененных по шкале KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score) [3,73]. Верицигуат хорошо переносился, частота побочных эффектов была несколько ниже, чем при приеме плацебо; артериальная гипотензия возникала не чаще даже при приеме максимальной суточной дозы в 10 мг, а необходимость отмены исследуемого препарата отмечалась редко [3].
Критерии включения | Число пациентов | Лечение (дозы) | Длительность лечения | Результаты (эффективность) |
---|---|---|---|---|
Примечание: ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, ЛП - левое предсердие, ФК - функциональный класс, ГЛЖ - гипертрофия ЛЖ, ФП - фибрилляция предсердий | ||||
SOCRATES REDUCED (II фаза, СНнФВ) [1] | ||||
• CН, ФВ ЛЖ<45% • <4 недель после декомпенсации |
Включены: 456, завершили: 351 |
Верицигуат 1,25/2,5/5/10 мг/сут или плацебо |
12 недель | Через 12 недель NTproBNP не изменился по сравнению с исходным |
VICTORIA (III фаза, СНнФВ) [2] | ||||
• CН, ФВ ЛЖ<45%, II-IV ФК • BNP≥300 нг/л или NTproBNP ≥1000 нг/л (ФП: ≥500 и 1600 нг/л) • Госпитализация из-за СН <6 мес назад • Ухудшение СН и внутривенные диуретики <3 мес назад |
Включены 5050 (1175 прервали лечение, но включены в анализ) |
Верицигуат 1,25/2,5/5/10 мг/сут (целевая доза 10мг/сут достигнута у 89,2%) или плацебо |
В среднем около 11 мес | Смерть от сердечно-сосудистых причинили госпитализация по поводу СН: ОР 0,90. • Госпитализация по поводу СН: ОР 0,91. • Смерть по любой причине: ОР 0,95. |
SOCRATES-PRESERVED (II фаза, СНсФВ) [3] | ||||
• СН, ФВ ЛЖ≥45%, II-III ФК • Госпитализация по поводу СН<4 .недель • BNP≥100 нг/л или NTproBNP≥1000 нг/л (ФП: ≥200 и ≥600 нг/л) • ГЛЖ или дилатация ЛП |
477 включены, 325 завершили лечение |
Верицигуат (фикси- рованные дозы 1,25 или 2,5 мг/сут или титрование дозы 2,5-5 мг или 2,5-10 мг/сут) или плацебо |
12 недель | • NTproBNP и объем ЛП через 12 недель не изменились по сравнению с исходными • Значительное улучшение KCCQ через 24 недели при лечении верицигуатом по сравнению с плацебо |
VITALITY (IIb фаза, СНсФВ) [4] | ||||
• СН, ФВ ЛЖ≥45%, II-III ФК • Госпитализация из-за СН или ухудшение СН и внутривенные диуретики <6 мес • BNP≥100 нг/л или NTproBNP≥1000 нг/л (ФП: ≥200 и ≥600 нг/л) • Дилатация ЛП |
789 включены, 761 вошли в анализ |
Верицигуат (дозу титровали до 15 или 10 мг/сут) или плацебо |
12 недель | • Значительное изменение KCCQ через 12 недель • Отсутствие изменений показателя теста с шестиминутной ходьбой через 24 недели |
В исследовании IIb фазы VITALITY изучалось влияние верицигуата на качество жизни (шкала KCCQ) и переносимость нагрузок (тест с 6-минутной ходьбой – Т6МХ) у 789 пациентов с СН и фракцией выброса левого желудочка не менее 45% с эпизодом декомпенсации на протяжении предыдущего полугода, при которой потребовалась госпитализация или внутривенное введение диуретика (табл. 2). Дозу верицигуата титровали до 15 или 10 мг/сут. Спустя 24 недели по обоим показателям эффективности не выявлено существенных различий между группами верицигуата и плацебо [4]. Следует отметить, что возможные побочные эффекты (тенденция к систолической гипотензии, обмороки, анемия) не выглядели столь благополучно, как в исследовании SOCRATES-PRESERVED, хотя и не сообщалось о достоверных отличиях частоты этих явлений по сравнению с таковой в группе плацебо [4].
ИИсследования эффективности и безопасности верицигуата при СНнФВ. В исследовании II фазы SOCRATESREDUCED оценивали переносимость и оптимальную дозу верицигуата у 456 пациентов с хронической СНнФВ II–IV функционального класса (фракция выброса левого желудочка менее 45%, в среднем – 29,6%) и повышенными уровнями BNP или NT-proBNP (табл. 2). Все они перенесли декомпенсацию СН в течение предыдущих 4 недель несмотря на стандартную терапию. В течение 12 недель уровень NTproBNP (первичная конечная точка) в группах верицигуата и плацебо в целом достоверно не изменился, хотя он снизился при приеме более высоких доз верицигуата [1,74]. По данным эхокардиографии, у пациентов, получавших верицигуат в дозе 10 мг/сут, отмечено умеренное, но статистически значимое увеличение фракции выброса левого желудочка, не сопровождавшееся существенным снижением конечных диастолического или систолического объемов левого желудочка. Частота госпитализаций по поводу СН (вторичная конечная точка) была сходной в группах сравнения, однако она была ниже при использовании наиболее высоких доз верицигуата, что могло свидетельствовать о большей их эффективности. АД и частота сердечных сокращений не изменились по сравнению с исходными значениями [1]. Переносимость верицигуата была хорошей у пациентов, получавших несколько других препаратов. Частота серьезных побочных эффектов (острое повреждение почек, требующее лечения, обмороки или артериальная гипотензия) у пациентов, получавших верицигуат, оказалась даже ниже, чем у пациентов группы плацебо [1].
VICTORIA – крупное исследование III фазы, в котором эффективность и безопасность верицигуата изучали у 5050 взрослых пациентов с хронической СН II–IV функционального класса со сниженной фракцией выброса левого желудочка (<45%) и повышенным уровнем BNP или NT-proBNP, получавших стандартную терапию после эпизода декомпенсации СН (в пределах 30 дней до рандомизации) (табл. 2). Фракция выброса левого желудочка в среднем составила 29% [75,76]. Верицигуат назначали в стартовой дозе 2,5 мг/сут, которую постепенно увеличивали до 5 или 10 мг/сут, причем в 89,2% случаев удалось достичь эти целевые дозы [2]. Длительность наблюдения составила в среднем 10,8 мес. Отношение рисков смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу СН, которые служили главным показателем эффективности, в группе верицигуата было на 10% ниже, чем в группе плацебо. Абсолютное снижение числа таких исходов составило 4,2 случая на 100 пациенто-лет. Это означает, что для предотвражения одного осложнения в течение одного года необходимо пролечить верицигуатом 24 пациентов, получающих стандартную терапию. Частота смерти по любой причине или первой госпитализации по поводу СН (комбинированная вторичная точка) в группе верицигуата также достоверно снизилась на 3% по сравнению с плацебо [2,76]. Риск смерти по любой причине не различался между двумя группами [2]. Результаты анализа первичной точки были сходными в различных подгруппах пациентов.
В недавних крупных клинических исследованиях новых лекарственных препаратов для лечения СНнФВ – верицигуата, валсартана/сакубитрила и дапаглифлозина (VICTORIA, PARADIGM-HF и DAPA-HF, соответственно) главным показателем эффективности была комбинация случаев смертей по сердечно-сосудистым причинам и госпитализации по поводу СН [77,78]. Снижение абсолютного риска этих событий оказалось сопоставимым при лечении верицигуатом и дапаглифлозином и было больше при применении верицигуата, чем валсартана/сакубитрила [67,79]. При этом в исследовании VICTORIA пациенты были старше, менее стабильны, а их состояние было более тяжелым, чем в исследованиях PARADIGM-HF [77] и DAPA-HF [78].
Всем пациентам, включенным в исследование VICTORIA, из-за декомпенсации СН потребовалась госпитализация незадолго до рандомизации, в то время как в исследованиях PARADIGM-HF и DAPA-HF частота госпитализаций по поводу СН составила 62,5% и 47,5%, соответственно. Более того, у пациентов, включенных в исследование VICTORIA, средний уровень NTproBNP/ BNP был выше, чем в иследованиях PARADIGMHF и DAPA-HF, и была больше доля пациентов с III-IV функциональными классами СН (41%) [77-80].
В когорте тяжелых пациентов, включенных в исследование VICTORIA, побочные эффекты наблюдались часто. Серьезные нежелательные явления в группах верицигуата и плацебо отмечены у 32,8% и 34,8% пациентов, соответственно, а любые нежелательные явления – у 80,5% и 81,0% [2]. Структура нежелательных явлений у пациентов с СНсФВ мало отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Особое внимание исследователей было привлечено к оценке вероятности возникновения артериальной гипотензии и обмороков, особенно среди пациентов, предрасположенных к этим реакциям [81]. Клинически явная артериальная гипотензия наблюдалась у 9,1% и 7,9% пациентов, получавших верицигуат и плацебо, соответственно, а обмороки – у 4,0% и 3,5%. Разница в обоих случаях была недостоверной. Вероятность артериальной гипотензии в обеих группах была выше во время титрования доз (в пределах от 4 до 16 недель). У пациентов старше 75 лет в это время систолическое АД при лечении верицигуатом снижалось в большей степени, чем при приеме плаебо, однако затем оно возвращалось к исходному уровню. У пациентов с исходным систолическим АД менее 110 мм рт. ст. не выявлено увеличения частоты развития артериальной гипотензии и обмороков при лечении верицигуатом. Таким образом, лечение верицигуатом можно считать достаточно безопасным как в общей популяции больных с СНсФВ, недавно перенесших декомпенсацию СН, так и у потенциально уязвимых пациентов.
Привлек к себе внимания и вопрос о переносимости верицигуата в комбинации с валсартаном/сакубитрилом. Это связано с тем, что оба препарата действуют на каскады, в которых участвуют гуанилатциклазы (рГЦ и мГЦ). При анализе 731 пациента, включенного в исследование VICTORIA, было установлено, что совместное применение двух препаратов в течение более 3 мес не влияет на эффективность верицигуата и не ухудшает его переносимость, в частности не сопровождается увеличением частоты развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии или дисфункции почек. Характерно, что валсартан/сакубитрил чаще потребовалось назначать на фоне приема плацебо, а не верицигуата [82].
Дополнительного внимания заслуживает и анемия, которая к моменту включения в исследование имелась более чем у трети пациентов (35,7%) и сопровождалась повышением вероятности развития неблагоприятных исходов. При лечении верицигуатом анемия развивалась чаще, чем при приеме плацебо (7,6% и 5,7%, соответственно). Генез такой анемии не ясен. Лишь у 1,6% пациентов с анемией, возникшей при приеме верицигуата, она была расценена как серьезное нежелательное явление [2]. Анемия развивалась только в первые 16 недель лечения, в дальнейшем не нарастала и не повлияла на эффективность верицигуата [84].
С учетом предварительных данных о возможных благоприятных нефротропных эффектах [85,86] и хорошей клинической переносимости верицигуата допускалось включение в исследование VICTORIA пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрацией (до 15 мл/мин/1,73 м2), а гиперкалиемия не была критерием исключения [75]. Полученная благодаря этому информация представляет ценность для клинической практики, так как подобные нарушения часто встречаются у пациентов с СН и негативно влияют на прогноз, а возможности лечения при этом очень ограничены как изза побочных эффектов, так и малой изученности лекарственных средств в таких ситуациях. До недавнего времени пороговой величиной скорости клубочковой фильтрации для участия пациентов в исследованиях лекарств для лечения СН было 30 мл/мин/1,73 м2, что соответствует повышению сывороточного уровня креатинина до 220-265 мкмоль/л. Только в одно крупное клиническое исследование EMPEROR-Reduced (в нем изучался эмпаглифлозин) включали пациентов со скоростью клубочковой фильтрации, сниженной до 20 мл/мин/1,73 м2 [87]. В исследовании VICTORIA было установлено, что верицигуат не вызывает значимых расстройств электролитного баланса и нарастание азотемии и эффективен у пациентов с различным функциональным состоянием почек [88].
В исследовании VICTORIA доля пациентов, перенесших инфаркт миокарда и/или реваскуляризацию коронарных артерий, составила 54%. В этой группе больных, отличавшихся наличием множественных дополнительных факторов рисков (сахарный диабет, почечная недостаточность, более старший возраст, более частое использование имлантируемых устройств), верицигуат оказался безопасным и эффективным, хотя и в меньшей степени, чем у остальных пациентов [89].
В исследование VICTORIA включали пациентов с тяжелой хронической СН, недавно перенесших ее декомпенсацию. В связи с этим у них часто определялись очень высокие исходные уровни NT-proBNP. В среднем этот показатель составил 2816 пг/мл и значительно превышал таковой в других рандомизированных исследованиях лекарственных средств для лечения СН [83,90]. В четвертом квартиле этот показатель превышал 5314 пг/мл [83]. В группе верициругата уровень NTproBNP снижался значительно в большей степени, чем в группе плацебо, и реже повышался в дальнейшем (после 16-й недели). Преимущества верицигуата перед плацебо проявлялись главным образом при значениях этого параметра <8000 пг/мл и еще более отчетливо при уровне <4000 пг/мл [91,92]. Пациенты, у которых значения NT-proBNP находились в четвертом квартиле, отличались рядом неблагоприятных особенностей: у них были ниже исходные скорость клубочковой фильтрации и уровень гемоглобина, чаще встречалась фибрилляция предсердий, реже удавалось достичь целевую дозу верицигуата, таких пациентов чаще включали в исследование в момент госпитализации по поводу декомпенсации СН [83].
Итак, в арсенале средств лечения больных хронической СН появилось еще один эффективный препарат – верицигуат. Он действует на важное, но до сих пор недоступное для фармакологической коррекции звено патогенеза СН – стимулирует рГЦ и восстанавливает функционирование биохимического каскада рГЦ– цГМФ, ослабленного дефицитом биологической продукции NO вследствие воспаления, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции. Верицигуат неплохо переносится, обладает удобными для применения фармакокинетическими свойствами и не вызывает нежелательных взаимодействий с другими лекарствами. При назначении верицигуата больным тяжелой хронической СН со сниженной фракцией выброса левого желудочка, недавно перенесших декомпенсацию СН несмотря на стандартное лечение, можно рассчитывать на значительный дополнительный эффект: снижение вероятности сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН. Верицигуат одобрен к клиническому применению в 2021 году в США (Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, FDA) и в Европейском Cоюзе (Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA). В России подобное решение Министерства здравоохранения ожидается в ближайшее время.