Перикардит – клинический синдром, характеризующийся воспалением и утолщением перикарда, относится к числу наиболее распространенных форм воспалительных заболеваний сердечно-сосудистой системы [1,2]. По данным эпидемиологических исследований, частота острого перикардита составляет 27,7 случаев на 1 млн человек в год, а госпитализаций – 0,52,6 случая на 1 млн в год [2]. Перикардит чаще развивается у мужчин молодого и среднего возраста, что отражает участие тестостерона в "чувствительности" к воспалению перикарда [3].
Выделяют первичный (идиопатический) перикардит, который большинство исследователей связывают с вирусными инфек циями [4,5], и вторичный перикардит, развивающийся как системное проявление (или осложнение) широкого спектра патологических состояний, в том числе иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) [6-8], или обусловленный разнообразными причинами, такими как инфаркт миокарда, травма грудной клетки, почечная недостаточность, постперикардиотомный синдром, злокачественные новообразования, лучевая терапия и др. [5]. Термины вирусный и идиопатический перикардит предлагается использовать как синонимы, подразумевая, что последний имеет предположительно вирусную этиологию [4].
Перикардит относится к числу характерных осложнений COVID-19 [9,10]. Он развивается в 1,5% случаев и ассоциируется с увеличением риска летальных исходов. Однако при аутопсии перикардит выявляют значительно чаще – у 20% пациентов, умерших от COVID-19 [11]. Описано развитие перикардита после вакцинации против SARS-CoV-2 в целом у 0,0001% пациентов, которые нуждались в госпитализации.
Рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC), касающиеся клинических форм и диагностики перикардита, суммированы в табл. 1.
|
|
Обычно острый перикардит характеризуется доброкачественным течением и проходит без лечения. Однако у 15-30% пациентов после первого эпизода перикардита и более чем у 40% пациентов, перенесших повторное обострение заболевания, развивается идиопатический рецидивирующий перикардит (ИРП). характеризующийся неблагоприятным прогнозом, определяющимся риском развития тампонады сердца и констриктивного перикардита [15].
Развитие перикардита связывают со сложным взаимодействием факторов окружающей среды, генетической предрасположенности и патологической активации врожденного и приобретенного иммунитета, составляющей основу аутоиммунных и/или аутовоспалительных болезней [16,17]. О роли генетической предрасположенности свидетельствуют семейные случаи ИРП [18], связь между развитием ИРП и носительством определенных гаплотипов молекул главного комплекса гистосовместимости – HLA-B14, DRB1*01, HLA-A*02, HLA-Cw*07 и особенно HLA-DRB1*0202 [19], а об участии аутоиммунных механизмов – обнаружение в сыворотке пациентов антисердечных антител, реагирующих с α и β цепями миозина, антител к интеркалированным дискам и антиядерных антител (анти-Ro/SSA, антиLa/SSB и др.), ассоциирующихся с рецидивированием перикардита и риском госпитализации [20]. ИРП является нередким осложнением ИВРЗ, с которыми связывают более 20% его случаев [21]. По материалам американской национальной базы данных госпитализированных пациентов, ИРП был диагностирован у 17515 (12,2%) пациентов с аутоиммунными заболеваниями. С поправкой на потенциальные факторы риска развитие ИРП достоверно ассоциировалось с системной красной волчанкой (СКВ) (отношение шансов [ОШ] 3,671; p<0,001), системной склеродермией (ОШ 3,615; p<0,001), синдромом Шегрена (ОШ 1,631; p=0,013) и тиреоидитом Хашимото (ОШ 2,504; p>0,001) [22].
В последние годы в развитии перикардита особое внимание привлекают аутовоспалительные механизмы [23]. Напомним, что аутовоспаление, патогенетически связанное с активацией врожденного иммунитета и проявляющееся, в первую очередь, гиперпродукцией цитокинов семейства ИЛ-1, рассматривается как ведущий механизм развития врожденных и приобретенных системных аутовоспалительных заболеваний (САВЗ) у детей и взрослых [24,25]. Основной механизм образования биологически активной формы ИЛ-1β связан с расщеплением его предшественника (про-ИЛ-1β) каспазой-1, экспрессирующейся при активации NLRP3 инфламмасомы. Провоспалительные свойства ИЛ-1 определяются индукцией синтеза других провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли a, ИЛ-6, ИЛ-8 и др., самого ИЛ-1β (за счет механизма аутоамплификации), а также хемокинов, низкомолекулярных медиаторов воспаления (оксида азота и простагландинов – ПГ), матриксных металлопротеиназ, экспрессией молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиальных клетках, стимуляцией гранулопоэза, активацией Th1 и Th17 типов иммунного ответа. Индуцируя образование ИЛ-6 и ПГ, ИЛ-1 (наряду с другими провоспалительными цитокинами) участвует в синтезе белков острой фазы воспаления, развитии лихорадки, анемии воспаления, мышечно-скелетной боли, остеопороза, усталости, депрессии и др. Следует подчеркнуть, что активация NLRP3 инфламмасомы и гиперпродукция ИЛ-1 составляют основу противовирусного иммунитета, в том числе к вирусам, индуцирующим развитие перикардита [26]. Важным (хотя и косвенным) подтверждением участия аутовоспалительных механизмов в развитии перикардита является гиперэкспрессия NLRP3 инфламмасомы в перикарде при остром перикардите, индуцированном зимозаном, у мышей [27]. В контексте аутовоспалительной природы перикардита привлекают внимание результаты сравнительного клинического и генетического анализа (секвенирования нового поколения – next generation sequencing) пациентов с ИРП и моногенными САВЗ, включая криопирин-ассоциированный периодический синдром, семейную средиземноморскую лихорадку, лихорадочный синдром, ассоциированный с ФНО рецептором (TRAPS), синдром дефицита мевалонаткиназы [28]. Развитие ИРП (хотя и редко) отмечено при всех моногенных САВЗ. Связи между воспалением перикарда и полиморфизмом генов MVK, NLRP3 и TNFRSF1A не обнаружено, но у 7,8% пациентов (10 из 128) с ИРП выявлена редкая делеция MEFV, которая у бессимптомных носителей мутации этого гена ассоциируется с увеличением концентрации воспалительных маркеров [29]. У пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой, гомозиготных по мутации M694V, была отмечена более высокая частота болей в грудной клетке, а у 10,9% детей с кардиалгией при эхокардиографии было подтверждено наличие выпотного перикардита [30]. Кроме того, у пациентов с ИРП с высокой частотой наблюдались боли в грудной клетке, увеличение концентрации С-реактивного белка (СРБ; 89%) и признаки серозита (50%) [28]. Эти данные позволяют сделать важный вывод о том, что для ИРП характерны черты моногенных ИЛ-1 зависимых САВЗ.
Общие подходы к фармакотерапии перикардита, включая применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), колхицина, глюкокортикостероидов и иммуносупрессивных препаратов, рассмотрены в серии обзоров [31-35]. Особое внимание в последние годы привлечено к генно-инженерным биологическим препаратам (ГИБП), которые блокируют связывание ИЛ-1 с рецептором ИЛ-1 или эффекты самого ИЛ-1 (табл. 2) [36-41].
Анакинра | Рилонацепт | Канакинумаб | |
---|---|---|---|
Примечание: обследование перед началом лечения всеми препаратами: общий анализ крови, печеночные ферменты, функция почек, профиль липидов, скрининг на туберкулезную инфекцию, маркеры гепатита В, С, ВИЧ. Противопоказания: активный гепатит В, С, ВИЧ,туберкулез. КАПС – криопирин-ассоциированный периодический синдром; DIRA – Deficiency of Interleukin-1 Receptor Antagonist | |||
Структура | Рекомбинантный белок | Fc комплексный белок | IgG моноклональные антитела |
Специфичность | ИЛ-1α и ИЛ-1β | ИЛ-1α и ИЛ-1β | ИЛ-1β |
Период полувыведения | 4-6 ч | 7 дней | 2-26 дней |
Частота введения | Ежедневно | 1 раз в неделю | Каждые 4-8 недель |
Путь введения | Подкожно | Подкожно | Подкожно |
Насыщающая доза | Нет | 320 мг | Нет |
Поддерживающая доза | 2 мг/кг (в пределах 100 мг) | 160 мг | 4 мг/кг (или 150 мг) |
Длительность тераии | 6-12 мес (в зависимости от частоты рецидивов) | 9 мес (от 3 до 14 мес и в зависимости от частоты рецидивов | До 2-х лет |
Коррекция дозы при почечной недостаточности | Клиренс креатинина <30 мл/мин через день | - | - |
Зарегистрированные показания | Ревматоидный артрит, КАПС, синдром DIRA | ИРП (FDA, 2022) | КАПС, подагрический артрит, синдром DIRA |
Доказательства клинической эффективности при перикардите | Наблюдательные исследования,рандомизированное плацебо-контролируемое исследование AIRITIP, регистр IRAP | Исследование II фазы и рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы RHAPSODY | Клинические наблюдения |
Анакинра (Кинерет; Swedish Orphan Biovitrum) – рекомбинантный негликозилированный аналог антагониста ИЛ-1 рецептора, блокирующий сигнализацию ИЛ-1β и ИЛ-1α [42-44]. Стартовая дозы анакинры у взрослых, подростков и детей составляет 1-2 мг/кг/сут подкожно. Поскольку биодоступность анакинры не зависит от массы тела, коррекция дозы при ожирении не требуется [45]. Однако у пациентов с почечной недостаточностью отмечено увеличение периода полувыведения анакинры (до 7,15 ч), что диктует необходимость титрования дозы [46].
Внедрение анакинры в клиническую практику началось с 2001 г., когда препарат был зарегистрирован для лечения ревматоидного артрита (РА), а в дальнейшем криопирин-ассоциированных периодических синдромов и синдрома дефицита рецептора ИЛ-1 (DIRA). Накапливаются данные, касающиеся применения анакинры по незарегистрированным (off label) показаниям для лечения широкого круга САВЗ и гипервоспалительных синдромов, в развитии которых предполагается участие аутовоспалительных механизмов [44]. В 2015 г. применение анакинры было включено в рекомендации ESC по лечению ИРП (IIb/С) в качестве препарата третьей линии при неэффективности НПВП и глюкокортикостероидов [1]. Позднее были получены данные, свидетельствующие о более высокой эффективности анакинры по сравнению с колхицином [47]. Особый интерес представляют результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования AIRTRIP [48], по данным которого на фоне лечения анакинрой рецидивы перикардита развивались у 2 из 11 пациентов с ИРП, а в группе плацебо – у 9 из 10 (p<0,001). Различий частоты рецидивов у пациентов, получавших монотерапию анакинрой или комбинированную терапию анакинрой и колхицином, не отмечено.
По данным многоцентрового наблюдательного когортного исследование IRAP [49], у 224 пациентов (средний возраст 46 лет) с различными формами ИРП лечение анакинрой привело к снижению частоты рецидивов с 2,33 до 0,39 на пациента в год (с 1 рецидива в течение 157 дней до 1 рецидива в течение 939 дней), числа госпитализаций в отделение интенсивной терапии на 91%, госпитализаций на 86%, использования глюкокортикостероидов с 80% до 27%. 135 пациентов прекратили прием анакинры. Отмечено достоверное уменьшение времени до рецидива перикардита на фоне лечения анакинрой (p<0,001). Через 18 мес в группе пациентов, получавших анакинру, у 74% отсутствовали рецидивы, через 3 года 43% пациентов находились в ремиссии, у 29% развился только один рецидив. Имеются данные об эффективности анакинры у пациентов с ИРП, резистентных к лечению канакинумабом [50].
Эффективность анакинры при ИРП подтверждена в серии систематических обзоров и мета-анализов [42,51, 52]. По данным мета-анализа S. Avondo и соавт. [51], применение ингибиторов ИЛ-1 (анакинры и рилонацепта) привело к снижению риска рецидивирования перикардита по сравнению с плацебо (10% и 78%, соответственно; относительный риск 0,14; 95% ДИ 0,050,35; p<0,001). Сходные данные получены M. Imazio и соавт. [52], которые включили в мета-анализ 7 исследований ингибиторов ИЛ-1 (анакинры и рилонацепта) у пациентов с ИРП (60% женщин, средний возраст – 42 года, длительность наблюдения – 14 мес). Применение ингибиторов ИЛ-1 ассоциировалось не только с достоверным снижением частоты рецидивов перикардита (относительный риск 0,06; 95% ДИ 0,03-0,14), но и с увеличением риска нежелательных лекарственных реакций по сравнению с контролем (относительный риск 5,38; 95% ДИ 2,08-13,92), в первую очередь инъекционных (36,6% и 0%, соответственно) и инфекций (25,5% и 7,3%). Однако нарастания частоты тяжелых нежелательных лекарственных реакций на фоне лечения ингибиторами ИЛ-1 не выявлено. Отмечен быстрый (в течение 24 ч) эффект анакинры при остром перикардите [53] и экссудативно-констриктивном перикардите [54-56]. По данным исследовании IRAP, эффективность анакинры не зависела от формы перикардита [49].
Предварительные данные свидетельствуют об эффективности анакинры при перикардите у пациентов с ИВРЗ, включая РА [57,58], болезнь Стилла взрослых [58,59], СКВ [58,60], гранулематоз с полиангиитом [61], недифференцированное заболевание соединительной ткани [58], антифосфолипидный синдром [58], а также у пациентов с СOVID-19, осложненным перикардитом, резистентным к глюкокортикостероидам и колхицину [62], и при рецидивирующем перикардите, развившемся после вакцинации против SARS-CoV-2 [63]. Получены данные об эффективности анакинры у пациентов с полисерозитом (идиопатическим или вследствие ревматических заболеваний), недостаточно контролирующимся НПВП и глюкокортикостероидами [64]. На фоне лечения у 84,5% пациентов произошло разрешение серозита, снижение СОЭ и СРБ (в течение 3 мес) и наблюдалось сохранение эффекта в течение 12 мес. У 49,0% пациентов удалось отменить терапию глюкокортикостероидами через 3 мес, у 86,5% – через 12 мес.
Лечение анакинрой редко сопровождается тяжелыми нежелательными лекарственными реакциями, развитие которых обычно не приводит к необходимости отмены препарата. Основными нежелательными эффектами у пациентов, получавших лечение анакинрой по поводу перикардита, были инъекционные реакции (38-44%), миалгии и артралгии (6%), увеличение активности печеночных ферментов (3%), нейтропения (1%), респираторные инфекции и инфекции мягких тканей (3%) [49]. Прерывание лечения Анакинрой из-за нежелательных лекарственных реакций потребовалось только у 3% пациентов. Частота нежелательных эффектов на фоне лечения анакинрой у пациентов с перикардитом сходна с таковой при применении препарата при ИВРЗ [37].
Рилонацепт (Arcalyst) – это димерный объединенный (fusion) белок, состоящий из лигандсвязывающего домена экстрацеллюлярного участка рецептора ИЛ-1 (IL1R1) и добавочного рецепторного белка (IL-1RAcP), соединенного с Fc участком IgG1 человека [65]. Рилонацепт представляет собой ловушку (trap) для циркулирующих ИЛ-1α и ИЛ-1β, имитируя "ложный" (decoy) рецептор для этих цитокинов и тем самым подавляя их связывание с соответствующими мембранными рецепторами и внутриклеточную сигнализацию. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют о том, что при подкожном введении (320 мг нагрузочная доза) концентрация в равновесном состоянии составляет 23 мкг/мл, продолжительность периода полувыведения – около 7 дней. Препарат применяют в дозе 160 мг/нед.
В многоцентровое открытое исследования (фаза II) были включены 25 пациентов с рецидивирующим перикардитом (ИРП или постперикардиотомный синдром), у которых наблюдались по крайней мере два рецидива заболевания. Лечение рилонацептом привело к снижению частоты обострений перикардита, концентрации СРБ, снижению дозы (или отмене) глюкокортикостероидов, улучшению качества жизни и уменьшению признаков воспаления миокарда по данным МРТ [66].
Исследование RHAPSODY – это многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование [67], в которое были включены 86 пациентов с многочисленными рецидивами ИРП и признаками системного воспаления (увеличение концентрации СРБ), несмотря на лечение НПВП, колхицином и/или глюкокортикостероидами. На фоне лечения рилонацептом отмечены уменьшение интенсивности "перикардиальной" боли (в течение 5 дней), нормализация СРБ (в течение 7 дней) и снижение частоты рецидивов перикардита по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,04; p<0,001). Рецидивы перикардита имели место у 7% пациентов, получавших рилонацепт, и 74% пациентов в группе плацебо. Стойкий клинический эффект (через 16 недель) имел место у 81% пациентов в группе рилонацепта и у 20% пациентов в группе плацебо. Инъекционные реакции наблюдались только в группе пациентов, получавших рилонацепт (34%), а инфекционные осложнений были зарегистрированы у 23% пациентов основной группы. Терапия рилонацептом по сравнению с плацебо вызывала значительное улучшение показателей качества жизни пациентов и качества сна (p<0,001) [68]. 64% пациентов группы рилонацепта, ранее получавших НПВП, колхицин и глюкокортикостероиды, были успешно "переключены" на монотерапию рилонацептом, независимо от длительности приема глюкокортикостероидов [69]. Получены данные, свидетельствующие о том, что выраженное воспаление перикарда по данным МРТ ассоциируется с более быстрым рецидивированием перикардита после завершения терапии рилонацептом [70].
Канакинумаб (Иларис). Данные, касающиеся применения канакинумаба при перикардите, крайне малочисленны. Описаны 3 пациента с колхицинрезистентным стероидозависимым перикардитом, связанным с болезнью Стилла взрослых (у 2) или серонегативным ревматоидным артритом (у 1), у которых предшествующее лечение анакинрой было неэффективным или вызывало нежелательные лекарственные реакции [71]. У пациентов с болезнью Стилла взрослых монотерапия канакинумабом привела к длительной ремиссией перикардита (более 3,5 лет) и позволила снизить дозу глюкокортикостероидов. У пациента с серонегативным ревматоидным артритом лечение анакинрой было частично эффективным, но сопровождалось развитием инъекционной реакции. Еще у одного пациента в возрасте 6,5 лет с колхицинрезистентным стероидозависимым ИРП канакинумаб применили как альтернативу анакинре, которая была отменена из-за анафилактической реакции [72]. На фоне комбинированной терапии канакинумабом и колхицином была достигнута ремиссия ИРП, которая продолжалась в течение двух лет. В то же время имеются данные о резистентности к канакинумабу у пациентов, отвечающих на терапию анакинрой [50,73].
Ингибиторы ИЛ-1 (анакинра и рилонацепт) эффективны в лечении рецидивирующего перикардита (как идиопатического, так и связанного с ИВРЗ), резистентного к стандартной терапии НПВП, глюкокортикостероидами и колхицином. Примечательно, что запланированное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование анакинры при ИРП было преждевременно завершено по этическим соображениям, так как у пациентов, получавших ингибитор ИЛ-1, уже в течение первых 24 ч отмечалась выраженная положительная динамика симптомов перикардита по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими плацебо [74]. Поскольку рилонацепт не зарегистрирован в России, а данные, касающиеся канакинумаба, ограничены отдельными клиническими наблюдениями только у пациентов, страдающих перикардитом на фоне САВЗ, обсуждение полученных результатов и рекомендации будут касаться только анакинры.
Основным показанием для применения анакинры является ИРП, соответствующий трем основным критериям: наличие документированных эпизодов острого перикардита, бессимптомные периоды длительностью 4-6 недель и рецидивы острого перикардита [1]. Однако пациенты с предполагаемым ИРП и выраженными хроническими болями в грудной клетке могут не вполне соответствовать этим критериям [75]. При отсутствии чувствительных и специфичных лабораторных биомаркеров перикардита особое значение для выявления воспаления перикарда придают МРТ сердца (Т2 режим, исследование с гадолинием), чувствительность и специфичность которой в диагностике рецидивирующего перикардита составляют 73% и 99%, соответственно [76]. Назначение анакинры следует обсуждать в первую очередь у пациентов с ИРП, резистентных к терапии НПВП и колхицином (острый перикардит – 3 мес, первый рецидив – в пределах 6 мес), у которых увеличена концентрация СРБ и/или имеются признаки воспаления перикарда по данным МРТ [34]. По данным исследования IRAP [49], введение анакинры в дозе 100 мг/сут в течение 3 мес с последующей отменой при наличии стойкого эффекта позволяет предупредить рецидивы перикардита у большинства пациентов. Можно предположить, что недостаточная эффективность анакинры в отношении воспаления перикарда у некоторых пациентов связана с низкой дозой препарата, не позволяющей эффективно нейтрализовать биологическую активность ИЛ-1, а развитие рецидивов – с преждевременным прекращением лечения. Установ лено, что при внутривенном введении анакинры максимальная концентрация в плазме выше и достигается быстрее, чем при подкожном введении. Имеются данные об эффективности высоких доз анакинры (до 10 мг/кг/сут) в виде внутривенных инфузий у пациентов, не отвечающих на подкожное введение стандартных доз препарата [77]. По нашему мнению, учитывая быстрый (в течение 24 ч) и мощный эффект анакинры, превосходящий таковой НПВП и колхицина, у пациентов с высокой воспалительной активностью, прогрессированием гемодинамических нарушений, риском тампонады сердца, а также при наличии противопоказаний для назначения НПВП и колхицина или плохой переносимости этих препаратов (в первую очередь колхицина) следует обсуждать возможность более раннего назначения анакинры уже при первом рецидиве перикардита. Имеются данные о том, что выраженное увеличение концентрация СРБ ассоциируется со снижением эффективности стандартной терапии [78]. Данные о высокой частоте стероидозависимости [80], риске рецидивов и нежелательных эффектов глюкокортикостероидов [13,28,79], болей в грудной клетке, хронической усталости, серозита, персистирующего увеличения концентрации СРБ [28] также свидетельствуют о целесообразности поиска альтернативных подходов к интенсификации терапии ИРП, наиболее обоснованным из которых является применение анакинры. Следует также иметь в виду возможность положительного влияния анакинры на поздние проявления перикардита (фиброзная перестройка, адгезивный и констриктивный компоненты). Представляется актуальной разработка прогностической модели эффективности терапии ингибиторами ИЛ-1 в зависимости от исходной концентрации СРБ (и, вероятно, других биомаркеров активности воспаления) и выраженности воспаления перикарда по данным МРТ. Предварительный алгоритм применения анакинры при РП представлен на рис. 1 [34, в собственное модификации].
В целом анализ клинического полиморфизма и предполагаемых иммунных механизмов развития перикардита позволяет условно выделить клинические фенотипы этой патологии [80]: фенотип, связанный с аутовоспалением (лихорадка, серозит, выраженное увеличение концентрации острофазовых белков), при котором особенно показано назначение анакинры (и других ингибиторов ИЛ-1); фенотип с умеренным увеличением воспалительных биомаркеров, обнаружением аутоантител и развитием клинических проявлений, характерных для ИВРЗ (артралгии, сухой синдром, феномен Рейно, увеит и др.); фенотип с подострым течением перикардита, умеренной воспалительной активностью и отсутствием аутоиммунных нарушений, при котором для выявления перикардиального воспаления необходимо использование чувствительных методов, в первую очередь МРТ. В перспективе, в дополнении к генетическому тестированию и идентификации новых чувствительных и специфичных биомаркеров воспаления перикарда накопление опыта применения анакинры будет способствовать не только улучшению прогноза у пациентов с ИРП, но и создаст предпосылки для более строгого выделения аутовоспалительного фенотипа и разработки программ персонифицированной терапии этой патологии.