Внебольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний и характеризуется высокой смертностью [1]. В 2019 году в Российской Федерации зарегистрировано 769691 случай ВП (524,4 на 100 тыс. населения), что значительно превышает показатели прошлых лет (в 2014 году – 615326 случаев) [2]. К основным факторам риска развития и тяжелого течения ВП у взрослых относят сердечнососудистые заболевания [3,4], хронические заболевания легких [5,6], а также сахарный диабет (СД) [7,8]. По данным Федерального регистра, в начале 2021 года количество пациентов с СД в Российской Федерации составило 4,80 млн человек (3,23% населения), в том числе с СД 2 типа – 4,43 млн (92,5% от общего количества пациентов). При этом с 2014 года ежегодное количество новых случаев СД превышает 300 тыс [9]. ВП у пациентов с СД 2 типа склонна к затяжному и нетипичному течению, часто сопровождаются выраженной и длительной декомпенсацией углеводного обмена, отличается более высоким риском осложнений, высокой частотой госпитализаций и летальностью [10,11].
Целью исследования было установить особенности клинической картины, теченияи исходы ВП у госпитализированных пациентов с СД 2 типа.
В проспективное наблюдательное исследование, проводившееся в одном центре (пульмонологическое отделение Республиканской кли ни ческой больницы им. Ш.Ш. Эпендиева, г. Грозный) включали пациентов в возрасте 18 лет и старше, госпитализированных с диагнозом ВП с 01.01.2019 по 01.07.2019 гг. Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом Медицинского Института ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов" (протокол № 30 от 17.06.2021 г.).
В исследование не включали пациентов с СД 1 типа. Диагноз ВП устанавливали в соответствии с клиническими рекомендациями [12]. Тяжесть ВП определяли с использованием критериев Американского общества инфекционных болезней и Американского торакального общества (IDSA/ATS). Диагноз СД 2 типа основывался на анам нестических данных, подтвержденных медицинской документа цией, включая применение пероральных противодиабетических препаратов или инсулина. Наличие осложнений СД 2 типа определяли в соответствии с "Алгоритмом специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом" [13].
Стартовую эмпирическую антибиотикотерапию (АБТ) назначали в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ВП с учетом наличия факторов риска, аллергических реакций на антибактериальные препараты и сопутствующих заболеваний. Всем пациентам с ВП, ассоциированной с СД 2 типа, при поступлении назначали препараты инсулина в соответствии с "Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным СД" [13]. Дозу инсулина подбирали, чтобы достичь индивидуальные целевые показатели гликемического контроля.
До назначения системных антибактериальных препаратов собирали образцы мокроты, а перед началом искусственной вентиляции легких – трахеальный аспират. При тяжелой ВП отбирали два образца венозной крови из разных периферических вен. Образцы направляли в локальную лабораторию для культурального исследования.
Оценивали демографические данные (возраст, пол, образование), данные физического исследования, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования, эффективность стартовой эмпирической АБТ, осложнения и исходы во время госпитализации и в течение года после выписки из стационара.
Статистический анализ. Количественные признаки, соответствующие нормальному распределению, представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD). Нормальность распределения проверяли с использованием критериев Колмогорова-Смирнова и Лиллиефорса. Качественные признаки представлены в виде абсолютных чисел и долей. Сравнение количественных признаков, удовлетворяющих и не удовлетворяющим условиям нормального распределения, проводили с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Манна-Уитни (U), соответственно. Качественные переменные сравнивали с использованием критерия χ2-Пирсона. Статистический анализ выполнен с использованием программ Statistica 10 и IBM SPSS Statistics 23.0.
Характеристика больных. В исследовании приняли участие 120 госпитализированных пациентов с ВП (52,5% женщин, средний возраст 61,6±11,8 лет). У 54 из них был диагностирован СД 2 типа. Пациенты с СД были старше больных без СД, но не отличались от них по гендерному составу (табл. 1). Доля пациентов с высшим образованием была сопоставимой в двух группах (29,6% и 28,8%, соответственно, р=0,78). В группе пациентов с СД были выше частота тяжелой ВП и сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек.
Показатель | СД 2 типа (n=54) |
Без СД 2 типа (n=66) |
p |
---|---|---|---|
Примечание: ИБС – ишемическая болезнь сердца, ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких | |||
Женщины, n (%) | 26 (48,1) | 29 (43,9) | 0,330 |
Возраст, лет | 64,9±9,7 | 58,8±13,4 | 0,002 |
Курение, n (%) | 23 (42,6) | 16 (24,2) | 0,033 |
Тяжелая ВП, n (%) | 18 (33,3) | 10 (15,2) | 0,019 |
Сопутств. заболевания, n (%) | 38 (70,4) | 29 (43,9) | 0,004 |
Артериальная гипертония | 31 (57,4) | 21 (31,8) | 0,005 |
ИБС | 23 (42,6) | 14 (21,2) | 0,012 |
Инфаркт миокарда в анамнезе | 8 (14,8) | 2 (3,0) | 0,020 |
Сердечная недостаточность | 15 (27,8) | 3 (4,5) | 0,0001 |
Инсульт в анамнезе | 13 (24,1) | 3 (4,5) | 0,002 |
ХОБЛ | 12 (22,2) | 7 (10,6) | 0,083 |
Бронхиальная астма | 5 (9,3) | 4 (6,1) | 0,508 |
Хроническая болезнь почек | 16 (29,6) | 4 (6,1) | 0,001 |
У госпитализированных пациентов с ВП, ассоциированной с СД 2 типа, реже отмечались острое начало заболевания, повышение температуры тела (чаще наблюдался субфебрилитет, а не лихорадка) и кашель, была выше средняя частота сердечных сокращений, в то время как частота слабости и утомляемости, одышки и болей в грудной клетке, частота дыхательных движения и степень насыщения крови кислородом (SpO2) достоверно не отличались между двумя группами (табл. 2). При рентгенографии у пациентов с ВП и СД 2 типа чаще выявляли двустороннее поражение легких (29,6% и 12,1%, соответственно, р=0,018).
Показатель | СД 2 типа (n=54) |
Без СД 2 типа (n=66) |
p |
---|---|---|---|
Примечание: *повышение температуры тела выше 38,0оС; ЧДД –частота дыхательных движений; ЧСС – частота сердечных сокращений; SpO2 – насыщение крови кислородом | |||
Острое начало, n (%) | 32 (59,3) | 51 (77,3) | 0,034 |
Повышение темп. тела, n (%) | 29 (53,7) | 48 (72,7) | 0,031 |
Лихорадка*, n (%) | 8 (14,8) | 27 (40,9) | 0,011 |
Слабость и утомляемость, n (%) | 43 (79,6) | 42 (63,6) | 0,055 |
Кашель, n (%) | 39 (72,2) | 59 (89,4) | 0,016 |
Кашель с мокротой, n (%) | 15 (27,8) | 33 (50,0) | 0,087 |
Одышка, n (%) | 20 (37,0) | 21 (31,8) | 0,550 |
Боли в грудной клетке, n (%) | 8 (14,8) | 12 (18,2) | 0,622 |
ЧДД в минуту | 22,8±6,9 | 22,4±6,2 | 0,770 |
SpO2, %, | 90,3±5,6 | 91,5±6,1 | 0,259 |
ЧСС в минуту | 96,4±18,0 | 89,6±17,6 | 0,039 |
Среднее количество лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов при поступлении в обеих группах превышало референсные значения, однако у пациентов с СД эти показатели, как и среднее количество лимфоцитов, были ниже, чем у больных без СД (табл. 3). Средняя СОЭ была сходной в двух группах, в то время как среднее содержание СРБ было ниже у пациентов с СД.
Показатель | СД 2 типа (n=54) |
Без СД 2 типа (n=66) |
p |
---|---|---|---|
Примечание: *случайное определение. СКФ – скорость клубочко-вой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI, СРБ –С-реактивный белок, СОЭ – скорость оседания эритроцитов | |||
Эритроциты, ×1012/л | 4,4±0,6 | 4,5±0,5 | 0,644 |
Гемоглобин, г/л | 136,9±13,0 | 134,2±12,9 | 0,982 |
Лейкоциты, ×109/л | 11,1±5,6 | 14,2±4,3 | 0,001 |
Палочкояд. нейтрофилы, ×109/л | 7,2±3,6 | 10,2±3,3 | 0,0001 |
Лимфоциты, ×109/л | 2,9±1,9 | 3,8±1,9 | 0,010 |
Тромбоциты, ×109/л | 225,8±65,4 | 208,3±75,4 | 0,183 |
СОЭ, мм/ч | 21,5±7,6 | 22,4±7,5 | 0,561 |
Глюкоза, ммоль/л* | 10,5±2,9 | 5,6±1,4 | <0,01 |
Общий белок, г/л | 67,1±8,1 | 71,2±9,9 | 0,016 |
Альбумин, г/л | 39,0±7,0 | 42,4±7,2 | 0,010 |
Мочевина, мг/дл | 14,7±4,6 | 13,0±3,0 | 0,024 |
Креатинин, мкмоль/л | 87,1±14,6 | 72,0±15,4 | 0,0001 |
СКФ, мл/мин/1,73 м² | 70,1±14,9 | 90,1±18,4 | 0,0001 |
СРБ, мг/л | 89,8±54,9 | 111,3±53,8 | 0,028 |
Для пациентов с СД была характерна гипергликемия, а у пациентов без СД средний уровень глюкозы не превышал референсные значения. Средние концентрации общего белка и альбумина в сыворотке в сравниваемых группах соответствовали референсным значениям, но были ниже у пациентов с СД. Кроме того, у пациентов с СД были выше средний уровень сывороточного креатинина и ниже средняя скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле CKD-EPI.
Эффективность эмпирической АБТ. Эффективность стартовой АБТ у пациентов с СД была ниже, чем у пациентов без СД (46,3% и 74,2%, соответственно, р=0,002). Схемы и результаты стартовой АБТ приведены в табл. 4.
Группы пациентов/схемы терапии | Улучшение, n/N (%) | |
---|---|---|
СД 2 типа | Без СД 2 | |
Нетяжелая ВП без значимых сопуствующих заболеваний и других факторов риска | ||
Амоксициллин + клавулановая кислота в/в 1,2 г 4 р/сут | - | 25/32 (78,1) |
Левофлоксацин в/в 0,5 г 2 р/сут | - | 2/2 (100) |
Нетяжелая ВП со значимыми сопуствующими заболеваниями и другими факторами риска | ||
Амоксициллин + клавулановая кислота в/в 1,2 г 4 р/сут | 10/17 (52,9) | 13/19 (68,4) |
 Цефтриаксон в/в 2 г 2 р/сут; | 6/17 (35,3) | 2/2 (100) |
Левофлоксацин в/в 0,5 г 2 р/сут | 1/2 (50) | 1/1 (100) |
Тяжелая ВП без факторов риска | ||
Цефтриаксон в/в 2 г 2 р/сут + азитромицин в/в 0,5 г 1 р/сут | 5/12 (41,7) | 3/7 (42,9) |
Левофлоксацин в/в 0,5 г 2 р/сут + цефтриаксон в/в 2 г 2 р/сут | 1/4 (25) | 2/2(100) |
Тяжелая ВП с факторами риска | ||
Меропенем в/в 2 г 3 р/сут + левофлоксацин в/в 0,5 г 2 р/сут | 2/2 (100) | 1/1 (100) |
Этиология ВП. Культуральное исследование мокроты было проведено у 44 (81,5%) пациентов с СД и 52 (78,8%) больных без СД. Частота выявления возбудителей ВП достоверно не отличалась между двумя группами: 63,6% (28/44) и 59,6% (31/52), соответственно. Моноинфекция была выявлена у 75,0% (21/28) и 74,2% (23/31) пациентов в двух группах, соответственно, микст-инфекция – у 25,0% (7/28) и 25,8% (8/31). В группе пациентов с СД наиболее частым возбудителем в случае моноинфекции была Klebsiella pneumoniae (25,0%), а в группе пациентов без СД – Streptococcus pneumoniae (32,3%) (табл. 5).
В группе пациентов с ВП и СД как при моноинфекции (р=0,01), так и при микст-инфекции (р=0,011) чаще встречались грамотрицательные бактерии K. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), а в группе пациентов без СД – грамположительные микроорганизмы (S. pneumoniae, Staphylococcus aureus). Однако S. pneumoniae в виде моноинфекции или микстинфекции выявили почти у половины пациентов обеих групп (46,4% и 45,2%, соответственно) (табл. 5).
Возбудители | СД 2 типа (n=28) |
Без СД 2 типа (n=31) |
---|---|---|
Streptococcus pneumoniae | 5 | 10 |
Klebsiella pneumoniae | 7 | 3 |
Staphylococcus aureus | 2 | 7 |
Haemophilus influenzae | 4 | 2 |
Pseudomonas aeruginosa | 2 | 1 |
S. pneumoniae + H. influenzae | 3 | 1 |
S. pneumoniae + S. aureus | - | 3 |
S. aureus + S. pyogenes | - | 2 |
Chlamydophila pneumoniae + P. aeruginosa | 2 | - |
S. pneumoniae + Mycoplasma pneumoniae | 1 | - |
S. aureus + H. influenzae | 1 | 1 |
S. pneumoniae + P. aeruginosa | 3 | 1 |
Осложнения во время госпитализации. Острые осложнения во время госпитализации чаще развивались у пациентов с СД (29,6% и 9,1%, соответственно, р=0,004). Наиболее частыми осложнениями в двух группах были дыхательная недостаточность (11,1% и 6,1%, соответственно), острые сердечно-сосудистые события, в том числе острая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и аритмии (7,4% и 0%), инфекционно-токсический шок (3,7% и 1,5%) и абсцесс легкого (3,7% и 1,5%). Развитие острых недиабетических осложнений в 78,4% случаев ассоциировалось с неэффективной стартовой эмпирической АБТ. Острые диабетические осложнения наблюдались в 29,6% случаев, в том числе гипогликемия (11,1%), лактацидоз (9,2%), гиперосмолярное гипергликемическое состояние (1,5%) и диабетический кетоацидоз (3,7%).
Летальность. Госпитальная летальность в группах пациентов с СД и без СД составила 3,7% и 3,0%, соответственно. Причинами смерти больных СД были острая сердечная недостаточность и инфаркт миокарда (по 1 случаю), а пациентов без СД – инфекционно-токсический шок и острая дыхательная недостаточность (по 1 случаю). В течение 12 мес после госпитализации умерли 18,5% пациентов с СД и 3,0% пациентов без СД (р=0,006). Установить причины смерти не удалось в связи с отказом родственников от вскрытия по религиозным соображениям. Наличие СД 2 типа у пациентов с ВП повышало вероятность летального исхода в 4 раза (отношение шансов 4,19; 95% доверительный интервал 1,35-13,0).
В настоящем исследовании пациенты с ВП, ассоциированной с СД 2 типа, были старше пациентов группы сравнения, что объясняется значительным увеличением заболеваемости СД 2 типа в среднем и особенно в пожилом возрасте [14]. В то же время две группы не отличались по гендерному составу и уровню образования. У пациентов с СД 2 типа чаще отмечалось тяжелое течение ВП, что согласуется с результатами других исследований [15,16] и может отражать снижение иммунитета на фоне хронического воспаления и окислительного стресса [17,18].
В группе пациентов с ВП и СД 2 типа была выше частота сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (артериальной гипертонии, ИБС, сердечной недостаточности, инфаркта и инсульта в анамнезе) и почек. Аналогичные данные получены в зарубежном исследовании у 2407 больных ВП, сочетавшейся (n=516) и не сочетавшейся с СД (n=1891). У пациентов с СД была достоверно выше частота хронических легочных заболеваний (32,6% и 26,9%, соответственно, р=0,01), хронических сердечно-сосудистых заболеваний (31,2% и 21,4%, р<0,001), хронической болезни почек (12,8% и 7,7%, р<0,001), цереброваскулярной болезни (16,5% и 9,6%; р<0,001) и некоторых других заболеваний [19]. Ассоциация СД 2 типа с различными сопутствующими заболеваниями может объясняться развитием макро- и микроангиопатии [20], формиро ванием возраст-ассоциированных заболеваний и дисфункцией иммунной системы в условиях гипергликемии [21].
Анализ клинических данных при поступлении в стационар позволил выделить ряд особенностей ВП у пациентов с СД 2 типа. В этой группе реже отмечались острое начало заболевания, кашель и повышение температуры тела. Стертая клиническая картина ВП у пациентов с СД 2 типа может затруднить установление диагноза и может быть причиной врачебных ошибок. Сходные данные были получены и в других исследованиях [19,22]. Лейкоцитоз и увеличение количества палочкоядерных нейтрофилов, характеризующие системный воспалительный ответ организма, наблюдались в обеих группах, однако у пациентов с СД 2 типа они были менее выраженными.
У отдельных пациентов с ВП без СД 2 типа была выявлена гипергликемия, которая имела стрессовый характер и связана с адаптивной реакцией организма, характеризующейся активацией симпатической нервной системы и выработкой контринсулярных гормонов с целью увеличениея энергообеспечения [23,24]. По данным Н.А. Иноятовой и соавт. [25], частота стрессовой гипергликемии у пациентов, госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии с острым коронарным синдромом или инсультом, достигает 45%. При этом в случае нарастания гипергликемии более 10 ммоль/л частота неблагоприятных исходов возрастала до 58% [25]. Данные исследований свидетельствуют также о том, что гипергликемия способствует развитию и ухудшению течения инфекционных процессов [26,27].
Одним из важных показателей качества ведения пациентов с ВП является ранняя и адекватная АБТ, которая улучшает течение заболевания. В нашем исследовании эффективность эмпирической АБТ в группе пациентов с СД 2 типа была ниже, чем в группе пациентов без СД (46,3% и 74,2%, соответственно). Сходные данные об эффективности стартовой АБТ у пациентов с ВП, не страдающих СД, получены Т.В. Александровой и соавт. (70,0-77,2%) [28].
Разная эффективность эмпирической АБТ в сравниваемых группах обусловлена различиями в спектре возбудителей ВП у пациентов с СД 2 типа и без СД. В отличие от данных клинических рекомендаций, в которых указано, что ВП у пациентов с СД чаще всего вызывается S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae и E. coli (реже другими представителями Enterobacterales), в нашем исследовании у пациентов с СД 2 типа, проживающих в Чеченской Республике, чаще определялись грамотрицательные возбудители, такие как K. pneumoniae, H. influenzae, P. aeruginosa, или их ассоциация с грамположительными бактериями (S. pneumoniae. S. aureus), а также C. pneumoniaе и M. pneumoniae, которые в большинстве случаев устойчивы к бета-лактамным антибиотикам, рекомендуемым в качестве эмпирической монотерапии. Эти антибиотики не обладают антисинегнойной активностью, что также снижает эффективность эмпирической терапии.
Выявленные региональные особенности этиологических факторов ВП у пациентов с СД 2 типа, а также недостаточная эффективность стартовой АБТ свидетельствует о необходимости ее модификации. В ходе дальнейших исследований необходимо изучить целесообразность назначения данной группе пациентов комбинированной антибактериальной терапии, действующей в том числе на атипичную флору и P. aeruginosa. Выбор антибактериальных препаратов для лечения ВП у пациентов с СД 2 типа должен осуществляется с учетом региональных особенностей спектра потен циальных возбудителей ВП и профиля антибиотико резистентности. Препаратами выбора являются ингибиторзащищенные аминопенициллины, цефало спорины без антисинегнойной активности (цефотаксим, цефтриаксон, цефтаролин) или эртапенем в комбинации с макролидом. Возможно также применение респираторных фторхинолонов с цефотаксимом или цефтриаксоном.
Высокая эффективность стартовой АБТ у пациентов с ВП и СД 2 типа имеет особое значение, учитывая более высокий риск как диабетических, так и недиабетических осложнений при отсутствии ответа на лечение. Полученные нами данные согласуются с результатами опубликованных ранее исследований. Так, Т.В. Алек сандрова и соавт. показали, что у пациентов с неэффективной стартовой АБТ достоверно чаще наблюдается тяжелое течение ВП и развиваются осложнения заболевания [28]. Согласно литературным данным [29], наиболее частыми осложнениями тяжелой ВП являются дыхательная недостаточность (94,0% пациентов), церебральная дисфункция (43,7%) и инфекционно-токсический шок (27,6%). В нашем исследовании осложненное течение ВП было зарегистрировано у 29,6% и 9,1% пациентов, страдавших и не страдавших СД 2 типа. Основными осложнениями были острая дыхательная недостаточность и острые сердечно-сосудистые заболевания (последние наблюдались только у пациентов с СД 2 типа).
ВП, как и любое другое инфекционное заболевание, создает угрозу декомпенсации углеводного обмена у пациентов с сопутствующим СД и развития диабетического кетоацидоза, гиперосмолярных состояний и гипогликемии [19]. В нашем исследовании основными диабетическими осложнениями у пациентов с ВП были гипогликемия (37,5% от всех случаев диабетических осложнений), связанная с передозировкой инсулина, и лактацидоз (31,3%), который объясняется развитием гипоксии, нарушением кровообращения и гипоперфузией вследствие дыхательной недостаточности [10]. Необходимо отметить, что при совместном назначении некоторых АБП и сахароснижающих препаратов, метаболизирующихся в печени, возможно увеличение концентрации последних с риском развития гипогликемии [30]. Кроме того, гипоксия и риск развития лактацидоза могут быть причиной отмены метформина [31].
Согласно литературным данным [16], у пациентов с ВП, сочетавшейся с СД, общая смертность была выше, чем у пациентов без СД (отношение рисков 2,47; 95% доверительный интервал 2,05-2,98). В нашем исследовании смертность больных СД 2 типа в течение 12 мес после выписки из стационара значительно превышала таковую у пациентов без СД 2 типа. В то же время госпитальная летальность в сравниваемых группах не превышала среднестатистических данных по Российской Федерации [29,32].
Тяжелое течение ВП и высокий риск острых осложнений во время госпитализации и смерти в течение года после выписки позволяют выделить пациентов с ВП, ассоциированной с СД 2 типа, в отдельную группу высокого риска. У таких пациентов предпочтительна комбинированная стартовая АБТ с учетом региональных особенностей спектра потенциальных возбудителей ВП. Регулярный мониторинг гликемии у госпитализированных пациентов с ВП позволяет выявлять случаи как гипо-, так и гипергликемии, что может предотвратить возникновение декомпенсации и тяжелых осложнений СД.