Эффективность препаратов прямого противовирусного действия у пациентов с криоглобулинемией, ассоцииро- ванной с HCV, и моноклональной гаммапатией

Материал и методы

В ретроспективное исследование включали взрослых (≥18 лет) пациентов с хронической HCV-инфекцией (РНК HCV+), у которых перед началом терапии ПППД определялись криоглобулинемия и МГ, а длительность наблюдения после завершения курса противовирусной терапии составляла по крайней мере 6 мес. Все пациенты дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения служили ко-инфекция ВИЧ, подтвержденное злокачественное гематологическое заболевание на момент начала лечения ПППД или наличие других этиологических факторов поражения печени. Концентрацию и тип моноклонального иммуноглобулина определяли методом электрофореза сыворотки крови и мочи с иммунофиксацией с панелью антисывороток. Для диагностики В-клеточной нехождкинской лимфомы проводилось гистологическое исследование биоптатов костного мозга. Диагноз криоглобулинемического васкулита устанавливали в соответствии с классификационными критериями S. De Vita и соавт. [8], а его активность исходно и в динамике оценивали с помощью Бирмингемской шкалы (BVAS.v3).

Пациентов обследовали до начала терапии ПППД (исходно), на момент ее окончания и далее каждые 6 месяцев. Оценивали устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после завершения противовирусной терапии (неопределяемый уровень РНК HCV), исчезновение крио глобулинов, частоту нормализации иммунологических показателей (уровней РФ и С4 компонента комплемента), элиминацию моноклонального иммуноглобулина (по данным иммунохимического исследования), частоту развития плазмаклеточных и лимфопролиферативных заболеваний, а у пациентов с криоглобулинемическим васкулитом – полный (исчезновение всех симптомов; 0 баллов по шкале BVAS.v3) или частичный (улучшение клинической симптоматики при сохранении некоторых проявлений васкулита) клинический ответ, а также наличие рецидивов (повторное появление клинических признаков васкулита после достижения полного клинического ответа).

Количественные данные были представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха (25-75-й перцентили).

Результаты

Характеристика пациентов и противовирусной и иммуносупрессивной терапии. Иммунохимическое исследование для определения наличия моноклонального иммуноглобулина (Ig) было проведено у 21 из 91 пациента с HCVассоциированной криоглобулинемией, обследованных в Клинике имени Е.М. Тареева с 2014 по 2022 г. Десять (8 женщин; медиана возраста 57,5 [49,0-64,8] лет) из 12 пациентов, у которых определялась МГ, были включены в исследование (у одного из двух невключенных пациентов срок наблюдения был менее 6 мес, а у второго – не проводилось повторное иммунохимическое исследование). У 1 из 10 пациентов имелась бессимптомная криоглобулинемия, а у 9 – диагностирован криоглобулинемический васкулит, основными проявлениями которого были кожная пурпура (у 9), периферическая полинейропатия (у 6), артралгии или артрит (у 5) и поражение почек (у 5) (табл. 1). Медиана суммы баллов по BVAS v.3 составила 10 (9-16).

Медиана длительности HCV-инфекции от момента выявления anti-HCV антител составила 11,0 (5,5-15,5) лет, медиана вирусной нагрузки – 5,5 (4,9-6,0) log10 МЕ/мл. У всех пациентов был выявлен 1-й генотип HCV (1b – у 8; у 2 больных субтип не определяли). У 6 пациентов имелись признаки цирроза печени, в том числе класса А по Child-Pugh у 4 и класса В у 2. Пять пациентов ранее получали противовирусную терапию интерферонсодержащими схемами. Медиана концентрации РФ (n=7) составила 96,4 (79,2-394,5) МЕ/мл, С4 компонента комплемента (n=3) – 7,8 (7,6-7,9) мг/дл, IgG (n=4) – 11,2 (8,6-13,6) г/л.

При трепанобиопсии, выполненной у 4 пациентов до начала или во время терапии ПППД, признаков миеломы или лимфопролиферативного заболевания не выявили.

Всем пациентам проводилась противовирусная терапия различными комбинациями ПППД в течение 8-24 недель. Трем пациентам с криоглобулинемическим васкулитом с поражением почек или периферической нервной системы одновременно была назначена терапия глюкокортикостероидами ± циклофосфамидом или ритуксимабом (табл. 1). Медиана длительности наблюдения после завершения терапии ПППД составила 62,0 (45,5-74,9) мес (от 22 до 91 мес).

Вирусологический ответ. Устойчивый вирусологический ответ через 12 недель после завершения противовирусной терапии был достигнут у всех 10 пациентов.

Исчезновение криоглобулинов и изменение иммунологических показателей. Элиминация криоглобулинов была отмечена у 9 (90,0%) из 10 больных через 43 (12-54) мес после окончания терапии ПППД. У 2 пациентов, получавших только ПППД, и у 1 пациента, получавшего ПППД одновременно с иммуносупрессивными препаратами, исчезновение криоглобулинов произошло сразу после завершения курса противовирусной терапии.

У 4 (40,0%) больных после ПВТ определялся повышенный уровень РФ, у 6 (60,0%) – снижение содержания С4, в то время как элиминация криоглобулинов в сочетании с нормализацией уровней РФ и С4 была отмечена у 4 (40%) больных.

Клинический ответ у пациентов с криоглобулинемическим васкулитом. Клинический ответ был достигнут у всех 9 пациентов с криоглобулинемическим васкулитом, в том числе полный у 4 (44,4%) и частичный у 5 (55,6%). Регресс кожной пурпуры (n=9), суставного синдрома (n=5) и синдрома Шегрена (n=2) наблюдали у всех пациентов, периферической полинейропатии (n=6) – у 2 (33,3%) и признаков поражения почек (n=5) – у 2 (40%). У 2 пациентов с поражением почек сохранялось снижение скорости клубочковой фильтрации, у 1 – протеинурия. У последнего пациента через 22 месяца после начала терапии ПППД при биопсии почки на фоне приема метилпреднизолона в дозе 8 мг/сут выявлен мембранопролиферативный гломерулонефрит с крупными субэндотелиальными депозитами, а при иммунофлуоресцентной микроскопии по периферии капиллярных петель обнаружены IgG++, IgM+, C3++, k+, l++. Морфологические признаки множественной миеломы и амилоидоза отсутствовали.

Клинический ответ у пациентов с криоглобулинемическим васкулитом. Клинический ответ был достигнут у всех 9 пациентов с криоглобулинемическим васкулитом, в том числе полный у 4 (44,4%) и частичный у 5 (55,6%). Регресс кожной пурпуры (n=9), суставного синдрома (n=5) и синдрома Шегрена (n=2) наблюдали у всех пациентов, периферической полинейропатии (n=6) – у 2 (33,3%) и признаков поражения почек (n=5) – у 2 (40%). У 2 пациентов с поражением почек сохранялось снижение скорости клубочковой фильтрации, у 1 – протеинурия. У последнего пациента через 22 месяца после начала терапии ПППД при биопсии почки на фоне приема метилпреднизолона в дозе 8 мг/сут выявлен мембранопролиферативный гломерулонефрит с крупными субэндотелиальными депозитами, а при иммунофлуоресцентной микроскопии по периферии капиллярных петель обнаружены IgG++, IgM+, C3++, k+, λ++. Морфологические признаки множественной миеломы и амилоидоза отсутствовали.

Медиана времени до клинического ответа составила 6,0 (1,0-15,0) месяцев после завершения противовирусной терапии. У 6 (66,7%) пациентов уменьшение или исчезновение клинических проявлений системного васкулита было отмечено в результате противовирусной терапии, в то время как 3 (33,3%) пациента получали ПППД в сочетании с иммуносупрессивными препаратами. Однако у 2 из 6 больных, которым проводилась только противовирусная терапия, развился рецидив васкулита через 13 месяцев и 2 недели после завершения противовирусной терапии, в связи с чем им была назначена терапия сульфасалазином или ритуксимабом/глюкокортикостероидами, соответственно, с последующим купированием рецидива.

Элиминация моноклональной гаммапатии. Элиминация моноклонального иммуноглобулина была отмечена у 7 (70,0%) из 10 пациентов, в том числе у 3 – в результате противовирусной терапии (во время терапии или через 1 и 12 мес после ее завершения, соответственно), а у 4 – терапии ПППД и иммуносупрессивными препаратами (2 из них получали ритуксимаб, 1 – циклофосфамид, 1 – только глюкокортикостероиды). Медиана времени до элиминации моноклонального иммуноглобулина составила 9,0 (3,3-15,0) мес после завершения терапии ПППД. Ни у одного пациента не наблюдали рецидива МГ в течение периода наблюдения.

Концентрация моноклонального иммуноглобулина у 2 (20,0%) из 10 пациентов снизилась. Несмотря на элиминацию криоглобулинов, у данных пациентов сохранялось повышение уровня РФ и снижение концентрации С4, что, вероятно, свидетельствовало о сохранении аутореактивности клонов В-лимфоцитов и формировании иммунных комплексов, не способных к криопреципитации.

Развитие лимфопролиферативных и плазмаклеточных заболеваний. У пациента с бессимптомной криоглобулинемией наблюдалось прогрессирование МГ с развитием макроглобулинемии Вальденстрема через 2 года после завершения терапии ПППД. Мужчина в возрасте 51 года был обследован в отделении гепатологии клиники им. Е.М. Тареева в ноябре 2014 г. в связи с рецидивом HCV-инфекции. При обследовании выявлены гиперпротеинемия (86,7 г/л), гипоальбуминемия (33,5 г/л), бессимптомная криоглобулинемия, а также моноклональная секреция IgMk (28,3 г/л). Данных за злокачественную В-клеточную лимфопролиферацию или множественную миелому при трепанобиопсии и рентгенографии плоских костей не получено. После лечения софосбувиром и симепревиром в течение 3 мес был достигнут устойчивый вирусологический ответ, однако МГ и криоглобулинемия сохранялись. Через 24 мес после противовирусной терапии содержание IgMk увеличилось до 36 г/л, а при повторной трепанобиопсии диагностирована макроглобулинемия Вальденстре ма. Химиотерапия не проводилась в связи с отсутствием показаний. Через 61 мес после завершения терапии ПППД в связи с развитием длительного носового кровотечения, анемии (гемоглобин 67 г/л) и спленомегалии проведено 4 курса химиотерапии, в том числе 2 курса по схеме R-EPOCH (ритуксимаб, этопозида фосфат, преднизолон, винкристина сульфат, циклофосфамид, доксорубицина гидрохлорид) + ибрутиниб и 2 курса по схеме R-BAC (ритуксимаб, бендамустин, цитарабин) + ибрутиниб. После химиотерапии размеры селезенки и уровень гемоглобина нормализовались, однако наблюдалось дальнейшее увеличение концентрации IgMk (до 46,2 г/л) с развитием вторичного иммунодефицита. Пациенту была выполнена трансфузия аутологичных стволовых клеток крови, после которой отмечены полное исчезновение МГ и криоглобулинемии и ремиссия макроглобулинемии Вальденстрема, которая сохранялась до конца наблюдения (91 мес).

Обсуждение

В настоящее время обсуждается роль HCV в развитии МГ. P. Andreoni и соавт. выявили МГ неопределенного значения у 11% у 239 HCV-позитивных пациентов с хроническим заболеванием печени и только у 1% из 98 пациентов с хроническим заболеванием печени, у которых HCV не определялся (р=0,004) [9]. Предполагается, что МГ, как и криоглобулинемия, может быть следствием хронической стимуляции В-лимфоцитов антигенами HCV [10]. В состав смешанных криоглобулинов входят моноклональные иммуноглобулины, однако они определяются в сыворотке крови не всегда. Мы выявили МГ у 12 (57,1%) из 21 пациента с HCV-ассоциированной криоглобулинемией. Высокая частота МГ могла быть частично связана с пожилым возрастом обследованных пациентов (медиана 57,5 лет). Известно, что МГ неопределенного значения развивается у 3,2% людей в возрасте старше 50 лет [11].

В литературе имеются немногочисленные сообщения о результатах применения ПППД у пациентов с HCVассоциированной криоглобулинемией и МГ [10,12]. По данным ряда исследований, у пациентов с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом без сопутствующей МГ эрадикация вируса позволяла достичь ремиссии системного васкулита более чем в 80% случаев [13–15]. В нашем исследовании, несмотря на наличие МГ, полный или частичный ответ был достигнут у всех 9 пациентов с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, причем 6 из них получали только противовирусную терапию без иммуносупрессивных препаратов. Следует отметить, что у 2 из 6 пациентов позднее развился рецидив системного васкулита, что потребовало назначения иммуносупрессивной терапии. Кроме того, терапия ПППД ± иммуносупрессивными препаратами у 9 из 10 пациентов с HCV-ассоциированной криоглобулинемией и МГ привела к исчезновению моноклонального иммуноглобулина или снижению его концентрации в сыворотке.

Таким образом, успешная противовирусная терапия даже без дополнительной иммуносупрессии может привести к регрессу клинических проявлений HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита у пациентов с МГ. Соответственно, решение о назначении иммуносупрессивной терапии в дополнение к ПППД таким пациентам (как и при отсутствии МГ) должно диктоваться активностью и тяжестью проявлений васкулита, а не наличием моноклонального белка. Иммуносупрессивные препараты и глюкокортикостероиды следует назначать одновременно с ПППД пациентам с тяжелыми проявлениями HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита, такими как гломерулонефрит, особенно быстропрогрессирующий, полиневрит и/или язвенно-некротическое поражение кожи. В то же время при наличии кожной пурпуры и/или артралгий/артрита можно на первом этапе лечения ограничиться только ПППД. Необхо димо учитывать, что поражение почек при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите и МГ может быть связано не только с гломерулонефритом в рамках системного васкулита, но и МГ ренального значения [16]. Алгоритм ведения пациентов с МГ ренального значения подробно освещен в рекомендациях Международной группы по изучению поражения почек и МГ [16].

Частота элиминации криоглобулинов, составившая в нашем исследовании 90%, даже превышала таковую в других длительных исследованиях (50-80%) [17-20] у пациентов с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом без МГ. Однако у 4 (40%) больных после противовирусной терапии определялся повышенный РФ, а у 6 (60%) – снижение содержания С4 комплемента. Наши данные, как и результаты других исследований, указывают на то, что продукция моноклональных иммуноглобулинов с активностью РФ может стать независимой от наличия антигенов HCV [21,22].

В настоящее время стратегия ведения пациентов, у которых МГ сохраняется после эрадикации HCV и достижения клинического ответа, остается предметом дискуссий. Эксперты Международной рабочей группы по изучению миеломы (IMWG) рекомендуют стратифицировать риск развития злокачественных МГ у таких пациентов [23]. Риск считают низким (5% в течение 20 лет), если у пациента отсутствуют все три фактора риска, в том числе не IgG тип парапротеина, концентрация парапротеина ≥15 г/л и нарушение соотношения k/l свободных легких цепей. При наличии одного, двух и трех факторов риска вероятность развития лимфопролиферативного или плазмаклеточного заболевания в течение 20 лет увеличивается до 21%, 37% и 58%, соответственно [23]. Пациентам группы низкого риска целесообразно повторять лабораторные исследования (электрофорез белков сыворотки, общий анализ крови, креатинин, соотношение k/l цепей) через 6 месяцев после первого выявления МГ и далее при отсутствии динамики – каждые 2-3 года [23,24]. При наличии по крайней мере одного из указанных факторов риска пациентов следует направить к гематологу для исключения злокачественной МГ. При отрицательном результате соответствующих исследований лабораторные анализы повторяют через 6 мес, далее – ежегодно [23,24].

В нашем исследовании у одного пациента с бессимптомной HCV-ассоциированной криоглобулинемией и МГ, сохранявшейся после эрадикации HCV, через 5 лет после завершения противовирусной терапии отмечено развитие макроглобулинемии Вальденстрема. Ремиссия заболевания и элиминация моноклонального иммуно глобулина были достигнуты только после трансфузии аутологичных стволовых клеток крови. Роль HCV-инфекции в развитии макроглобулинемии Вальденстрема спорная [25], хотя в 17 из 24 исследований была показана возможная связь между ними [26]. При макроглобулинемии Вальденстрема, как правило, наблюдается криоглобулинемия I типа и лишь в единичных случаях – смешанная криоглобулинемия, особенно при HCV-инфекции. Мы не проводили иммунохимическое исследование криопреципитата у пациента с макроглобулинемией Вальденстрема, однако снижение уровня С4 компонента комплемента указывает на смешанную криоглобулинемию.

Наше исследование имеет ряд ограничений, таких как ретроспективный дизайн и малый размер выборки. У некоторых пациентов отсутствовали данные о типе и концентрации моноклонального иммуноглобулина. Кроме того, мы не проводили иммунохимическое исследование криопреципитата и не могли определить, являются ли сывороточные моноклональные белки компонентами криоглобулиновых комплексов.

Заключение

Терапия ПППД у пациентов с HCV-ассоциированной криоглобулинемией и МГ обеспечивает высокую частоту устойчивого вирусологического ответа, элиминации криоглобулинов и достижения ремиссии криоглобулинемического васкулита. В целом результаты лечения были сопоставимыми с таковыми у пациентов с HCVассоциированным криоглобулинемическим васкулитом без МГ. Наличие последней у пациентов с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, вероятно, не требует назначения иммуносупрессивной терапии в дополнение к ПППД при отсутствии тяжелых проявлений васкулита, таких как гломерулонефрит, полиневрит и/или язвенно-некротическое поражение кожи, однако этот вопрос нуждается в изучении в более крупных исследованиях. В результате терапии ПППД ± иммуносупрессивными препаратами у большинства пациентов наблюдались элиминация моноклонального иммуно глобулина или снижение его концентрации. В случае сохранения МГ пациенты не нуждаются в химиотерапии при отсутствии признаков злокачественной трансформации, однако их необходимо наблюдать и контролировать динамику моноклональной секреции, учитывая риск развития лимфопролиферативных и плазмаклеточных заболеваний.

Используемые источники

1. Ferri C, Ramos-Casals M, Zignego AL, et al. International diagnostic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic manifestations. A multidisciplinary expert statement. Autoimmun Rev 2016;15(12):1145–60.
2. Zignego AL, Ramos-Casals M, Ferri C, et al. International therapeutic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic disorders. A multidisciplinary expert statement. Autoimmun Rev 2017;16(5):523–41.
3. Милованова С.Ю., Милованова Л.Ю., Мрыхин Н.Н. и соавт. HCV-ассоциированная смешанная криоглобулинемия и В-клеточная неходжкинская лимфома - патогенетически связанные проблемы. Терапевтический архив 2018;90(6):112–20 [Milovanova SYu, Milovanova LYu, Mrykhin NN, et al. HCV-associated mixed cryoglobulinemia and B-cell non-Hodgkin's lymphoma – pathogenetically related problems. Terapevticheskij arkhiv 2018;90(6):112–20 (In Russ.)].
4. Dammacco F, Racanelli V, Russi S, et al. The expanding spectrum of HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: a narrative review. Clin Exp Med 2016;16:233–42.
5. Monti G, Pioltelli P, Saccardo F, et al. Incidence and characteristics of nonHodgkin lymphomas in a multicenter case file of patients with hepatitis C virus–related symptomatic mixed cryoglobulinemias. Arch Intern Med 2005;165:101–5.
6. Weiss BM, Abadie J, Verma P, et al. A monoclonal gammopathy precedes multiple myeloma in most patients. Blood 2009;113(22):5418–22.
7. Fermand J-P, Bridoux F, Dispenzieri A, et al. Monoclonal gammopathy of clinical significance: a novel concept with therapeutic implications. Blood 2018;132:1478–85.
8. De Vita S, Soldano F, Isola M, et al. Preliminary classification criteria for the cryo globulinaemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2011;70(7):1183–90.
9. Andreone P, Zignego AL, Cursaro C, et al. Prevalence of monoclonal gammopathies in patients with hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 1998;129(4):294–8.
10. Rodríguez-García A, Linares M, Morales ML, et al. Efficacy of antiviral treatment in hepatitis C virus (HCV)-driven monoclonal gammopathies including myeloma. Front Immunol 2022;12:797209.
11. Urban VS, Cegledi A, Mikala G. Multiple myeloma, a quintessential malignant disease of aging: a geroscience perspective on pathogenesis and treatment. GeroScience 2023;45(2):727–46.
12. Hannaford A, Del Bello D, Leng S, et al. Management of patients with hepatitis C virus, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and multiple myeloma. J Investig Med High Impact Case Reports 2017;5:2324709617696854.
13. Bonacci M, Lens S, LondoЦo M-C, et al. Virologic, clinical, and immune response outcomes of patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia treated with direct-acting antivirals. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:575–83.
14. Gragnani L, Visentini M, Fognani E, et al. Prospective study of guideline-tailored therapy with direct-acting antivirals for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. Hepatology 2016;64(5):1473–82.
15. Saadoun D, Thibault V, Si Ahmed SN, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C virus-associated cryoglobulinaemia vasculitis: VASCUVALDIC study. Ann Rheum Dis 2016;75(10):1777–82.
16. Leung N, Bridoux F, Batuman V, et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol 2019;15(1):45–59.
17. Gragnani L, Lorini S, Marri S, et al. Predictors of long-term cryoglobulinemic vasculitis outcomes after HCV eradication with direct-acting antivirals in the reallife. Autoimmun Rev 2022;21(1):102923.
18. Bonacci M, Lens S, MariЦo Z, et al. Long-term outcomes of patients with HCVassociated cryoglobulinemic vasculitis after virologic cure. Gastroenterology 2018;155 (2):311–5.
19. Cacoub P, Si Ahmed SN, Ferfar Y, et al. Long-term Efficacy of interferon-free antiviral treatment regimens in patients with hepatitis C virus associated cryoglobulinemia vasculitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17 (3):518–26.
20. Saadoun D, Pol S, Ferfar Y, et al. Efficacy and safety of sofosbuvir plus daclatasvir for treatment of HCV-associated cryoglobulinemia vasculitis. Gastroenterology 2017;153(1):49–52.
21. Schiavinato A, Zanetto A, Pantano G, et al. Polyclonal and monoclonal B lymphocytes response in HCV-infected patients treated with direct-acting antiviral agents. J Viral Hepat 2017;24(12):1168–76.
22. Visentini M, Del Padre M, Colantuono S, et al. Long-lasting persistence of large B-cell clones in hepatitis C virus-cured patients with complete response of mixed cryoglobulinaemia vasculitis. Liver Int 2019;39(4):628–32.
23. Kyle RA, Durie BGM, Rajkumar SV, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010;24(6):1121–7.
24. Khouri J, Samaras C, Valent J, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: A primary care guide. Cleve Clin J Med 2019;86 (1):39–46.
25. Zhu X, Jing L, Li X. Hepatitis C virus infection is a risk factor for non-Hodgkin lymphoma: A MOOSE-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019;98:e14755.
26. Nipp R, Mitchell A, Pishko A, et al. WaldenstrЪm macroglobulinemia in hepatitis C: case report and review of the currentlLiterature. Case Rep Oncol Med 2014;2014:165670.