Фибрилляция предсердий (ФП) – самая распространенная аритмия, которой в мире страдают более 30 млн человек [1]. ФП сопровождается значительным увеличением смертности и частоты тромбоэмболических осложнений [2]. ФП часто сочетается с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) за счет общих факторов риска (ФР) и патофизиологических механизмов и существенно ухудшает прогноз [3]. Профилактика инсульта является одной из основных задач лечения таких больных. ХСН – это один из компонентов шкалы CHA2DS2-VASс, поэтому всем пациентам с ФП и ХСН независимо от фракции выброса левого желудочка показано назначение антикоагулянтов. ХСН ассоциирована также с состояниями, которые увеличивают риск кровотечений [4], поэтому на практике важное значение имеет управление рисками тромбоэмболических и геморрагических событий. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC) 2020 года в первую очередь необходимо не формально оценивать риск кровотечений по шкале HAS-BLED, а выявлять и модифицировать отдельные ФР [5]. При назначении прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) для получения оптимальных результатов лечения важен индивидуальный выбор препарата, а также соблюдение режима его дозирования согласно инструкции по медицинскому применению [6].
Целью исследования было изучение особенностейпопуляции больных с сочетанием ФП и ХСН, структуры ФР тромбоэмболий и кровотечений, в том числепотенциально модифицируемых, предпочтений врачейпри назначении ПОАК и частоты ошибок при их дозировании.
Ретроспективно были проанализированы истории болезни пациентов с ФП и ХСН, последовательно госпитализированных в центр ХСН (ГКБ им. В.В. Виноградова города Москвы) в 2021-2022 гг. в экстренном или плановом порядке. Из анализа исключали пациентов с клапанной ФП, больных, получавших варфарин, и пациентов, которым при выписке был рекомендован на выбор один из ПОАК, находящихся в обороте на территории Российской Федерации.
Регистрировали клинические и демографические показатели, в том числе пол, возраст, длительность симптомов ХСН, частоту госпитализаций по поводу ХСН, наличие сопутствующих заболеваний, результаты лабораторных и инструментальных исследований. Риск инсульта и системных эмболий оценивали по шкале CHA2DS2-VASc [7], риск кровотечений – по шкале HAS-BLED [8]. Дополнительно определяли частоту назначения определенных ПОАК и особенности соответствующей популяции пациентов, а также корректность выбора дозы ПОАК в соответствии с действующими инструкциями по медицинскому применению (табл. 1) [9-11].
ПОАК | Критерии снижения дозы |
---|---|
Ривароксабан [9] |
Клиренс креатинина <50 мл/мин |
Апиксабан [10] |
Дозу апиксабана
снижают до 2,5 мг 2 раза/сут у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин или при
сочетании двух или более характеристик:
|
Дабигатран [11] |
Рекомендовано
снижение дозы до 110 мг 2 раза/сут пациентам старше 80 лет Снижение дозы по усмотрению
врача:
|
Для первичной обработки данных использовали методы описательной статистики. Для количественных переменных данные представлены в виде среднего значения ± стандартного отклонения, для качественных – в виде количества наблюдений (%). При оценке межгрупповых различий для количественных переменных использовали t-критерий Стьюдента или однофакторный дисперсионный анализ. С целью определения межгрупповых различий для качественных переменных выполняли построение таблиц сопряженности с последующим расчетом критерия хи-квадрат Пирсона. Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05. Для проведения анализа использовали пакет прикладного программного обеспечения Statistica (версия 10.0).
ФП была зарегистрирована у 443 (57,7%) из 768 пациентов с ХСН, госпитализированных в 2021-2022 гг. Из анализа были исключены 23 (5,2%) из 443 пациентов с клапанной ФП, 4 (0,9%) пациента, получавших варфарин, и 28 (6,3%) пациентов, которым при выписке был рекомендован на выбор один из ПОАК, зарегистрированных в Российской Федерации. Таким образом, были отобраны истории болезни 388 пациентов с сочетанием ФП и ХСН, получавших ПОАК (рис. 1). Среди них преобладали люди пожилого возраста, мужчины и пациенты с высокими риском тромбоэмболических осложнений и уровнем коморбидности (табл. 2).
Параметр | Значение |
---|---|
Возраст, лет | 72,4±10,9 |
Мужской пол, n (%) | 230 (59,3) |
Индекс массы тела, кг/м2 | 36,2±20,5 |
СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 46,7±16,3 |
Артериальная гипертония, n (%) | 368 (94,8) |
Непароксизмальные формы ФП, n (%) | 226 (58,8) |
CHA2DS2-VASc, баллы | 4,2±1,2 |
HAS-BLED, баллы | 1,9±0,9 |
Функциональный класс по NYHA, n (%) | |
I | 30 (8,7) |
II | 88 (25,4) |
III | 166 (50,0) |
IV | 62 (17,9) |
Фракция выброса левого желудочка | |
Средняя, % | 42,9±11,5 |
≤40%, n (%) | 162 (41,8) |
>40%, n (%) | 226 (58,2) |
Постинфарктный кардиосклероз, n (%) | 146 (37,6) |
Инсульт в анамнезе, n (%) | 52 (13,4) |
Сахарный диабет, n (%) | 126 (32,4) |
Хроническая болезнь почек, n (%) | 292 (75,3) |
Анемия, n (%) | 196 (50,5) |
Онкологические заболевания, n (%) | 32 (8,2) |
ХОБЛ/бронхиальная астма, n (%) | 82 (21,1) |
265 (68,3%) пациентов были госпитализированы экстренно с декомпенсацией ХСН, основными причинами которой были нарушения ритма сердца (n=123; 31,7%), отсутствие приверженности к терапии (n=64; 16,5%), дестабилизация течения артериальной гипертонии (n=49; 12,6%). У 29 (7,4%) пациентов причина неотложной госпитализации не была указана. Остальные больные поступили в стационар в плановом порядке.
Риск венозных тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASс у пациентов с неклапанной ФП составил 4,7±1,5 баллов. Помимо ХСН среди факторов риска венозных тромбоэмболий преобладали артериальная гипертония (94,8%) и пожилой возраст (77,1% пациентов были старше 75 лет).
Средний балл по шкале HAS-BLED составил 1,9±0,9, однако высокий риск геморрагических осложнений по шкале HAS-BLED (≥3 баллов) отмечался у каждого четвертого пациента (26,3%). Наиболее распространенными факторами риска кровотечений были возраст старше 65 лет (78,9%) и анемия (50,5%). Распределение факторов риска кровотечений представлено в табл. 3. Важно отметить, что в изучаемой популяции модифицируемые ФР были выявлены у 344 (88,7%) больных.
Фактор риска | Частота, % |
---|---|
Примечание: при оценке данного параметра использовался только критерий "Анемия" | |
Артериальная гипертония | 9,8 |
Нарушение функции печени | 16,5 |
Нарушение функции почек | 3,1 |
Ранее перенесенный инсульт | 13,4 |
Предрасположенность к кровотечениям* | 50,5 |
Лабильное МНО | 0 |
Пожилой возраст | 78,9 |
Лекарственные препараты или алкоголь | 21,6 |
Чаще всего пациентам назначали ривароксабан (n=210; 54,1%), реже апиксабан (n=94; 24,2%) и дабигатран (n=84; 21,7%) (табл. 4). Значения расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов, которым были назначены ривароксабан и апиксабан, были ниже (46,3±16,7 ми 43,1±14,1 мл/мин/1,73 м2, соответственно), чем у пациентов, которым был назначен дабигатран (51,6±16,7 мл/мин/1,73 м2, p<0,05), что, вероятно, связано с ограничениями инструкции по медицинскому применению последнего (клиренс креатинина <30 мл/мин в разделе "Противопоказания") [11]. Дабигатран чаще принимали курящие пациенты и больные с диагнозом хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Эти особенности назначения, вероятно, носили случайный характер.
Параметр | Дабигатран (n=84) | Ривароксабан (n=210) | Апиксабан (n=94) | p |
---|---|---|---|---|
Примечание: *Для групп пациентов, получающих ривароксабан и апиксабан, в сравнении с группой дабигатрана. | ||||
Возраст, лет | 70,8±10,1 | 72,3±11,5 | 74,0±10,0 | нд |
Мужчины, n (%) | 53 (63,1) | 126 (60,0) | 51 (54,3) | нд |
Индекс массы тела, кг/м2 | 33,7±7,1 | 33,7±7,7 | 32,0±6,1 | нд |
СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 51,6±16,6 | 46,3±16,7 | 43,1±14,1 | <0,05* |
Артериальная гипертония, n (%) | 81 (96,4) | 197 (93,8) | 90 (95,7) | нд |
CHA2DS2-VASc, баллы | 4,2±1,3 | 4,2±1,2 | 4,3±1,0 | нд |
HAS-BLED, баллы | 2,0±1,0 | 1,9±0,9 | 1,9±0,9 | нд |
Фракция выброса левого желудочка, % | 41,7±10,6 | 42,9±11,8 | 44,0±11,6 | нд |
Постинфарктный кардиосклероз, n (%) | 32 (38,1) | 75 (35,7) | 39 (41,5) | нд |
Инсульт в анамнезе, n (%) | 14 (16,7) | 24 (11,4) | 14 (14,9) | нд |
Сахарный диабет, n (%) | 26 (31,0) | 66 (31,4) | 34 (36,2) | нд |
Хроническая болезнь почек, n (%) | 69 (58,0) | 158 (75,2) | 76 (80,9) | нд |
Анемия, n (%) | 41 (48,8) | 113 (53,8) | 40 (42,6) | нд |
ХОБЛ/бронхиальная астма, n (%) | 33 (39,3) | 26 (12,4) | 23 (24,5) | <0,001*< /td> |
Курение, n (%) | 28 (33,3) | 32 (15,2) | 16 (17,0) | 0,002* |
Корректность дозирования оценивали у 341 пациента, у которых в электронную базу данных были внесены все необходимые параметры для анализа. Ошибки при выборе дозы ПОАК встречались у 101 (29,6%) из 341 пациента (рис. 2). Дабигатран, в отличие от ингибиторов фактора Xa, чаще назначали в корректной дозе (95,2% случаев), что, вероятно, связано с менее жесткими критериями выбора дозы. Напротив, некорректное дозирование апиксабана отмечалось в 43,4% случаях от всех его назначений, что может быть обусловлено более сложным алгоритмом, требующим одновременной оценки нескольких параметров (креатинин, клиренс креатинина, возраст, масса тела).
В настоящее время не вызывает сомнений необходимость организации локальных регистров пациентов с ХСН, сочетающейся с другими заболеваниями, в том числе ФП [12]. В данном одноцентровом исследовании изучались характеристики пациентов с ФП и ХСН, последовательно поступивших в стационар как в экстренном, так и плановом порядке. Сравнение популяции, включенной в анализ, с данными других работ представляет затруднения, поскольку в аналогичных публикациях преимущественно описаны как госпитализированные пациенты, так и больные, находящиеся на амбулаторном наблюдении, с преобладанием последних. В целом клиническая и демографическая характеристика пациентов, участвовавших в нашем исследовании, была сопоставимой с таковой в крупном российском регистре РИФ-ХСН [13]. Так, для больных в обоих исследованиях были характерны пожилой возраст, преобладание непароксизмальных форм ФП, тяжелая ХСН, высокие коморбидность и риск тромбоэмболических осложнений. В нашем исследовании пациенты были старше (средний возраст 72 и 68 лет, соответственно). Кроме того, у них значительно чаще встречалось нарушение функции почек (75,3% и 14,5%, соответственно). Характеристика пациентов, включенных в анализ, была также сопоставимой с таковой в наиболее крупном исследовании с участием госпитализированных больных с ФП и декомпенсацией ХСН – GWTG-HF, что свидетельствует о репрезентативности выборки нашего регистра [14].
По данным регистра GARFIELD-AF (52072 пациента с ХСН, ФП в 22,6% случаев), сочетание ФП и ХСН сопровождается увеличением относительного риска инсульта и системных эмболий на 24% (скорректированное отношение рисков 1,24, 95% доверительный интервал 1,07-1,43, p<0,0001) [15]. При этом наличие ХСН дает один балл по шкале CHA 2DS2-VASc и в соответствии с действующими российскими и европейскими рекомендациями является показанием к антикоагулянтной терапии [5,16]. В нашем исследовании среднее количество баллов по шкале CHA2DS2-VASc составило 4,2±1,2. Однако у пациентов с ХСН часто встречаются состояния, которые сопряжены с увеличением риска кровотечений, что может приводить к необоснованному отказу от назначения антикоагулянтной терапии [4]. В данном контексте важно отметить, что риск кровотечений обычно ниже риска тромбоэмболических осложнений, особенно при высоком количестве баллов по шкале HAS-BLED [17]. В популяции нашего исследования отмечался формально низкий геморрагический риск (среднее количество баллов по шкале HAS-BLED 1,9), однако в 26,3% случаях количество баллов по шкале HAS-BLED было не менее трех. При этом риск кровотечений является динамической величиной. Так, по данным недавно опубликованного ретроспективного исследования у 24490 пациентов с ФП (Тайваньский регистр), через один год наблюдения три и более балла по шкале HAS-BLED регистрировались у 20,9% пациентов с исходно низким геморрагическим риском и почти у 100% пациентов через 15 лет [18]. В структуре впервые выявленных факторов риска кровотечений преобладали артериальная гипертония, инсульт, перенесенное кровотечение и лекарственная терапия. Часть из этих факторов риска являются потенциально модифицируемыми.
В соответствии с российскими и европейскими рекомендациями выявление и коррекция факторов риска кровотечений, наряду с интенсивным динамическим наблюдением, являются неотъемлемым компонентом ведения пациентов с ФП и высоким индексом по шкале HAS-BLED (≥3) [5,16]. Модифицируемые факторы риска часто встречаются в популяции больных с ФП. Так, по данным проспективного исследования XANTUS POOLED, коррекция факторов риска была возможна у 39% пациентов, перенесших большое кровотечение, что свидетельствует о важности профилактических мероприятий [19]. В нашем исследовании коррекция факторов риска была возможной еще чаще – в 88,7% случаев. При оценке структуры факторов риска кровотечений полученные нами данные отчасти согласуются с ранее опубликованными работами (субанализ исследования ARISTOTLE, Тайваньский регистр), в которых наблюдались сопоставимая частота критериев "возраст ≥65 лет" и "ранее перенесенный инсульт". В то же время распространенность неконтролируемой артериальной гипертонии значительно отличалась между нашим исследованием (9,8%), Тайваньским регистром (56,9%) и субанализом исследования ARISTOTLE (3,5%), что, вероятно, связано с особенностями популяции больных, ведение которых осуществлялось в специализированном центре ХСН, в различных лечебных учреждениях и рандомизированном исследовании [18,20]. Обращает на себя внимание, что, в отличие от других работ, в нашей популяции больных гораздо чаще встречались нарушения функции печени и почек, а также анемия, которые могут быть потенциально обратимыми последствиями ХСН и могут уменьшиться при ведении больных в соответствии с клиническими рекомендациями [21,22].
При назначении антикоагулянтной терапии пациентам с ФП врачи могут использовать необоснованно сниженные дозы ПОАК для предотвращения кровотечений, особенно у больных с высоким риском геморрагических осложнений. В действительности такая практика может привести к увеличению количества тромбоэмболических осложнений и госпитализаций [23]. В нашем исследовании частота ошибок при выборе дозы ПОАК составила 29,6%. Чаще всего они отмечались при назначении апиксабана. Полученные данные согласуются с результатами крупного когортного исследования у госпитализированных пациентов с ФП, в котором апиксабан не только чаще других ПОАК использовали в некорректной дозировке на амбулаторном этапе, но также его назначение было сопряжено с наибольшей частотой ошибок дозирования при выписке из стационара, в том числе при попытке коррекции дозы [24]. В трех недавно опубликованных регистрах у амбулаторных пациентов с ФП частота применения корректных дозировок была сопоставимой для отдельных ПОАК, однако при назначении апиксабана чаще наблюдалось использование необоснованно низких доз препарата (14,4-38,5% случаев и 37,3% случаев в нашем исследовании) [25-27]. Нельзя исключить, что полученные результаты, связаны с более сложным алгоритмом подбора дозы апиксабана в соответствии с инструкцией по медицинскому применению [9-11]. Так, при назначении апиксабана следует учитывать четыре критерия (клиренс креатинина, креатинин, возраст, масса тела), а при применении других ПОАК – только по одному (возраст и клиренс креатинина).
Настоящее исследование обладает рядом ограничений, среди которых следует отметить ретроспективный дизайн и сравнительно небольшую популяцию больных. Однако сопоставимость с результатами других работ свидетельствует о валидности полученных данных. Другим ограничением работы является отсутствие информации о ранее перенесенных кровотечениях, включение которой могло бы изменить частоту компонента B (bleeding – кровотечения) шкалы HAS-BLED. Однако учитывая высокую распространенность анемии в нашем исследовании (50,5%) и тот факт, что в исследовании ARISTOTLE частота кровотечений в анамнезе составила 16,7% [20], значительные изменения кумулятивного геморрагического риска в изучаемой популяции представляются маловероятными.
Для пациентов с ФП и ХСН характерны высокие коморбидность и риск тромбоэмболических осложнений. Высокий риск кровотечений наблюдается у каждого четвертого пациента. Количество геморрагических осложнений может быть минимизировано за счет коррекции модифицируемых факторов риска (преимущественно анемии – у 50,5% пациентов), которые были широко распространены в изучаемой популяции. Ошибки дозирования ПОАК встречаются почти у каждого третьего пациента с ФП и ХСН (чаще при назначении апиксабана). Чаще всего отмечалось назначение препаратов в необоснованно сниженных дозах.