Изучение фармакокинетических параметров лекарственного препарата Дуоника® в исследовании биоэквивалентности

Гончаров А.С., Дробот В.В., Глобенко А.А., Гончаров И.С., Муратов К.А., Сазонов А.В., Гуранда Д.Ф., Капашин А.В., Ковчан О.В., Башкатова А.И., Пасько М.А.

Во время беременности женщин нередко беспокоят тошнота и рвота, частота развития которых достигает 80% и 50%, соответственно. При этом вероятность возникновения повторных эпизодов тошноты и рвоты при последующих беременностях варьирует от 15 до 81%. Этиология тошноты и рвоты беременных (ТРБ) до конца не изучена. Предложены различные теории их развития, в частности предлагается рассматривать данное состояние как результат воздействия гормонов или в качестве эволюционного приспособления для защиты матери и плода от отравления пищей (предложенная теория схожим образом объясняет изменение вкуса и обоняния во время беременности), а также как следствие психологической предрасположенности, характерной для части женщин [1].

Чрезмерная рвота беременных представляет собой редкую форму ТРБ, которая развивается в 0,3–3,6% случаев беременности (в среднем 1,1%). Она приводит к выраженному снижению массы тела пациентки (по крайней мере на 5% от исходной массы тела до беременности) и может сопровождаться дегидратацией и электролитными нарушениями [2]. Для оценки тяжести тошноты и рвоты в I триместре беременности используют индекс PUQE (Pregnancy-Unique Quanti fi cation of Emesis and Nausea), величина которого ассоциируется с качеством жизни пациентки. В проведенных исследованиях было показано, что раннее лечение ТРБ может предотвратить появление чрезмерной рвоты беременных [1].

Согласно рекомендациям Американской коллегии акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) в качестве терапии первой линии ТРБ применяют комбинированные препараты, содержащие пиридоксин (витамин B6) и доксиламин [1]. Общество по акушерской медицине Австралии и Новой Зеландии отмечает, что при величине индекса PUQE<13 баллов лечение ТРБ возможно в амбулаторных условиях, в то время как при более высоком его значении следует рассмотреть лечение пациентки в стационаре или палате интенсивной терапии [2].

Безопасность и эффективность применения комбинации доксиламина и пиридоксина у беременных женщин подтверждены в многочисленных клинических исследованиях [3–10]. Общество акушеров и гинекологов Канады (Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, SOGC) в руководстве по лечению ТРБ предлагает рассматривать эту комбинацию в качестве стандарта терапии [11].

Лекарственные препараты, содержащие комбинацию доксиламина и пиридоксина, на момент написания статьи в Российской Федерации (РФ) не зареги стрированы. Для регистрации воспроизведенного комбинированного препарата Дуоника®, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг (АО "Валента Фарм", Россия), было проведено исследование с целью изучения его безопасности, фармакокинетики и подтверждения биоэквивалентности референтному препарату Диклектин®, таблетки с отсроченным высвобождением, 10 мг + 10 мг (Duchesnay Inc, Канада), у здоровых добровольцев при приеме натощак.

Материал и методы

Исследование было проведено в соответствии с протоколом клинического исследования, принципами Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации, стандартами по Надлежащей Клинической Практике (ICH E6 GCP), а также в соответствии с действующим законодательством РФ и Евразийского экономического союза (ЕАЭС). До начала исследования было получено разрешение Министерства здравоохранения РФ на проведение клинического исследования №437 от 11 июля 2022 г., одобрение Совета по этике при Минздраве РФ (выписка из протокола заседания №308 от 19 апреля 2022 г.), а также одобрение локального этического комитета исследовательского центра (выписка из протокола №63 от 16 августа 2022 г.). Участие в исследовании было добровольным. Доброволец подписывал информированное согласие и имел право отказаться от участия в исследовании в любой момент. Согласие добровольца было получено до проведения каких-либо процедур исследования.

В исследование включали здоровых добровольцев женского пола в возрасте от 18 до 49 лет, которые соответствовали следующим критериям: наличие подписанного информированного согласия, систолическое артериальное давление (САД) в диапазоне от 100 до 139 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) от 60 до 89 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) от 60 до 90 в минуту, частота дыхательных движений (ЧДД) от 12 до 18 в минуту, температура тела от 36,0° до 36,9°C, индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 30 кг/м2 при массе тела не менее 45 кг, согласие женщины использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после его завершения, отрицательный тест на беременность.

Основными критериями невключения были отягощенный аллергологический анамнез, непереносимость действующих и/или вспомогательных веществ, наличие хронических заболеваний, отклонения от нормальных значений инструментальных и лабораторных показателей на скрининге, хирургические вмешательства на органах брюшной полости (за исключением аппендэктомии) в течение 1 года до скрининга), наличие заболеваний или состояний, которые могли оказать влияние на фармакокинетику препаратов, острые инфекционные заболевания в течение 4 недель до скрининга, прием лекарственных препаратов, оказывающих влияние на системную гемодинамику или функцию печени, за 1 месяц до скрининга, регулярный прием лекарственных препаратов в течение 2 недель или разовый прием лекарственных препаратов в течение 7 дней до скрининга, применение депо-инъекций или донорство крови в течение 3 мес до скрининга, беременность или период лактации, курение, регулярный прием алкоголя.

Проведено открытое рандомизированное двухпериодное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики (биоэквивалентности) препаратов Дуоника®, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг (АО "Валента Фарм", Россия), и Диклектин®, таблетки с отсроченным высвобождением, 10 мг + 10 мг (Duchesnay Inc, Канада). Исследование включало следующие периоды и визиты: период скрининга, периоды 1 и 2, отмывочный период и визит завершения исследования. Длительность периода скрининга составляла 1–14 суток. Длительность каждого периода исследования фармакокинетики составляла 3,5 суток, отмывочный период между ними продолжался 21 сутки.

В зависимости от последовательности приема исследуемого и референтного препаратов (RT или TR, где R – референтный препарат Диклектин®, а T – исследуемый препарат Дуоника®) добровольцев рандомизировали на две равные группы. В первом периоде исследования добровольцы из 1-й группы (последовательность RT) принимали референтный препарат, а во втором – исследуемый. Добровольцы, рандомизированные во 2-ю группу (последовательность TR), принимали в первом периоде исследуемый препарат, а во втором – референтный. В каждом из двух периодов добровольцы принимали по 2 таблетки исследуемого или референтного препарата однократно внутрь, запивая их негазированной водой после 12-часового голодания.

В ходе исследования у каждого добровольца были отобраны 72 образца крови (по 36 проб в каждом периоде, в том числе 16 образцов для определения концентрации доксиламина и 20 образцов для определения концентрации пиридоксаль-5-фосфата).

Для определения концентрации доксиламина в каждом периоде исследования образцы крови отбирались непосредственно до приема и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 24, 48 и 72 ч после приема изучаемых препаратов. Для определения концентрации пиридоксаль-5-фосфата производили отбор крови за 60 мин, 30 мин и непосредственно до приема, а также через 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 24, 48 и 72 ч после приема изучаемых препаратов.

Количественное определение доксиламина и пиридоксаль-5-фосфата в плазме крови проводилось специально разработанными аналитическими методиками на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием. Линей ный диапазон определяемых концентраций для доксиламина составил 0,25—120 нг/мл, для пиридоксаль-5фосфата — 0,2—100 нг/мл. Аналитические методики были валидированы по следующим параметрам: селективность, прецизионность, правильность, калибровочный диапазон, нижний и верхний пределы количественного определения, калибровочное уравнение и коэффициент корреляции, стабильность, степень экстракции, матричный эффект и эффект переноса. Так как пиридоксаль-5-фосфат относится к группе витаминов и принимает участие во многих биохимических процессах, протекающих внутри клеток, необходимо было учитывать фоновый уровень данного вещества в плазме крови. В связи с этим полученные значения пиридоксаль-5-фосфата были скорректированы с учетом среднего уровня вещества в 3 образцах, взятых в каждом из периодов за 60, 30 мин и непосредственно перед приемом препаратов. Для коррекции фонового уровня использовали метод стандартного вычитания.

Рассчитывали следующие показатели: AUC(0-t) – площадь под кривой плазменная концентрация – время с момента приема лекарственного препарата до последней определяемой концентрации во временной точке t; AUC(0-∞) – площадь под кривой плазменная концентрация – время с момента приема лекарственного препарата до бесконечности; Cmax – максимальная плазменная концентрация; CL/F – общий плазменный клиренс после перорального приема препарата; λz – константа скорости терминальной элиминации; tmax – время достижения максимальной плазменной концентрации; t1/2(z) – терминальный период полувыведения из плазмы крови; Vd/F – кажущийся объем распределения после перорального приема препарата; MRT(0-∞) – среднее время удержания действующего вещества в плазме крови с момента приема препарата до бесконечности.

Статистический анализ проводился при помощи специального программного обеспечения – языка статистического программирования R (версия 4.1.1) с использованием функции CVfromCI из пакета PowerTOST (версия 1.5–3). Для оценки биоэквивалентности были использованы основные фармакокинетические параметры: AUC(0-t) и Сmax. Препараты признавались биоэквивалентными, если границы 90% доверительных интервалов (ДИ) для отношений средних геометрических значений фармакокинетических параметров AUC(0-t) и Сmax в исходных единицах находились в установленных пределах 80,00–125,00%.

Оценка безопасности исследуемых препаратов прово дилась на основании частоты и тяжести нежелательных явлений (НЯ), мониторинга основных параметров жизнедеятельности (АД, ЧСС, ЧДД), изменения лабораторных показателей (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи) и показателей ЭКГ.

Результаты

Всего было скринировано 36 добровольцев, из которых 28 женщин были рандомизированы на 2 группы по 14 человек. Две группы не отличались по антропометрическим параметрам. В популяцию для анализа безопасности и фармакокинетики вошли данные 28 добровольцев, в популяцию для оценки биоэквивалентности – 27 добровольцев (одна женщина отозвала информированное согласие после периода 1).

Рис. 1. Усредненные фармакокинетические профили доксиламина в полулогарифмической шкале (слева) и непреобразованной (линейной) шкале (справа) в плазме крови добровольцев после приема исследуемого препарата Дуоника®, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг (АО "Валента Фарм", Россия), и референтного препарата Диклектин®, таблетки с отсроченным высвобождением, 10 мг + 10 мг (Duchesnay Inc, Канада)

Усредненные фармакокинетические профили доксиламина в линейной и полулогарифмической шкалах после приема исследуемого и референтного препаратов представлены на рис. 1. Кривые зависимости плазменной концентрации от времени для исследуемых препаратов практически не отличались.

Фармакокинетические показатели доксиламина в составе исследуемого и референтного препаратов приведены в табл. 1.

ТАБЛИЦА 1. Усредненные значения фармакокинетических показателей доксиламина (среднее арифметическое значение±стандартное отклонение)
Параметр Исследуемый препарат Дуоника® (n=27) Референтный препарат Диклектин® (n=27)
AUC(0-t), нг×ч/мл 1165,440±366,426 1141,637±275,860
AUC(0-∞), нг×ч/мл 1201,238±380,824 1175,610±288,113
Cmax, нг/мл 71,908±21,709 71,439±18,348
CL/F, л/ч 18,245±5,559 17,991±4,383
λz, ч-1 0,056±0,009 0,055±0,008
tmax, ч 4,556±1,625 4,519±1,282
t1/2(z), ч 12,791±2,145 12,840±1,935
Vd/F, л 332,844±105,867 332,451±95,624
MRT(0-∞), ч 19,848±3,430 19,895±2,807

В ходе статистического анализа оценивали относительную биодоступность (f') и относительную скорость всасывания (f'') доксиламина. Среднее арифметическое значение (± стандартное отклонение) отношения параметров f' доксиламина (AUC(0-t) (T)/ AUC(0-t) (R)), характеризующего относительную биодоступность исследуемого препарата по сравнению с референтным препаратом, составило 101,7±18,2%. Среднее арифметическое значение (± стандартное отклонение) отношения параметров f'' доксиламина (Cmax (T)/Cmax (R)), характеризующего относительную скорость всасывания действующего вещества из исследуемого препарата по сравнению с референтным препаратом, составило 101,4±21,6%.

Усредненные фармакокинетические профили пиридоксаль-5-фосфата в линейной и полулогарифмической шкалах после приема исследуемого и референтного препаратов представлены на рис. 2. Характер зависимости плазменной концентрации от времени для сравниваемых препаратов практически не отличался.

Согласно п. 47 Решения Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03 ноября 2016 г., если отбор образцов продолжается в течение 72 ч и в точке 72 ч концентрация все еще поддается определению, то описывать AUC(0-t) и остаточную площадь нет необходимости. Достаточно документировать сведения о площади под кривой "плазменная концентрация – время" (AUC), усеченной в точке 72 ч (AUC(0-72 ч)). Поскольку длительность отбора образцов крови в исследовании составляла 72 ч, а у некоторых участников исследования в точке 72 ч концентрация пиридоксаль-5-фосфата все еще поддавалась определению, в соответствии с требованиями п. 47 вместо AUC(0-t) для пиридоксаль-5фосфата определяли значения AUC(0-72 ч). Сведения о фармакокинетических показателях пиридоксаль-5-фосфата в составе исследуемого и референтного препаратов обобщены в табл. 2.

ТАБЛИЦА 2. Усредненные значения фармакокинетических показателей пиридоксаль-5-фосфата (среднее арифметическое значение±стандартное отклонение)
Параметр Исследуемый препарат Дуоника® (n=27) Референтный препарат Диклектин® (n=27)
AUC(0-t), нг×ч/мл 549,958±237,628 537,032±253,058
AUC(0-∞), нг×ч/мл 736,964±391,772 683,935±307,122
Cmax, нг/мл 22,648±8,686 22,070±9,144
CL/F, л/ч 33,477±16,476 34,555±13,442
λz, ч-1 0,025±0,011 0,026±0,012
tmax, ч 10,296±2,614 11,259±3,033
t1/2(z), ч 32,277±13,164 33,101±15,191
Vd/F, л 1411,439±566,668 1558,084±725,566
MRT(0-∞), ч 49,867±19,278 48,339±18,746

Среднее арифметическое значение (± стандартное отклонение) отношения параметров f' пиридоксаль-5 фосфата (AUC(0-72 ч) (T)/ AUC(0-72 ч) (R)), характеризую щего относительную биодоступность исследуемого препарата по сравнению с референтным препаратом, составило 106,0±27,6%. Среднее арифметическое значе ние (± стандартное отклонение) отношения параметров f'' пиридоксаль-5-фосфата (Cmax (T)/Cmax (R)), характе ризующего относительную скорость всасывания дей ствующего вещества из исследуемого препарата по сравнению с референтным препаратом, составило 105,2±16,9%.

Для доксиламина точечные оценки и 90% ДИ для отношений значений AUC(0-t) и Сmax составили 100,39% (95,06–106,03%) и 99,32% (90% ДИ 92,90–106,11%), соответственно (табл. 3). Для пиридоксаль-5-фосфата точечные оценки и 90% ДИ для отношений значений AUC(0-72 ч) и Сmax составили 102,93% (90% ДИ 94,74– 111,81%) и 104,01% (90% ДИ 98,53–109,80%) соответственно (табл. 3). Полученные 90% ДИ для доксиламина и пиридоксаль-5-фосфата находились в пределах критериев, установленных протоколом исследования (80,00–125,00%), что свидетельствовало о биоэквивалентности исследуемого и референтного препаратов.

Во время исследования не было зарегистрировано ни одного НЯ. Таким образом, профиль безопасности у исследуемого и референтного препаратов был благоприятным и сопоставимым.

Обсуждение

Комбинация действующих веществ доксиламина сукцината 10 мг, пиридоксина 10 мг и дицикломина гидрохлорида 10 мг впервые была зарегистрирована в 1956 г. под торговым названием Бендектин®. За период с 1956 по 1983 г. препарат по приблизительным оценкам приняли около 33 млн женщин.

Проведенные в последующем исследования показали отсутствие антиэметического эффекта дицикломина, вследствие чего в 1976 г. данный компонент был исключен из состава лекарственного препарата. В Канаде двухкомпонентный препарат доксиламина и пиридоксина был зарегистрирован под торговым название Диклектин® в 1978 г. Несмотря на то, что с 1983 г. производство препарата Бендектин® в США было остановлено по решению производителя Merrell Dow Pharmaceuticals из финансовых соображений, применение препарата Диклектин® в Канаде продолжалось [12, 13]. В 2013 г. канадский производитель (Duchesnay Inc) зарегистрировал в США описываемую комбинацию веществ под брендом Diclegis® [13].

Несмотря на длительный опыт применения, подтвержденную в многочисленных исследованиях эффективность и безопасность комбинации доксиламина и пиридоксина, первое исследование по изучению фармакокинетики комбинированного препарата Диклек тин® в виде лекарственной формы таблетки с отсроченным высвобождением было проведено в 2009 г. В данном исследовании при приеме препарата Диклектин® Tmax доксиламина, пиридоксина и пиридоксаля оказались в 3, 6 и 4 раза, соответственно, выше значений Tmax после перорального приема раствора, содержащего комбинацию действующих веществ в аналогичных дозировках. Таким образом, исследуемая лекарственная форма препарата значительно замедляла абсорбцию препарата, тем самым продлевая время его действия [14].

В проведенном АО "Валента Фарм" исследовании воспроизведенный препарат Дуоника®, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг, по основным фармакокинетическим параметрам был эквивалентен референтному препарату Диклектин®, таблетки с отсроченным высвобождением, 10 мг + 10 мг. Согласно решению Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №85, установление фармакокинетической эквивалентности позволяет экстраполировать данные доклинических и клинических исследований референтного препарата на воспроизведенный препарат и подтвердить его безопасность и эффективность по зарегистрированным показаниям.

Заключение

Воспроизведенный комбинированный препарат Дуоника®, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг + 10 мг (АО "Валента Фарм", Россия), и референтный препарат Диклектин®, таблетки с отсроченным высвобождением, 10 мг + 10 мг (Duchesnay Inc, Канада), являются биоэквивалентными, поскольку границы 90% ДИ для отношений средних геометрических значений AUC(0-t) и Сmax доксиламина и AUC(0-72 ч) и Сmax пиридоксаль-5-фосфата в исходных единицах не выходили за границы, установленные протоколом исследования (80,00–125,00%). Во время исследования не было зарегистрировано ни одного НЯ, что подтверждает сопоставимый и благоприятный профиль безопасности воспроизведенного препарата.

Используемые источники

  1. ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea And Vomiting Of Pregnancy. Obstet Gynecol 2018;131(1):e15.
  2. Lowe SA, Armstrong G, Beech A, et al. SOMANZ position paper on the management of nausea and vomiting in pregnancy and hyperemesis gravidarum. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2020;60(1):34-43.
  3. Persaud N, Meaney C, El-Emam K, et al. Doxylamine-pyridoxine for nausea and vomiting of pregnancy randomized placebo controlled trial: Prespecified analyses and reanalysis. PLoS One 2018;13(1):e0189978.
  4. Zhang R, Persaud N. 8-way randomized controlled trial of doxylamine, pyridoxine and dicyclomine for nausea and vomiting during pregnancy: restoration of unpublished information. PLoS One 2017;12(1):e0167609.
  5. Koren G, Clark S, Hankins GDV, et al. Effectiveness of delayed-release doxylamine and pyridoxine for nausea and vomiting of pregnancy: a randomized placebo controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2010;203(6):571.e1-7.
  6. Koren G, Clark S, Hankins GDV, et al. Demonstration of early efficacy results of the delayed-release combination of doxylamine-pyridoxine for the treatment of nausea and vomiting of pregnancy. BMC Pregnancy Childbirth 2016;16(1):371.
  7. Koren G, Clark S, Hankins GDV, et al. Maternal safety of the delayed-release doxylamine and pyridoxine combination for nausea and vomiting of pregnancy; a randomized placebo controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth 2015;15:59.
  8. Koren G, Maltepe C, Madjunkova S. Ondansetron compared with doxylamine and pyridoxine for treatment of nausea in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2015;125(2):490.
  9. Pope E, Maltepe C, Koren G. Comparing pyridoxine and doxylamine succinatepyridoxine HCl for nausea and vomiting of pregnancy: A matched, controlled cohort study. J Clin Pharmacol 2015;55(7):809-14.
  10. Oliveira LG, Capp SM, You WB, et al. Ondansetron compared with doxylamine and pyridoxine for treatment of nausea in pregnancy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2014;124(4):735-42.
  11. Arsenault M, Lane C, MacKinnon C, et al. The management of nausea and vomiting of pregnancy. J Obstet Gynaecol Canada 2002;24(10):817-31.
  12. Jane E. Brody Shadow of doubt wipes out Bendectin. The New York Times. June 19, 1983, Section 4, Page 7. https://www.nytimes.com/1983/06/19/weekinreview/shadow-of-doubt-wipes-out-bendectin.html?sec=health
  13. Madjunkova S, Maltepe C, Koren G. The delayed-release combination of doxylamine and pyridoxine (Diclegis®/Diclektin®) for the treatment of nausea and vomiting of pregnancy. Pediatr Drugs 2014;16(3):199-211.
  14. Nulman I, Koren G. Pharmacokinetic comparison of a delayed-release combination of doxylamine succinate and pyridoxine hydrocholoride (Diclektin) and oral solutions of these drugs in healthy women of childbearing age. Can J Clin Pharmacol 2009;16(3):29.