В Российской Федерации редкими (орфанными) считают заболевания, распространенность которых в популяции составляет менее 1:10 000 населения. Соответственно, общее число таких пациентов может исчисляться даже не тысячами, а сотнями или десятками человек. Тем не менее, в последние десятилетия разрабатываются лекарственные препараты (их называют орфанными), способные изменить естественное течение редких заболеваний. Изучение их эффективности и безопасности представляет сложную задачу, учитывая ограниченное количество потенциальных участников рандомизированных контролируемых исследований и трудности формирования достаточно однородной выборки пациентов. В относительно непродолжительных и небольших по объему контролируемых клинических исследованиях можно изучить влияние патогенетической терапии на отдельные клинические проявления и/или лабораторные маркеры, если таковые существуют, однако собранных данных обычно недостаточно для оценки возможного эффекта лечения на отдаленные исходы, особенно при заболеваниях, характеризующихся вариабельным клиническим течением.
В связи с этим все большее значение при редких заболеваниях приобретают международные проспективные регистры, позволяющие значительно расширить объем информации об эффективности (в том числе в профилактике неблагоприятных исходов) и безопасности длительной терапии в реальной клинической практике у большого количества пациентов. Данные регистров могут быть использованы и для анализа возможных вариантов течения редких заболеваний, особенностей клинических проявлений и эффективности терапии в различных выборках пациентов, роли возможных предикторов развития осложнений, значения новых методов диагностики и т.п.
Примером такого международного многоцентрового регистра является Fabry Outcome Survey (FOS), который был создан в 2021 году с целью изучения болезни Фабри (БФ), получения долгосрочных данных об эффективности и безопасности ферментозаместительной терапии (ФЗТ) агалсидазой альфа и улучшение тактики ведения пациентов с этим заболеванием [1]. За 20 лет в наблюдательное исследование, в котором принимали участие 144 центра в 26 странах, в том числе в России, были включены 4484 пациента с БФ, а на основании полученных данные были опубликованы более 60 работ, посвященных различным аспектам этого заболевания. Первоначально в регистр включали только пациентов с БФ, получавших агалсидазу альфа (Реплагал) – рекомбинантный препарат a-галактозидазы А, разработанный компанией Shire Human Genetic Therapies AB (входит в группу компаний Takeda), однако позднее была принята поправка к протоколу, допускающая набор пациентов, которым проводилась терапия и другими патогенетическими средствами.
БФ – это орфанное генетическое заболевание с Х-сцепленным типом наследования, которое относится к лизосомным болезням накопления. Развивается в результате мутаций гена GLA, расположенного на Ххромосоме, дефицита лизосомного фермента a-галактозидазы А и накопления гликосфинголипидов в клетках различных органов и тканей. За последние 9 лет в клинике им. Е.М. Тареева Сеченовского Университета были обследованы более 200 взрослых пациентов с БФ [2], а в целом в нашей стране зарегистрировано примерно 350 случаев этого заболевания.
Первые симптомы БФ появляются в детском или подростковом возрасте и включают в себя ангиокератомы, нейропатическую боль в кистях и стопах, сниженное потоотделение, а также желудочно-кишечные нарушения, изменения со стороны органа зрения и лимфедему. В старшем возрасте (обычно после 20-30 лет) развивается поражение почек (альбуминурия/протеинурия и/или снижение скорости клубочковой фильтрации — СКФ), сердца (гипертрофия левого желудочка) и головного мозга (очаговые изменения на магнитно-резонансной томографии — МРТ, транзиторные ишемические атаки, инсульт). У женщин мутантный ген GLA, расположенный на Х-хромосоме, находится в гетерозиготном состоянии, поэтому у пациенток с БФ заболевание проявляется позднее и в целом характеризуется более благоприятным течением, чем у мужчин, что однако не исключает возможность развития неблагоприятных исходов у женщин. В нашем исследовании различные осложнения были зарегистрированы в возрасте от 34 до 58 лет (медиана 44,0 лет) у 25,0% из 72 пациенток с БФ. Ведущими в их структуре были фибрилляция предсердий и инсульт, реже отмечалось прогрессирование хронической болезни почек, потребовавшее заместительной почечной терапии [3].
По данным анализа клинических проявлений у 366 пациентов с БФ, включенных в регистр FOS (средний возраст на момент включения в регистр 35,5 лет у мужчин и 41,4 года у женщин), частота нейропатической боли составила 76% у мужчин и 64% у женщин, а средний возраст на момент появления акропарестезий – 9,4 и 16,9 лет, соответственно [4]. Ангиокератомы определялись у 78% мужчин и 50% женщин и появлялись в среднем возрасте 17,9 и 29,1 лет, соответственно. Исследование продемонстрировало высокую частоту поражения органов-мишеней у взрослых пациентов с БФ. Протеинурия наблюдалась у 44% мужчин и 33% женщин, терминальная хроническая почечная недостаточность – у 17% и 1%, соответственно, гипертрофия левого желудочка – у 46% и 28%, нарушения мозгового кровообращения – у 12% и 27%. Нередкими симптомами были также шум в ушах и нарушения слуха (57% мужчин и 47% женщин), боли в животе и диарея (55% и 50%), утомляемость (24% и 28%). У большинства пациентов выявлено поражение нескольких органов, причем с возрастом количество вовлеченных систем прогрессивно увеличилось и к 50-60 годам достигло в среднем 9,5 (от 5 до 13) у мужчин и 6,0 (от 1 до 12) у женщин.
Возраст и причина смерти были указаны у 66 больных родственников (42 мужчины и 24 женщины) пациентов, включенных в регистр. Средний возраст на момент смерти составил 45,5±12,6 лет у мужчин и 55,4±14,9 лет у женщин. Мужчины чаще всего умирали от осложнений терминальной хронической почечной недостаточности, женщины – от сердечно-сосудистых причин. Следует отметить, что в последнее десятилетие сердечно-сосудистые заболевания преобладают в структуре причин смертности не только у женщин, но и мужчин [5].
При БФ часто поражается орган зрения [6,7]. Наиболее характерный признак – вихревидная кератопатия, которую считают одним из клинических критериев диагностики заболевания. Кроме того, могут быть выявлены извилистость сосудов конъюнктивы/сетчатки и задняя катаракта. Изменения со стороны органа зрения нередко определяются у детей с БФ, что свидетельствует об их возможной диагностической ценности в этой возрастной группе.
Для оценки тяжести БФ разработан модифицированный индекс FOS-MSSI, который состоит из 4 разделов, отражающих выраженность общих, неврологических, сердечно-сосудистых и почечных проявлений заболевания [8]. На основании суммарного индекса степень тяжести БФ оценивают как легкую (≤18 баллов), среднюю (19–38) и тяжелую (>38).
Хотя первые симптомы БФ, появляющиеся в детском или подростковом возрасте, прежде всего нейропатическая боль (жгучие боли в кистях и стопах, которые обычно возникают в жаркую погоду, при повышении температуры тела и/или после физической нагрузки), ангиокератомы и вихревидная кератопатия (клинически не проявляется, но может быть выявлена при осмотре с щелевой лампой), достаточно специфичны для этого заболевания, тем не менее, диагноз БФ обычно устанавливают с большим опозданием (нередко 20 лет и более). При анализе данных 598 пациентов с БФ, включенных в FOS в 2001-2006 и 2007-2013 гг., не было выявлено значительного уменьшения срока между дебютом симптомов и установлением диагноза, хотя медиана длительности интервала между установлением диагноза и началом лечения сократилась приблизительно на 1 год у детей и на 0,9 года у взрослых [9].
Наши данные свидетельствуют о том, что российские врачи также плохо осведомлены о БФ. Так, у 150 взрослых пациентов с БФ медиана срока от появления первых симптомов до установления диагноза была практически одинаковой у мужчин и женщин и составила около 20 лет [2]. Только у 8,0% из 150 пациентов диагноз был установлен в детском или подростковом возрасте, хотя у 87,3% больных наблюдался классический фенотип БФ, характеризовавшийся наличием типичных ранних симптомов. Более того, у двух третей пациентов БФ была диагностирована в результате семейного скрининга, т.е. молекулярно-генетического обследования родственников пробандов.
Данные FOS показали, что первые симптомы БФ нередко ошибочно трактуются как проявления ревматологических и других заболеваний. Так, те или иные ревматологические заболевания, включая ревматическую лихорадку, артрит, дерматомиозит и др., первоначально предполагали примерно у 20% пациентов, включенных в регистр [4], а в российской выборке частота ревматологических диагнозов достигла 26% [10]. В части случаев диагностические ошибки могут быть связаны с трудностями дифференциальной диагностики болевого синдрома у ребенка (нейропатия или боль в суставах). Однако необходимо учитывать, что при БФ могут наблюдаться и истинные боли в суставах, эпизоды необъяснимого повышения температуры тела и повышение содержания лабораторных маркеров воспаления.
Для подтверждения диагноза БФ измеряют активность α-галактозидазы А и содержание глоботриаозилсфингозина (LysoGL3) в сухих пятнах крови и проводят молекулярно-генетическое исследование. Снижение или практически полное отсутствие активности лизосомного фермента – высокоинформативный диагностический признак у мужчин с классическим фенотипом БФ, однако содержание фермента остается нормальным или незначительно сниженным примерно у половины женщин, страдающих этим заболеванием [4], а также у пациентов с так называемым "поздним" фенотипом, который проявляется в старшем возрасте (часто поражением одного органа, например, сердца) и характеризуется отсутствием ранних симптомов в детском или подростковом возрасте. Наличие мутации гена GLA достаточно для подтверждения диагноза у родственников пробандов с определенной БФ, однако у индексных пациентов результаты молекулярно-генетического исследования необходимо интерпретировать с учетом клинических проявлений или данных гистологического исследования (например, биоптата почки или миокарда), так как количество известных вариантов гена GLA сегодня превышает 1000, а клиническое значение многих мутаций остается неясным.
Большое число исследований, проводившихся в рамках FOS, было посвящено изучению эффективности длительной ФЗТ у пациентов с БФ. В одном из первых таких исследований был продемонстрирован сопоставимый ответ на лечение агалсидазой альфа у 78 женщин и 172 мужчин, продолжавших терапию в течение по крайней мере 4 лет [11]. Динамика различных клинических симптомов, структуры и функции сердца и функции почек была сходной у пациентов двух групп. При этом у женщин было выявлено статистически значимое снижение индекса массы миокарда левого желудочка, в то время как у мужчин он оставался стабильным. Полученные данные свидетельствуют о том, что ФЗТ должна быть одинаково доступна пациентам с БФ независимо от пола. Следует отметить, что в России ФЗТ женщинам рекомендуют начинать при наличии симптомов, таких как нейропатическая боль, ухудшающих качество жизни, и/или признаков поражения органовмишеней (альбуминурия, снижение СКФ, гипертрофия миокарда, очаговые изменения на МРТ головного мозга, инсульт в анамнезе), в то время как у пациентов мужского пола лечение следует назначать сразу после установления диагноза [12]. Результаты нашего исследования также показали, что длительная ФЗТ (медиана около 5 лет) может вызвать регресс гипертрофии левого желудочка у пациентов с БФ, причем мы наблюдали достоверное снижение индекса массы миокарда не только у женщин, но и мужчин [13].
Из клинических исследований агалсидазы альфа исключали беременных женщин, однако данные FOS свидетельствуют о безопасности ФЗТ во время беременности. В регистре зарегистрированы 23 случая беременности у 21 женщины, получавшей агалсидазу альфа [14]. В 91% случаев беременность завершилась рождением здорового ребенка. Случаев спонтанных абортов на фоне ФЗТ не было. Сходными были исходы 75 беременностей у 52 женщин с БФ, не получавших лечения. Беременность и роды не оказывали неблагоприятного влияния на показатели функции почек и сердца.
Одним из основных симптомов, ухудшающих качество жизни пациентов БФ, является нейропатическая боль в кистях и стопах (акропарестезии), которая наблюдается у большинства мужчин и женщин, страдающих этим заболеванием. B. Hoffmann и соавт. выявили уменьшение нейропатической боли у пациентов с БФ через 12 мес после начала лечения агалсидазой альфа. Этот эффект сохранялся через 24 мес и сопровождался статистически значимым улучшением качества жизни, которое оценивали с помощью вопросника EQ-5D [15].
По данным FOS, частота желудочно-кишечных симптомов у 342 пациентов с БФ составила в целом 52%. Чаще всего встречались боль в животе и диарея, реже – запор и тошнота/рвота [16]. В результате лечения агалсидазой альфа через 12 мес было отмечено снижение частоты желудочно-кишечных нарушений, которое достигло статистической значимости у мужчин и детей.
Результаты длительных исследований подтвердили, что ФЗТ у взрослых пациентов с БФ останавливает или замедляет ухудшение функции почек и нарастание гипертрофии миокарда и увеличивает продолжительность жизни. M. Beck и соавт. проанализировали результаты лечения агалсидазой альфа в течение в среднем 5 лет у 740 пациентов [17]. У мужчин с исходно сниженной функцией почек (расчетная СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 ) ежегодный темп снижения СКФ составил 2,86±0,53 мл/мин/1,73 м2 , в то время как без лечения в опубликованном ранее исследовании СКФ снижалась на 6,8±1,5 мл/мин/1,73 м2 в год. Индекс массы миокарда левого желудочка на фоне лечения увеличивался всего на 0,33±0,10 г/м2,7 в год у мужчин и на 0,48±0,09 г/м2,7 у женщин, а без лечения – на 4,07±1,03 и 2,31±0,81 г/м2,7 в год, соответственно. Медиана расчетной выживаемости у мужчин в результате лечения повысилась с 60 до 78 лет.
Сходные результаты были получены и в более дли тельных исследованиях. U. Ramaswami и соавт. изучали влияние 10-летней ФЗТ агалсидазой альфа на функцию почек и массу миокарда левого желудочка у 152 и 69 взрослых пациентов с БФ, соответственно [18]. У жен щин с исходно нормальной или сниженной функцией почек (расчетная СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 или <60 мл/мин/1,73 м2, соответственно) СКФ в течение 10 лет оставалась стабильной (медиана снижения этого пока зателя составила 0,55 и 0,14 мл/мин/1,73 м2 в год, соот ветственно), в то время как у мужчин отмечалось умеренное снижение СКФ, которое было несколько более выраженным при наличии исходного нарушения функции почек (на 1,99 и 2,79 мл/мин/1,73 м2 в год, соответственно). При анализе динамики этого показате ля следует учитывать, что у взрослых людей с возрастом наблюдается физиологическое снижение СКФ пример но на 1 мл/мин/1,73 м2 в год. У женщин и мужчин с нормальной массой миокарда левого желудочка она в течение 10 лет практически не изменилась (медиана увеличения индекса массы миокарда левого желудочка составляла 0,52 и 0,57 г/м2,7 в год, соответственно), в то время как при наличии исходной гипертрофии миокар да левого желудочка отмечалась тенденция к постепен ному нарастанию индекса его массы (на 1,51 и 0,87 г/м2,7 в год, соответственно). Хотя в исследовании отсут ствовала контрольная группа пациентов, полученные данные указывают на то, что ФЗТ агалсидазой стабили зирует функцию почек и замедляет развитие гипертро фии левого желудочка у пациентов с БФ. Эффект ФЗТ на изученные показатели был более выраженным, когда лечение начинали до появления необратимых измене ний почек и сердца.
Как указано выше, в российских рекомендациях ФЗТ у пациентов мужского пола предлагается начинать сразу после установления диагноза [12]. Обоснованность раннего лечения подтверждают данные исследования R. Parini и соавт., оценивших результаты ФЗТ у 560 пациентов мужского пола с БФ в зависимости от возраста, в котором начинали терапию агалсидазой альфа (≤18 лет – первая когорта, 19-30 лет – вторая когорта и >30 лет – третья когорта) [19]. Длительность ФЗТ в трех когортах составила в среднем 6,3, 8,6 и 7,9 лет, соответственно. В первой когорте расчетная СКФ, протеинурия и индекс массы миокарда левого желудочка существенно не изменились во время лечения (рис. 1). Во второй когорте протеинурия и индекс массы миокарда левого желудочка оставались стабильными, в то время как расчетная СКФ снижалась в среднем на 1,12 мл/мин/1,73 м2 в год (р<0,001). В третьей когорте было выявлено более быстрое снижение расчетной СКФ на 2,60 мл/мин/1,73 м2 в год (р<0,001), а также нарастание протеинурии (на 34,10 мг/сут в год; р<0,001) и индекса массы миокарда левого желудочка (на 0,59 г/м2,7; р=0,001). Полученные данные не опровергают эффективность ФЗТ у взрослых пациентов с БФ, однако подтверждают пользу более раннего лечения, когда у пациента еще отсутствуют необратимые изменения почек и сердца, которые неизбежно нарастают по мере накопления гликосфинголипидов в органах-мишениях.
Интерпретировать результаты этого исследования сложно в связи с отсутствием контрольных групп паци ентов того же возраста, не получавших лечения агалси дазой альфа, однако в качестве ориентира могут быть использованы данные опубликованных исследований, в которых изучалось естественное течение БФ. В одном из таких исследований R. Schiffmann и соавт. показали, что у мужчин с БФ в возрасте, соответствовавшем тако вому пациентов в когортах 2 и 3, темп снижения СКФ без лечения составил 2,93 и 3,85 мл/мин/1,73 м2 в год, соответственно [20], т.е. был существенно выше, чем в исследовании R. Parini и соавт. (1,12 и 2,60 мл/мин/1,73 м2 в год, соответственно). Сходные данные были получены и при сравнении динамики индекса массы миокарда левого желудочка в настоящем и предыдущих исследованиях [21].
Нефропатия – это одно из основных проявлений БФ, которое обычно развивается раньше, чем поражение других органов-мишеней. Протеинурия и/или снижение СКФ являются предикторами более быстрого дальнейшего ухудшения функции почек и одновременно ассоциируются с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений (кардиоренальный синдром). S. Feriozzi и соавт. сравнивали риск развития почечных (диализ, трансплантация почки или хроническая почечная недостаточность) и сердечно-сосудистых (инфаркт миокарда, гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность, нарушения ритма и проводимости и операции на сердца) осложнений на фоне ФЗТ агалсидазой альфа у 433 пациентов с исходной СКФ <90 мл/мин/1,73 м2 и 660 пациентов с нормальной функцией почек [22]. При регрессионном анализе у пациентов с нарушенной функцией почек было выявлено достоверное увеличение риска как почечных (отношение рисков 5,88; 95% доверительный интервал 2,73-12,68; p<0,001), так и сердечно-сосудистых исходов (отношение рисков 1,33; 95% доверительный интервал 1,041,70; р=0,021) осложнений по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Авторы также проанализировали влияние исходной гипертрофии левого желудочка на течение БФ у 560 пациентов. Исходное увеличение индекса массы миокарда левого желудочка сопровождалось нарастанием риска сердечно-сосудистых осложнений (отношение рисков 1,57; 95% доверительный интервал 1,21-2,05; p<0,001) по сравнению с таковым у пациентов, у которых гипертрофия миокарда до начала ФЗТ отсутствовала. У пациентов с гипертрофией левого желудочка была также отмечена тенденция к увеличению риска почечных исходов, однако она не достигла статистической значимости (отношение рисков 1,90; 95% доверительный интервал 0,94-3,85; р=0,074). Результаты этого исследования подтвердили взаимосвязь между поражением почек и сердечно-сосудистыми осложнениями при БФ. Полученные данные указывают на важность своевременного назначения ФЗТ до развития выраженной гипертрофии левого желудочка и/или почечной недостаточности, которые ассоциируются с повышенным риском неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых исходов заболевания.
Даже при наличии определенных показаний к ФЗТ у пациентов с БФ патогенетическую терапию не всегда начинают сразу после установления диагноза. D. Hughes и соавт. изучали эффективность ФЗТ агалсидазой альфа в зависимости от срока ее назначения после появления симптомов (n=1374) или установления диагноза (n=2051) [23]. В обоих случаях выделяли раннюю и позднюю ФЗТ, начатую, соответственно, в течение <24 мес или ≥24 мес после возникновения первых проявлений или установления диагноза. С помощью многофакторной модели Кокса авторы анализировали различные почечные и сердечно-сосудистые исходы, зарегистрированные в FOS, в течение 120 мес после назначения агалсидазы альфа. При многофакторном анализе вносили поправку на возраст, пол, наличие сердечно-сосудистых или почечных осложнений в анамнезе и риск их развития. Ранняя ФЗТ, начатая в течение первых 24 мес после появления симптомов, привела к достоверному снижению риска сердечнососудистых (отношение рисков 0,62; р<0,001) и почечных исходов (отношение рисков 0,57; р=0,001) по сравнению с поздней терапией (рис. 2). При оценке результатов ФЗТ в зависимости от срока ее назначения после установления диагноза были получены сходные данные, хотя разница между группами была менее значительной. В многофакторной модели было выявлено статистически значимое снижение риска сердечнососудистых исходов (отношение рисков 0,83; р=0,003) на фоне ранней терапии по сравнению с более поздним назначением агалсидазы альфа. Снижение риска почечных исходов у пациентов, получавших раннюю ФЗТ, было достоверным в однофакторной модели (р=0,018), однако статистическая значимость утрачивалась при многофакторном анализе. Таким образом, ФЗТ агалсидазой альфа лучше всего начинать в течение короткого срока после появления симптомов, что позволяет значительно снизить риск неблагоприятных исходов по сравнению с более поздней терапией. Преимущество ранней ФЗТ определялось и при анализе ее эффективности в зависимости от срока назначения агалсидазы альфа после установления диагноза БФ.
Данные FOS, собранные за последние 20 лет, расширили наши представления о клинической картине и естественном течении БФ. Результаты исследований, проводившихся в рамках регистра, подтвердили эффективность длительной ФЗТ агалсидазой альфа, которая оказывала благоприятное влияние не только на отдельные проявления заболевания, такие как нейропатическая боль или желудочно-кишечные нарушения, но и снижала риск прогрессирования БФ и развития неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых исходов. Польза ФЗТ была более значительной в случае более раннего ее назначения, когда у пациента еще отсутствуют необратимые изменения органов-мишеней.