Астения ("бессилие", отсутствие бодрости) – состояние общей усталости, слабости, недомогания, упадка сил, которое может сопровождаться физическими, когнитивными, психическими нарушениями, возникает без явных причин и не проходит после отдыха [1]. Распро странен ность жалоб астенического характера среди пациентов терапевтического профиля достигает 85% [2].
Астенический синдром (АС) сопровождается повышенной утомляемостью, раздражительностью, чувством рассеянности и неустойчивости настроения, снижением способности к длительному умственному и физическому напряжению, приводит к уменьшению социальных контактов вплоть до полной самоизоляции, что предопределяет высокий риск инвалидизации [3]. Астения может сочетаться или завершать течение любого соматического, неврологического, инфекционного заболевания, дополнительно снижая качество жизни пациентов.
В МКБ-10 расстройства, ведущим проявлением которых является АС, рассматриваются в нескольких рубриках: симптомы, признаки и отклонения от нормы, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях, не классифицируемые в других рубриках – R53 "Неспецифическая астения", Z73.0 "Переутомление", болезни нервной системы – G93.3 "Синдром усталости после вирусной инфекции", психические расстройства и расстройства поведения – F48.0 "Неврастения", F48.8 "Психастения" [4], что подчеркивает отсутствие специфичности и полиэтиологичность АС [1,5].
Разнообразие механизмов формирования АС дает возможность специалисту использовать разные подходы к лечению и выбору лекарственных препаратов различных фармакологических групп [6]. Для лечения АС применяют средства с ноотропным действием, анксиолитики, антидепрессанты, психостимуляторы и т.д., которые не всегда эффективно и безопасно воздействуют на разные модальности АС [7]. Начиная терапию с антидепрессантов или психостимуляторов, приходится учитывать необходимость титрования дозы [8], возможность развития ургентных нарушений сердечного ритма [9] и риск формирования зависимости [9,10]. Назначение ноотропных препаратов в терапии АС считается обоснованным ввиду частого сочетания когнитивных нарушений и проявлений астении. В целом, выбор антиастенического препарата должен определяться аспектами переносимости и соматическим состоянием пациента [11].
Проспекта – это ноотропный препарат, который оказывает нормализующее действие на интегративную деятельность мозга. Изменяя функциональную активность специфического для мозга белка S-100B, он усиливает взаимодействие лигандов с рецепторами серотонина, дофамина и гамма-аминомасляной кислоты [12]. Результаты многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований показали, что Проспекта по сравнению с плацебо уменьшает выраженность АС постинфекционного происхождения [13] и вызывает улучшение когнитивных функций в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта [14]. В реальной клинической практике применение препарата способствовало снижению утомляемости, слабости и рассеянности у пациентов с сопутствующими соматическими заболеваниями [15]. При этом не было зарегистрировано случаев несовместимости с лекарственными препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, антикоагулянтами, гиполипидемическими препаратами, нестероидными противовоспалительными препаратами, анальгетиками, назальными средствами для лечения заболеваний дыхательной системы, препаратами для лечения заболеваний горла, иммуномодуляторами, антибактериальными и противовирусными препаратами системного действия, препаратами для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, противокашлевыми препаратами и препаратами для лечения простудных заболеваний [16]. Одно вре мен ный с Проспектой прием данных лекарственных средств не приводил к развитию реакций фармакологической несовместимости, антагонистическому или взаимоусиливающему действию.
Целью проспективной наблюдательной неинтервенционной программы было изучение эффективности и безопасности препарата Проспекта в лечении АС у пациентов молодого и среднего возраста с субъективными когнитивными нарушениями.
Дизайн и процедуры исследования. Открытая проспективная наблюдательная неинтервенционная программа была спланирована и проведена с июня 2022 г. по декабрь 2022 г. в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP) и Хельсинской декларацией, после получения одобрения Независимого этического комитета Центра клинических исследований ФГАОУ ВО "Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта" МЗ РФ на основании протокола заседания № 30 от 05.04.2022.
В программу отбирали амбулаторных пациентов обо его пола в возрасте от 20 до 50 лет включительно с симптомами астении, подтвержденными диагнозом "Астенический синдром" (по данным медицинской документации) и жалобами на когнитивные нарушения, в том числе снижение памяти, нарушение концентрации внимания и т.д. Препарат применяли по одной таблетке 2 раза в день в течение 4 недель.
На Визите 1 (День 1±3 дня) и Визите 2 (Неделя 4±3 дня) врач проводил сбор жалоб, анамнеза, объективное обследование, оценивал показатели жизненно-важных функций, симптомы астении по шкале MFI-20 (The Multidimensional Fatigue Inventory-20), исследовал когнитивные функции с помощью теста Струпа и пробы Бурдона, оценивал выраженность симптомов по шкалам дистресса, депрессии, тревоги и соматизации четырехмерного опросника 4DSQ (The Four-Dimensional Symptom Questionnaire). Регистрировали сопутствующую терапию, сопутствующие заболевания и состояния. На каждом визите для объективной оценки объема рабочей памяти, скорости переключения реакции, процесса восприятия и обработки сенсорной информации было проведено компьютерное тестирование, основанное на парадигме Стенберга [17] с использованием видеоокулографии, обеспечивающей быстрое, точное и надежное отслеживание направления взгляда. Для калибровки системы трекинга взгляда применен метод 9 точечных маркеров [18]. Для разметки характеристик взгляда при восприятии стимула использовали адаптивный алгоритм для детекции фиксаций и саккад (быстрые движения глаз, происходящие одновременно и в одном направлении) [19]. На Визите 2 (Неделя 4±3 дня) врач также оценивал безопасность проведенного лечения.
Критерии эффективности и безопасности. В качестве первичного критерия эффективности определяли изменение среднего балла шкалы MFI-20 через 4 недели терапии препаратом Проспекта.
Критериями оценки безопасности были динамика показателей жизненно-важных функций в период терапии, наличие и характер нежелательных явлений, их интенсивность (степень тяжести) и связь с приемом препарата.
Статистический анализ. Для оценки различий показателей между визитами использовали t-критерий Стьюдента, если исходные данные имели нормальное распределение. При несоблюдении этого условия для сравнения выборочных средних использовали парный критерий Вилкоксона и метод Краскела-Уоллеса (Kruskal-Wallis). Динамику показателей оценивали с помощью дисперсионного (ковариационного) анализа с учетом данных двух визитов и ковариат. Для статистического анализа, включающего различные параметрические и непараметрические тесты, применяли статистический пакет SAS 9.4.
Исходные демографические и клинические характеристики пациентов. В программу были включены 60 пациентов, однако 5 из них были исключены из дальнейшего анализа по причине несоответствия критериям включения. Соответственно, эффективность и безопасность лечения оценивали у 55 пациентов, в том числе 14 мужчин и 41 женщины в возрасте в среднем 38,5±7,8 лет (от 21 до 49). У 13 (23,6%) из них имелись сопутствующие заболевания (табл. 1). Чаще всего встречались артериальная гипертония (у 5), аутоиммунный тиреоидит (у 4) и иммуновоспалительные ревматические заболевания (у 3). Сопутствующая терапия проводилась у 14 (25,5%) пациентов, в основном блокаторами ренин-ангиотензиновой системы (у 5).
Показатели | Значения |
---|---|
Всего пациентов | 55 |
Женщины, n (%) | 41 (74,5) |
Средний возраст, лет | 38,5±7,8 |
Диапазон возраста, лет | 21-49 |
Сопутствующие заболевания, n (%) | 13 (23,6) |
Артериальная гипертония | 5 (9,1) |
Аутоиммунный тиреоидит | 4 (7,3) |
Анемия | 1 (1,8) |
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | 1 (1,8) |
Псориатический артрит | 1 (1,8) |
Ревматоидный артрит | 1 (1,8) |
Анкилозирующий спондилит | 1 (1,8) |
Бронхиальная астма | 1 (1,8) |
Псориаз | 1 (1,8) |
Сопутствующая терапия, n (%) | 14 (25,5) |
Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы | 5 (9,1) |
Бета-адреноблокаторы | 2 (3,6) |
Диуретики (индапамид) | 2 (3,6) |
Статины | 1 (1,8) |
Триметазидин | 1 (1,8) |
Гормоны щитовидной железы | 2 (3,6) |
Ингибиторы желудочной секреции | 2 (3,6) |
Сульфасалазин | 2 (3,6) |
Нестероидные противовоспалительные препараты | 1 (1,8) |
Будесонид/формотерол | 1 (1,8) |
Амоксициллин+клавулановая кислота | 1 (1,8) |
Оценка эффективности терапии. К концу 4-недельной терапии препаратом Проспекта наблюдалось статистически значимое снижение среднего балла шкалы MFI-20 с 69,7 до 45,2 (р<0,0001) (рис. 1), а также средних баллов по каждому домену шкалы MFI-20 (рис. 2). Максимальное изменение среднего балла регистрировалось по домену "общая астения" – 6,1 (р<0,0001), "пониженная активность" – 5,4 (р<0,0001), "психическая астения" – 5,2 (р<0,0001).
На фоне 4-недельной терапии препаратом Проспекта наблюдалось уменьшение доли пациентов с умеренной степенью тяжести АС (средний балл шкалы MFI-20 более 30) со 100% до 84,9% (р=0,0025) и увеличение доли пациентов с легкой степенью тяжести АС (средний балл шкалы MFI-20 более 12) с 0% до 15,1% (р<0,0001).
Терапия препаратом Проспекта в течение 4 недель привела к статистически значимому увеличению количества правильных ответов при выполнении теста Струпа с 13,0 до 14,1 (p=0,0293) (рис. 3).
По данным опросника 4DSQ, к концу лечения у пациентов уменьшились значения показателей дистресса, депрессии, тревоги и соматизации. Уровень дистресса снизился в среднем с 18,5 до 9,0 пунктов, уровень депрессии – с 2,9 до 0,9, уровень тревоги – с 6,7 до 2,7 и уровень соматизации – с 13,3 до 8,1. Для всех доменов опросника 4DSQ изменения были статистически значимыми (p<0,0001).
Выявленные изменения показателей видеоокулографии при проведении компьютерного тестирования и времени выполнения теста Бурдона в течение 4-недельной терапии препаратом Проспекта не достигли статистической значимости.
Оценка безопасности и переносимости проводимой терапии. Динамика показателей жизненно-важных функций (систолическое и диастолическое АД, частота сердечных сокращений) между визитами была статистически незначимой (табл. 2).
Показатель | Исходно | 4 недели | р |
---|---|---|---|
Систолическое АД, мм рт. ст. | 115,9±13,9 | 114,7±13,6 | 0,516 |
Диастолическое АД, мм рт. ст. | 79,1±10,1 | 78,6±8,9 | 0,925 |
Частота сердечных сокращений в минуту | 75,3±8,5 | 74,4±8,0 | 0,411 |
За время наблюдения зарегистрировали 2 нежелательных явления (НЯ) у 2 пациентов: НЯ средней степени тяжести – тонзиллофарингит (n=1), не связанный с приемом препарата Проспекта, НЯ легкой степени – головная боль (n=1), связанная с приемом исследуемого препарата. Серьезных НЯ или взаимодействия с сопутствующими препаратами не наблюдали.
Результаты открытой проспективной наблюдательной программы подтвердили эффективность и безопасность ноотропного препарата Проспекта в терапии АС у пациентов молодого и среднего возраста с субъективными когнитивными нарушениями.
Исходя из механизмов развития АС, связанных с перенапряжением тормозных и возбуждающих процессов в ЦНС и последующим формированием запредельного охранительного торможения в коре головного мозга [20], эффективность препарата Проспекта можно объяснить повышением до уровня физиологической нормы сниженных функций и уменьшением гиперактивности [21]. Преимущественное нивелирование психической модальности АС на фоне лечения у пациентов молодого и среднего возраста может свидетельствовать о значимом вкладе психо-эмоционального компонента в формирование астении.
Продолжительное течение артериальной гипертонии, атеросклероза, эндокринных заболеваний и других состояний, ассоциированных с развитием эндотелиальной дисфункции, может привести к срыву механизмов саморегуляции церебрального кровообращения и формированию гипоксии в мозговой ткани. Пусковым механизмом повреждения церебральных структур является снижение уровня высокоэнергетических субстратов, переход на процессы анаэробного гликолиза и накопление молочной кислоты, что ведет к выраженному лактоацидозу. Процессы истощения энергетических субстратов приводят к нарушению функции калий-натриевого насоса, вследствие чего нарушается проницаемость мембран нервных клеток. При этом запущенный механизм нейронального повреждения способствует расстройству синаптической передачи [22]. С целью максимально эффективной терапии АС лекарственное воздействие должно быть направлено на каждый уровень организации нейронных систем. Проспекта, модифицируя функциональную активность S-100В как ключевого регулятора фундаментальных процессов в мозге, повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям, обладает мембраностабилизирующим, антиоксидантным действием, мобилизует внутриклеточные функционально сопряженные с белком S-100В компенсаторные резервы нейронов [12].
Следует подчеркнуть, что в качестве характерных признаков начального когнитивного снижения при АС можно рассматривать изменение показателей кратковременной памяти и направленного внимания, замедление скорости принятия решения, ригидность мышления [23]. При этом непродолжительный отдых и перерывы в интеллектуальной деятельности не улучшают состояние. Снижение направленного внимания отмечается вследствие быстрой истощаемости психической деятельности [24].
В рамках наблюдательной программы для объективизации и количественной оценки симптомов начального когнитивного снижения пациентам молодого и среднего возраста предлагалось выполнить несколько тестов, на основании которых оценивалось внимание и другие показатели гибкости когнитивного контроля, максимально страдающие при АС. Ноотропный эффект препарата Проспекта способствовал быстрому переключению внимания при несовпадении конгруэнтности визуальных стимулов в тесте Струпа, что нашло отражение в виде большего количества правильных ответов пациентов за 1 минуту.
Неотъемлемой частью АС являются симптомы дисфункции автономной (вегетативной) нервной системы. "Размытость" границ синдромов вегетативной дисфункции и психосоматических расстройств обусловливает отсутствие лечебно-диагностических алгоритмов для оказания помощи пациентам на уровне амбулаторного звена. В качестве надежного инструмента для выделения клинических проявлений психовегетативного синдрома в рамках астенического расстройства нами использован опросник 4DSQ [25]. При анализе данных опросника 4DSQ оказалось, что в структуре АС у пациентов молодого и среднего возраста с когнитивными нарушениями субъективного характера превалируют компоненты "дистресс" и "соматизация". Это согласуется с мнением о рассмотрении дистресса в качестве индикатора любого психовегетативного дискомфорта и предиктора развития у пациента тревожно-депрессивного расстройства в будущем. Высокие значения шкалы "соматизация" отражают существенный вклад псевдосоматических симптомов, не имеющих диагностического подтверждения – менее четверти обследованных пациентов имели сопутствующие заболевания, в формирование астенического расстройства. Терапия препаратом Проспекта способствовала значимому уменьшению клинических проявлений психовегетативного синдрома в рамках астенического расстройства у пациентов молодого и среднего возраста.
Результаты программы показали, что применение препарата Проспекта в течение 4 недель у пациентов молодого и среднего возраста вызывает статистически значимое снижение выраженности астении и ее составляющих по шкале MFI-20, улучшает скорость переключения внимания согласно результатам теста Струпа, уменьшает уровень дистресса, депрессии, тревоги и соматизации по опроснику 4DSQ. Проспекта обладает благоприятным профилем безопасности, случаев лекарственного взаимодействия не выявлено.