Особенности инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST при неалкогольном стеатозе печени и стеатогепатите

Материл и методы

В проспективное исследование включали пациентов с ИМпST в сочетании с МАЖБП, поступивших для выполнения первичной коронароангиографии и чрескожного вмешательства на коронарных артериях. МАЖБП диагностировали на основании критериев Американской ассоциации по изучению болезней печени и Европейской ассоциации по изучению печени: (1) наличие стеатоза печени, подтвержденного с помощью фиброэластометрии или гистологического исследования; (2) отсутствие значительного потребления алкоголя (30 г/сут этанола для мужчин и 20 г/сут для женщин); (3) отсутствие конкурирующих причин стеатоза печени и сопутствующих хронических заболеваний печени [5,6]. Критериями исключения были асцит, отечный синдром на фоне хронической сердечной недостаточности, терминальная стадиая хронической почечной недостаточности и злокачественные новообразования.

Инфаркт-ответственной считали артерию с острой тромботической (полной или субтотальной) окклюзией. Для описания сосудистых поражений использовали шкалу SYNTAX, классификацию морфологии коронарного стеноза (Stenosis morphology classification, ACC и AHA) и извитости артерии [7,8]. Ангиографическая оценка коронарного тромбоза проводилась по шкале TIMI trombus grade (ТТG), где ТТG 0 – нет ангиографических признаков тромбоза, ТТG 1 – вероятно наличие тромба, нарушение пристеночного контрастирования, неровность контуров сосуда, ТТG 2 – тромб размером не более половины диаметра инфарктответственной артерии, ТТG 3 – продольный размер тромба более половины, но менее двух диаметров инфаркт-ответственной артерии, ТТG 4 – продольный размер тромба более двух диаметров инфаркт-ответственной артерии и ТТG 5 – массивный тромбоз инфаркт-ответственной артерии [9].

Рассчитывали степень (%) разрешения подъема сегмента ST как отношение разницы суммарного значения подъема точки J во всех отведениях с элевацией сегмента ST до и через 90 мин после чрескожного коронарного вмешательства к сумме исходной величины ее подъема в этих отведениях ×100. Всем больным проводили эхокардиографию (GE Logiq F6) и фиброэластометрию печени (Fibroscan FS502 Touch, Echosens, Франция) с функцией САР (Controlled Attenuation Parameter). Показатель плотности печени в килопаскалях (кПа) определяли как среднее значение всех измерений. Фиброз устанавливали при увеличении плотности печени более 5,9 кПа, стадию фиброза определяли по шкале METAVIR: Ф1 (начальный фиброз) – 5,9–7,2 кПа; Ф2 (умеренный фиброз) – 7,3–9,5 кПа; Ф3 (выраженный фиброз) – 9,6–12,5 кПа; Ф4 (цирроз печени) – ≥12,6 кПа. Для оценки выраженности стеатоза применяли параметр затухания ультразвуковой волны, измеряемый в децибелах/метр (дБ/м): С0 (нет стеатоза) – <215 дБ/м; С1 (минимальный стеатоз; ≤5% гепатоцитов со стеатозом) – 215–251 дБ/м; С2 (умеренный стеатоз; 6–32% гепатоцитов со стеатозом) – 252–295 дБ/м; С3 (выраженный стеатоз; 33–100% гепатоцитов со стеатозом) – ≥296 дБ/м. При наличии острой сердечной недостаточности (Killip ≥II) плотность печени измеряли через 72 ч после ее купирования.

Стеатогепатит диагностировали на основании критериев M. Koneman и соавт.: увеличение плотности печени >8,5 кПа в сочетании с увеличением активности АсАТ >40 Ед/л, наличием сахарного диабета, артериальной гипертонии и возрастом старше 50 лет [10]. Повышение активности АсАТ часто наблюдается при ИМ, поэтому указанные критерии рекомендуется дополнять измерением концентрации фрагментов цитокератина-18 (ФЦК-18), увеличение которой (особенно M30) определяется не некрозом миокарда при острой ишемии, а апоптотической гибелью гепатоцитов и холангиоцитов вследствие хронического воспаления в печеночной паренхиме [11]. Концентрацию ФЦК-18 измеряли методом ELISA (Biotech, Швеция).

ИМпST диагностировали на основании общепринятых критериев [12-16].

Кардиоспецифичный тропонин I определяли методом ELISA при поступлении (cTnI-1) и через 24 ч (cTnI-24). Кроме того, измеряли активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), содержание холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП), холестерина липопртеинов высокой плотности (ХС-ЛВП), триглицеридов (ТГ), глюкозы натощак, общего билирубина и креатинина. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по Кокрофту-Голту. В общем анализе крови определяли количество тромбоцитов и их средний объем (MPV).

В течение 18 месяцев после ОКС оценивали сердечнососудистые события, включая повторный ИМ, повторное чрескожное вмешательство на коронарных артериях, рецидив стенокардии и/или необходимость в возобновлении антиангинальной терапии.

Различия между двумя группами для непрерывных переменных, представленных в виде медианы, 25 и 75 квартилей, рассчитывали с помощью U-критерия Манна-Уитни. При сравнении трех групп использовали критерий Н (Крускала-Уоллиса). Категориальные переменные сравнивали с использованием критерия X². В связи с выполнением чрескожных вмешательств несколькими операторами рассчитывали значения κ Коэна для всех ангиографических показателей. Для оценки влияния набора факторов на вероятность наступления неблагоприятных событий в течение 18 месяцев после ОКС с коррекцией на исходное наличие стеатогепатита использованы регрессионная модель Кокса (результаты выражались в виде отношения рисков [ОР] c 95% доверительным интервалом [ДИ]) и логистический анализ (результаты выражены в виде отношения шансов [ОШ] с 95% ДИ). Регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса применяли для проверки влияния переменных на развитие неблагоприятных коронарных событий с учетом фактора времени. Переменные с p<0,150 в однофакторном анализе вводили как ковариаты в многофакторный анализ. Логистическую регрессию использовали для решения трех задач: (1) для оценки пороговых значений концентрации ФЦК-18, влияющих на прогноз без учета фактора времени; (2) для оценки результативности прогнозирования неблагоприятного течения ИМ без учета фактора времени при наличии стеатогепатита с учетом клинических данных, возраста, концентрации АсАТ (непрерывные переменные) и плотности печени >8,5 или ≤8,5 кПа (категориальная переменная); (3) для проверки гипотезы об улучшении качества прогноза неблагоприятного исхода при включении в модель дополнительной характеристики — концентрации ФЦК-18 в крови (непрерывная переменная). Площади под ROC-кривой исходной и улучшенной модели сравнивали с применением теста DeLong. Оптимальное пороговое значение во всех случаях задано с условием баланса между чувствительностью (Se) и специфичностью (Sp). Статистический анализ выполнен с помощью программного обеспечения RStudio 4.3.1 и Statistica 12.0 для Windows.

Результаты

В исследование был включен 71 больной с ИМпST в сочетании с МАЖБП (56 мужчин; медиана возраста 62,9 [59,9; 66,0] лет), поступивший для выполнения первичной коронароангиографии через лучевой доступ и чрескожного вмешательства на коронарных артериях. До поступления в стационар все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту 300 мг, клопидогрел 600 мг, нефракционированный гепарин (60-70 Ед/кг) и анальгетики. У 62 пациентов выполнено экстренное стентирование (стент "Калипсо"). У 9 больных с массивным тромбозом и высокой вероятностью развития феномена "no-reflow" выполнено первичное двухэтапное чрескожное вмешательство. Первоначально кровоток восстанавливали путем механической реканализации проводником и баллонной дилатации в сочетании с аспирацией тромба. Затем назначали инфузию блокаторов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов. При сохранении гемодинамически значимого (≥75%) стеноза инфаркт-ответственной артерии через 5 суток имплантировали стент.

У 27 из 71 пациента диагностировали стеатогепатит (1-я группа), у 44 – стеатоз печени (2-я группа). Структура тяжести стеатоза и фиброза по данным эластометрии печени представлена в табл. 1, клиническая и демографическая характеристика пациентов со стеатогепатитом и стеатозом печени – в табл. 2.

Основным клиническим проявлением ИМ в двух группах был ангинозный синдром (88,9% и 88,6% пациентов, соответственно), реже причинами вызова бригады скорой медицинской помощи служили сердцебиение, изменение АД или слабость. Тактика терапии ИМ на догоспитальном этапе была сопоставимой в двух группах. ИМ чаще всего локализовался в области передней стенки левого желудочка (у 51,8% и 65,9% пациентов двух групп, соответственно).

Медиана содержания сТnI, который является маркером степени распространенности некроза миокарда, в 1-й группе была достоверно выше, чем 2-й группе, как при поступлении, так и через 24 ч, причем разница этого показателя между группами в течение суток увеличилась с 11,9% до 14,7% (р<0,05).

В связи с выполнением чрескожных вмешательств на коронарных артериях несколькими операторами рассчитывали значения κ Cohen, которые для всех ангиографических показателей составляли от 0,66 до 0,81. В обеих группах чаще всего встречалось поражение сосудов в бассейне левой коронарной артерии (у 51,9% и 59,1% пациентов, соответственно). Неполная окклюзия (TIMI I или 2) наблюдалась у 7,4% пациентов 1-й группы и 27,3% пациентов 2-й группы (р=0,160). При сравнении характеристик бляшки и других изменений сосудов (извитость, кальциноз, признаки коллатерального кровотока) существенные различия между двумя группа не выявили. Итоговые значения шкалы SYNTAX также не достоверно не отличались.

У пациентов со стеатогепатитом чаще встречались клинические ситуации, требовавшие отсроченного стентирования для профилактики развития феномена "no-reflow" вследствие высокой тромботической нагрузки (TTG ≥3; р<0,05). По данным логистического регрессионного анализа, стеатоз печени ассоциировался с менее выраженным тромбозом (TTG 1: однофакторное ОШ 18,0, 95% ДИ 2,15-150,42, р=0,008; TTG 2: ОШ 4,37, 95% ДИ 1,26-15,09, р=0,02), в то время как при стеатогепатите выявлено увеличение вероятности высокой тромботической нагрузкой (TTG ≥3: ОШ 2,04, 95% ДИ 1,17-10,11, р=0,01) и повышения MPV более 10,2 фл (ОШ 3,61, 95% ДИ 1,92-7,01, р=0,038).

Результативность чрескожного вмешательства при ИМпST, которую оценивали на основании восстановления кровотока в инфаркт-ответственной артерии, у пациентов со стеатогепатитом оказалась ниже, а количество случаев отсроченной имплантацией стента было выше. По этой причине степень разрешения подъема сегмента ST в этой группе была ниже (р=0,009).

Активность аминотрансфераз у пациентов со стеатогепатитом была ожидаемо выше, чем у пациентов со стеатозом печени (табл. 2). Еще большая разница между группами была выявлена при анализе активности ГГТ.

В 1-й группе концентрация ФЦК-18 была более, чем в 2 раза выше, чем во 2-й группе. По данным ROC-анализа, оптимальное значение этого показателя, позволявшее судить о высокой вероятности стеатогепатита при ИМпST, составило 427 Ед/л: чувствительность (Se) – 81,7% (95% ДИ 79,0-96,3), специфичность (Sp) – 44,2% (95% ДИ 41,9-95,1), положительная прогностическая ценность – 86,0% (95% ДИ 79,1-98,1), отрицательная прогностическая ценность – 95,0% (95% ДИ 88,3-100), точность (аccuracy) – 91,0% (95% ДИ 87,0-98,0), площадь под ROC-кривой – 94,5 (95% ДИ 88,7-99,5).

С помощью модели регрессии Кокса у пациентов со стеатогепатитом выявлено увеличение риска наступления сердечно-сосудистых событий в течение 18 мес в 8,52 раза (95% ДИ 5,77-11,04) по сравнению с таковым у пациентов со стеатозом печени. По данным однофакторного анализа, факторами риска неблагоприятных исходов были возраст >65 лет, курение, синдром апноэ во сне, балл SYNTAX ≥23, персистирующая форма фибрилляции предсердий в намнезе (табл. 3). При многофакторном анализе было показано, что независимыми предикторами сердечно-сосудистых событий являются плотность печени >8,5 кПа и содержание ФЦК-18 >427 Ед/л.

Для прогнозирования вероятности неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие 18 мес у пациентов с ИМ, сочетающегося с МАЖБП, предложена модель логистической регрессии, включающая в качестве факторов либо только значения возраста, активности АсАТ и плотности печени, либо еще и значения уровня ФЦК-18 (рис. 1). Включение в модель концентрации ФЦК-18 существенно улучшило дискриминационные значения прогнозирования, в частности привело к увеличению площади под ROC-кривой с 69,3 (95% ДИ 56,2–82,0) до 89,9 (95% ДИ 81,0–98,3). Значение z-показателя DeLong составило -3,4 (p=0,0007).

Обсуждение

МАЖБП в настоящее время рассматривается в качестве самостоятельного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний при метаболическом синдроме [1,17-19]. Точным методом диагностики МАЖБП является биопсия печени, однако это инвазивное исследование проводится далеко не всегда, особенно при ОКС. К информативным неинвазивным методам диагностики относятся эластометрия печени и магнитно-резонансная томография (МРТ), причем первый метод более доступен в неотложной кардиологии. На основании плотности печени и содержания различных биомаркеров в крови можно дифференцировать проявления МАЖБП – стеатоз печени и стеатогепатит. Однако рекомендуемые диагностические шкалы, такие как BARD score (Вody mass index, Аspartate aminotrans fera se/Аlanine aminotransferase Ratio, Diabetes), NAFLD fibrosis score, SteatoTest, предполагают оценку активности аминотрансфераз [20,21], трактовка которой затруднена при ИМ. Более специфичным биомаркером стеатогепатита является ФЦК-18 (фракция М30), который поступает в кровь лишь при разрушении клеток печени (гепатоцитов и холангиоцитов) и эпителиальных тканей, а не миокарда. Цитокератин 18 – это белок цитоскелета и основной представитель семейства промежуточных филаментов I типа. На него приходится 5% от общего белка, содержащегося в гепатоцитах и холангиоцитах [22,23]. Полноразмерная форма протеина высвобождается из некротических клеток, тогда как фрагменты выделяются при активизации каспазы – одного из ключевых ферментов апоптоза, который усиливается при стеатогепатите под действием эффекторных воспалительных клеток [24]. В нашем исследовании концентрация ФЦК-18 у пациентов со стеатогепатитом более чем в 2 раза превышала таковую у пациентов со стеатозом печени, а оптимальное пороговое значение этого показателя составило 427 Ед/л. В другом исследовании пороговые значения суммарной концентрации ФЦК-18 (М65) и фракции М30, позволявшие подтвердить наличие стеатогепатита, составили 400 и 200 МЕ/л, соответственно [25].

сТnI – это маркер распространенности некроза миокарда. При ИМпST, сочетавшимся со стеатогепатитом, рост тропонинемии был более выраженным, чем при стеатозе печени. Более высокие концентрации сТnI-24 у пациентов со стеатогепатитом могли частично объясняться более частым отказом от выполнения стентирования в первые сутки ИМпST по причине массивного коронарного тромбоза, однако более значительное повышение содержания сТnI-1 в этой группе требует анализа возможных механизмов исходной высокой тромботической нагрузки. Одним из них может быть повышенная реактивность тромбоцитов. Так, у пациентов со стеатогепатитом средний объем тромбоцитов (MPV) был достоверно выше, чем у пациентов со стеатозом печени, что указывало на большую активность этих клеток. Доказано, что MPV положительно коррелирует с баллом по шкале SYNTAX и относится к числу предикторов неблагоприятного прогноза при ИМ [26,27]. Другими причинами повышенного тромбообразования при МАЖБП могут служить системная гипекоагуляция и нарушение фибринолиза [28,29].

Мы не выявили различий других ангиографических показателей между группами пациентов ИМпST, сочетавшимся со стеатогепатитом или стеатозом печени. В некоторых предыдущих исследованиях у пациентов с МАЖБП было отмечено увеличение частоты многососудистого поражения коронарного русла и кальцификации коронарных артерий [3,30], хотя другие авторы, наоборот, наблюдали корреляцию MAЖБП с наличием некальцифицированных и смешанных бляшек, а количество пораженных сосудов было сопоставимым с таковым у пациентов с ОКС, не страдавших заболеванием печени [2,31]. Противоречивость полученных данных, вероятно, обусловлена тем, что в этих исследованиях пациентов с МАЖБП объединяли в одну группу и не выделяли варианты этого заболевания – стеатогепатит и стеатоз печени. Кроме того, для оценки кальциноза использовали традиционную коронароангиографию, которая по точности диагностики уступает ангиографии с мультиспиральной компьютерной томографией.

Данные о роли других заболеваний печени, прежде всего хронического вирусного гепатита В и С, в развитии коронарного атеросклероза и ОКС неоднозначны. Некоторые авторы не выявили повышенного риска развития ИМ у пациентов с HCV-инфекцией [32,33], однако в другом исследовании HCV-инфекция сопровождалась значительным увеличением риска ИМ 2 типа (скорректированное отношение рисков 1,46, 95% ДИ 1,09-1,97), но не ИМ 1 типа [34]. По данным анализа 686 HCV-позитивных пациентов, вирусная инфекция оказалась независимым предиктором ангиографически подтвержденного поражения коронарных артерий (скорректированное ОШ 4,2; 95% ДИ 1,4–13,0) [35]. Кроме того, HCV-инфекция ассоциировалась с увеличением отдаленной смертности пациентов с ИМ, особенно у мужчин и пациентов с артериальной гипертонией (ОШ 1,12; 95% ДИ 1,06-1,18) [36]. Похожие разногласия касаются и хронического гепатита В. Одни исследователи указывают на низкий риск развития ИМ у пациентов с HBV-инфекцией (скорректированное ОШ 0,49; 95% ДИ 0,42-0,56), тогда как в последних популяционных исследованиях доказан существенный рост тяжести и частоты осложнений ИМ и снижение выживаемости пациентов с ОКС при наличии хронического гепатита В [37-42]. Имеются сообщения о связи активности хронического вирусного и/или алкогольного гепатита и выраженности фиброза печени с развитием коронарного атеросклероза и острых коронарных событий. Так, у пациентов с ОКС, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях, наличие фиброза, подтвержденного с помощью теста FIB-4 (>3,25), сочеталось в острый период с более высокими лейкоцитозом и содержанием сTnT и было независимым предиктором госпитальных осложнений ИМ [43].

Количество похожих исследований, в которых изучалось значение стеатогепатита в развитии ОКС, меньше, однако они свидетельствуют о самостоятельной патогенетической роли МАЖБП. При неалкогольном стеатогепатите наблюдается увеличение количества факторов риска атеросклероза и ИМ [44], а дестабилизация атеросклеротической бляшки может быть следствием высокой концентрации медиаторов воспаления и повышенной активности эффекторных клеток врожденного иммунитета. Гибель гепатоцитов, перегруженных триглицеридами, вызывает высвобождение молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждением (DAMP), которые запускают активацию макрофагов. Увеличение количества последних, включая купфферовские клетки, приводит к росту концентрации циркулирующих медиаторов воспаления, в том числе интерлейкинов-1, -6 и -20, которые усиливают атерогенез [45,46]. Клиническим итогом могут быть развитие осложнений в острый период ИМ и увеличение внутригоспитальной летальности [47].

Следует подчеркнуть важность выделения двух вариантов МАЖБП у пациентов ИМ, так как результаты нашего исследования свидетельствуют об увеличении риска неблагоприятных событий в течение 18 мес у пациентов со стеатогепатитом. С целью повышения точности его диагностики целесообразно учитывать не только высокие значения плотности печени (>8,5 кПа) и активности АсАТ, но и по возможности определять содержание ФЦК-18. Это позволит повысить и точность оценки прогноза у пациентов с ИМпST и метаболическим синдромом, сопровождающимся МАЖБП. Активность аминотрансфераз в крови сопряжена с повреждением кардиомиоцитов и является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [48,49]. При наличии стеатогепатита она увеличивается еще в большей степени.

Заключение

Наличие стеатогепатита у пациентов с ИМпST сопровождалось увеличением частоты значительного тромбоза (ТТG≥3), необходимости в двухэтапном чрескожном вмешательстве на коронарных артериях, снижением степени разрешения элевации ST после первичного вмешательства, закономерным более значительным увеличением активности аминотрансфераз и ГГТ, а также увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 18 мес после ОКС по сравнению с таковыми у пациентов с ИМпST и стеатозом печени. Для диагностики МАЖБП у пациентов с ИМпST целесообразно проводить эластометрию печени, которую по возможности следует дополнять измерением концентрации ФЦК-18.