Дефицит железа (ДЖ) у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) сопровождается снижением качества жизни, толерантности к физической нагрузке, повышением частоты повторных госпитализаций и смертноcти независимо от наличия анемии [1]. Данные наблюдательных исследований свидетельствуют о высокой частоте ДЖ среди пациентов со стабильной СН и еще более высокой при декомпенсированной СН [2,3]. Для диагностики ДЖ традиционно определяют содержание железа и ферритина в сыворотке и коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТЖ). Следует учитывать, что ферритин не только отражает запасы железа в организме, но может повышаться как белок острой фазы, что затрудняет диагностику ДЖ [4,5]. Немногочисленные работы свидетельствуют о том, что частота ДЖ у пациентов с СН зависит от компенсации СН [6]. Учитывая высокую стоимость внут ривенных препаратов железа, важным с фармакоэкономической точки зрения представляется проблема оптимального времени назначения таких препаратов [7].
В соответствии с рекомендациями Евро пейского общества кардиологов и Российского кардиологического общества ДЖ может быть установлен при снижении содержания ферритина <100 нг/мл (абсолютный ДЖ) или при его содержании 100– 299 нг/мл в сочетании с КНТЖ <20% (функциональный ДЖ) [8,12]. Хотя этот критерий успешно использовали в ряде крупных рандомизированных контролируемых исследований [9-11], он не был валидирован при биопсии костного мозга. В результате валидации маркеров обмена железа с помощью биопсии костного мозга в качествее признаков ДЖ было предложено использовать КНТЖ <20% и содержание железа сыворотки <13 мкмоль/л [13].
Целью исследования было оценить прогноз госпитализированных пациентов с декомпенсацией СН и дефицитом железа (ДЖ) и динамику частоты ДЖ у пациентов в результате оптимальной медикаментозной терапии СН без препаратов железа.
Популяция исследования. В проспективное исследование включали пациентов с декомпенсаций СН (независимо от фракции выброса левого желудочка – ФВ ЛЖ), госпитализированных с октября 2020 г. по апрель 2021 г. Наличие СН подтверждалось повышенным уровнем NT–proBNP >125 нг/мл у пациентов с синусовым ритмом и >600 нг/мл у пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий. Критериями исключения были язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, острый коронарный синдром, онкологические заболевания, острый гепатит, лечение гемодиализом, беременность, пневмония любой этиологии, включая COVID-19, прием препаратов железа за 3 месяца до включения в настоящее исследование.
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Медицинского института РУДН.
Оцениваемые параметры. У всех пациентов исходно определяли содержание железа, трансферрина и ферритина в сыворотке и КНТЖ. У 100 пациентов содержание ферритина, КНТЖ и железа сыворотки измеряли также в день выписки и спустя 3 месяца после госпитализации. При этом пациенты не получали препараты железа. Наличие ДЖ оценивали на основании двух критериев: (1) ферритин <100 нг/мл или ферритин 100-299 нг/мл в сочетании с КНТЖ <20% (критерий 1) и (2) КНТЖ <20% и сывороточное содержание железа <13 мкмоль/л (критерий 2).
Фенотип СН определяли в соответствии в ФВ ЛЖ: ≤40% – низкая, 41–49% – умеренно сниженная и ≥50% – сохранная. Тяжесть состояния пациентов с СН определяли с помощью шкалы оценки клинического состояния (ШОКС). Функциональный класс (ФК) СН по NYHA оценивали в соответствие с пройденной в течение 6 минут дистанцией (6МТХ).
Конечные точки. Первичной конечной точкой исследования были повторная госпитализация по любым причинам и смерть от любых причин, вторичными – два компонента первичной конечной точки по отдельности. Исходы определяли посредством телефонных контактов через 3, 6 и 12 мес после выписки.
Статистический анализ. Для статистической обработки данных использовали программу IBM SPSS Statistics 26.0. Проверка на нормальность распределения выполнялась с помощью W-теста Шапиро-Уилка. Данные представлены как Me (IQR) при ненормальном распределении и как M±SE при нормальном распределении. Прогностические модели были построены с помощью бинарной логистической регрессии с пошаговым исключением на основании статистики Вальда. Анализ выживаемости выполнен путем построения кривых Каплана-Мейера и оценкой разницы лог-ранк критерием с расчетом относительного риска. Влияние независимых предикторов на исход оценивали с помощью регрессионного анализа Кокса. Значение p<0,05 считали статистически достоверным.
Характеристика пациентов. В исследование были включены 223 пациента с декомпенсаций СН (медиана возраста 73 [65; 82] года). Клинико-демографическая и лабораторная характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Параметр | Значение |
---|---|
Мужчины, n (%) | 129 (58) |
Возраст, лет | 73 (65; 82) |
Курение, n (%) | 36 (16) |
ФВ ЛЖ, % | 44 (30; 55) |
ФВ ЛЖ, n (%) | |
≤40% | 99 (44) |
41-49% | 40 (18) |
≥50% | 84 (38) |
Функциональный класс по NYHA, n (%) | |
II | 37 (25) |
III | 77 (53) |
IV | 32 (22) |
Госпитализации за последние 6 мес, n (%) | 64 (29) |
ШОКС, баллы | 7 (5; 8) |
Сопутствующие заболевания, n (%) | |
Артериальная гипертония | 196 (88) |
Ишемическая болезнь сердца | 121 (54) |
Перенесенный инфаркт миокарда | 89 (40) |
Инсульт в анамнезе | 25 (11) |
Фибрилляция предсердий | 136 (61) |
Сахарный диабет | 71 (32) |
Анемия | 102 (46) |
ХОБЛ или бронхиальная астма | 36 (16) |
ХБП | 82 (37) |
Лабораторные показатели | |
Эритроциты, млн/мкл | 4,4 (3,9; 4,7) |
Гемоглобин, г/л | 126 (113; 138) |
Ферритин, нг/мл | 60,6 (35,7; 115,7) |
КНТЖ, % | 12,5 (7,2; 18,6) |
Сывороточное железо, мкмоль/л | 8,8 (5,7; 13,2) |
Трансферрин, г/л | 2,8 (2,4; 3,2) |
СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 53,5 (40,0; 68,3) |
NT–proBNP, пг/мл | 4076 (1911; 9651) |
По критерию 1 ДЖ был выявлен у 199 (89%) пациентов, в том числе абсолютный у 153 (69%) и функциональный у 46 (20%). По критерию 2 ДЖ имелся у 156 (70%) пациентов. При использовании критерия 1 ДЖ без анемии выявили у 106 (47%) пациентов, ДЖ с анемией – у 93 (42%), анемию без ДЖ – у 9 (4%). У 15 (7%) пациентов содержание гемоглобина и сывороточных маркеров обмена железа было нормальным. При анализе критерия 2 ДЖ без анемии определялся у 77 (35%) пациентов, ДЖ с анемией – у 79 (35%), анемия без ДЖ – у 24 (11%). У 43 (19%) пациентов отклонений содержания гемоглобина и сывороточных маркеров обмена железа от нормы не выявили.
Конечные точки. За время 12-месячного наблюдения 48 (21,5%) пациентов были повторно госпитализированы по любым причинам и 57 (25,6%) пациентов умерли от любых причин.
По данным многофакторного регрессионного анализа Кокса (табл. 2), наличие ДЖ по критерию 2 сопровождалось увеличением риска первичной конечной точки в 3,4 раза (отношение рисков [ОР] 3,378; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,524-7,488) и госпитализации по любым причинам в 2,4 раза (ОР 2,397; 95% ДИ 1,010-5,691), но не влияло на риск смерти от любых причин. В то же время наличие ДЖ по критерию 1 не сопровождалось увеличением риска как первичной, так и вторичной конечных точек (рис. 1). Другие предикторы конечных точек указаны в таблице. Данные о выживаемости пациентов в зависимости от фенотипа ДЖ приведены на рис. 2.
Предиктор | Коэффициент регрессии |
Стандартная ошибка |
p | Exp(B) | 95% ДИ |
---|---|---|---|---|---|
В модель включены: пол, анемия, ДЖ по критериям 1 и 2, ФВ ЛЖ, %, ФВ ЛЖ ≤40%, ФВ ЛЖ <50%, ИБС, инфаркт миокарда в анамнезе, фибрилляция предсердий (ФП), артериальная гипертония, ХБП, ХОБЛ, курение, ожирение, повышение объема циркулирующей крови более 5 л, возраст, уровни гемоглобина, ферритина, КНТЖ, трансферрина, сывороточного железа, гемоглобина | |||||
Повторные госпитализации по любым причинам | |||||
ФВ ЛЖ ≤40% | 0,840 | 0,318 | 0,008 | 2,315 | 1,241-4,318 |
ДЖ критерий 2 | 0,874 | 0,441 | 0,047 | 2,397 | 1,010-5,691 |
Смерть от любых причин | |||||
ФП | 1,047 | 0,363 | 0,004 | 2,850 | 1,398-5,81) |
КНТЖ | -0,092 | 0,025 | <0,001 | 0,912 | 0,869-0,957 |
Ферритин | 0,005 | 0,001 | <0,001 | 1,005 | 1,003-1,006 |
Повторные госпитализации или смерть | |||||
Гемоглобин | -0,016 | 0,006 | 0,005 | 0,984 | 0,973-0,995 |
ДЖ критерий 2 | 1,217 | 0,406 | 0,003 | 3,378 | 1,524-7,488 |
ФВ ЛЖ ≤40% | 0,911 | 0,251 | <0,001 | 2,486 | 1,520-4,067 |
Ферритин | 0,003 | 0,001 | <0,001 | 1,003 | 1,001-1,004 |
Динамика частоты ДЖ. Показатели обмена железа определяли в динамике у 100 пациентов. По критерию 1 частота ДЖ снизилась с 83% (65% – абсолютный, 18% – функциональный) до 74% к моменту выписки (58% – абсолютный, 16% – функциональный) и до 69% через 3 мес (57% – абсолютный, 12% – функциональный). По критерию 2 частота ДЖ снизилась с 59% до 49% к моменту выписки и до 42% через 3 мес (рис. 3). Значимые предикторы разрешения ДЖ без назначения препаратов железа по критериям 1 и 2 не были установлены.
Мы выявили значительное снижение частоты ДЖ по критериям 1 и 2 у пациентов с декомпенсацией СН, не принимавших препараты железа, во время короткой госпитализации. Сходные данные были получены и другими исследователями [6]. Можно предположить, что декомпенсация СН является триггером развития ДЖ, а ее лечение приводит к разрешению ДЖ у части пациентов [14]. При декомпенсации СН усиливается застой крови по большому кругу кровообращения [15], что приводит к ухудшению кровотока по венам кишечника, отеку слизистой оболочки кишки и ее гипоперфузии, развитию ишемии, нарушению проницаемости сосудов и дисбактериозу [16]. Это влияет на всасывание различных веществ, в том числе железа [17].
Возможность разрешения ДЖ у пациентов с СН без лечения дорогостоящими препаратами железа позволяет обсуждать вопрос об их применении с учетом стадии компенсации СН [7]. Хотя в исследовании AFFIRM-AHF внутривенное введение карбоксимальтозата железа привело к снижению риска повторных госпитализаций у пациентов с острой декомпенсацией СН [11], вероятно, не всем пациентам целесообразно назначать этот препарат во время декомпенсации, когда частота ДЖ самая высокая.
Пациентам с СН рекомендуют назначать препараты железа внутривенно, учитывая нарушение его всасывания в желудочно-кишечном тракте вследствие возможного застоя в венах кишечника и блокады ферропортина гепсидином. Повышение содержания гепсидина у пациентов с СН объясняется высоким воспалительным фоном, выражающемся в повышении уровней провоспалительных маркеров, таких как интерлейкины-1 и -6 и фактор некроза опухоли альфа. При парентеральном применении карбоксимальтозат железа минует энтероциты кишечника. Комплекс карбоксимальтозы и гидроксида железа поглощается клетками ретикуло-эндотелиальной системы, в частности макрофагами. В них создается значительный запас железа, которое должно высвобождаться по мере необходимости. Однако, высвобождение железа из клеток ретикулоэндотелиальной системы также может нарушиться вследствие связи гепсидина с ферропортином макрофагов [18]. Чтобы снять гепсидиновый блок, необходимо в первую очередь лечить основное заболевание, которое его вызвало – СН.
По данным многофакторного регрессионного анализа, снижение содержания гемоглобина в крови на 1 г/л сопровождалось увеличением риска комбинированной первичной конечной точки на 1,6%. Эти данные свидетельствуют о необходимости своевременного лечения анемии, которая часто встречается у пациентов с СН и нередко обусловлена ДЖ [19].
Наличие ДЖ по критерию 2 сопровождалось увеличением риска первичной конечной точки в 3,4 раза и госпитализации по любым причинам в 2,4 раза, в то время как наличие ДЖ по критерию 1 не влияло на риск как первичной, так и вторичной конечных точек. Сходные результаты были получены в исследовании F. Graham и соавт. [20].
Снижение КНТЖ на 1% ассоциировалось с увеличением риска смерти от любых причин в течение 1 года на 8,8%. Это также согласуется с данными литературы последних лет, которые свидетельствуют о том, что именно КНТЖ, а не ферритин имеет более значимую прогностическую ценность в отношение неблагоприятных исходов [21]. В нашем исследовании увеличение содержания ферритина (а не снижение, характерное для ДЖ) на 1 нг/мл сопровождалось увеличением риска первичной конечной точки на 0,3% и риска смерти от любых причин на 0,5%, т.е. неблагоприятное прогностическое значение ферритина было связано с его ролью как маркера общего воспаления, а не ДЖ.
Подобная закономерность ранее была описана другими авторами [22]. Кроме того, мы выявили ухудшение прогноза у пациентов с функциональным ДЖ, т.е. с высокими уровнями ферритина.
Недавно были опубликованы результаты мета-анализа крупных рандомизированных контролируемых исследований (CONFIRM-HF, AFFIRM-AHF, HEARTFID и IRONMAN), в которых изучалась эффективность карбоксимальтозата железа у пациентов с СН [9,11,23, 24]. Внутривенное введение препарата железа привело к достоверному снижению риска повторных госпитализаций по поводу сердечно-сосудистого заболевания и смерти от сердечно-сосудистых причин (ОР 0,86, 95% ДИ 0,75-0,98, p=0,029). Наибольшее снижение риска этой конечной точки было выявлено у пациентов с КНТЖ <15% (ОР 0,72, 95% ДИ 0,57–0,69, p=0,006), в то время как у пациентов с КНТЖ ≥24% он не изменился (ОР 1,17, 95% ДИ 0,91–1,50, p=0,213) [25]. Эти данные могут стать основанием для пересмотра показаний к внутривенному введению препаратов железа у пациентов с СН.
Результаты исследования показали, что критерий 2 ДЖ (КНТЖ <20% и сывороточное железо <13 мкмоль/л), в отличие от критерия 1 (ферритин <100 нг/мл или 100299 нг/мл при КНТЖ <20%), позволяет предсказать увеличение риска комбинированной первичной конечной точки и госпитализации по любой причине у пациентов с декомпенсацией СН. На ухудшение прогноза указывало также наличие анемии и снижение КНТЖ, а не содержания ферритина. Во время госпитализации и в течение 3 мес после выписки у части пациентов наблюдалось разрешение ДЖ, хотя препараты железа им не назначали.
Нами не были установлены предикторы спонтанного разрешения ДЖ. Вывление таких предикторов позволило бы уточнить показания к внутривенному введению препаратов железа у пациентов с СН.