Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) – это группа антител к различным антигенам, содержащимся в цитоплазме нейтрофилов, таким как протеиназа-3 (ПР3) и миелопероксидаза (МПО). Наличие АНЦА в сыворотке имеет важное значение в диагностике и классификации АНЦА-ассоциированных васкулитов, хотя аутоантитела не являются специфичными для них и могут определяться при различных заболеваниях, в том числе других иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, аутоиммунных заболеваниях печени, воспалительных заболеваниях кишечника, инфекционном эндокардите и злокачественных опухолях [1].
АНЦА-ассоциированные васкулиты, характеризующиеся поражением преимущественно мелких сосудов, включают в себя три нозологических формы: гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) [2,3]. Антитела к МПО чаще обнаруживают при МПА и ЭГПА, а антитела к ПР3 – при ГПА [4-6]. АНЦА определяются практически у всех пациентов с МПА, однако они нередко отсутствуют при ЭГПА и локальной форме ГПА, характеризующейся поражением верхних дыхательных путей или орбиты [1,7-13]. Поражение паренхимы легких часто развивается при МПА и ГПА и варьирует от бессимптомных очаговых изменений до крайне тяжелых форм, таких как образование обширных зон деструкции или диффузное альвеолярное кровотечение [14-16]. При ЭГПА поражение легких чаще всего проявляется бронхиальной астмой, реже встречается эозинофильная пневмония [17].
Интерстициальные заболеваниях легких (ИЗЛ) представляют собой неоднородную группу патологических состояний, которые могут как первичными (идиопатические интерстициальные пневмонии), так и проявлением системного заболевания, прежде всего системной склеродермии, реже ревматоидного артрита, идиопатических воспалительных миопатий, системной красной волчанки и др. [18,19]. Впервые ИЗЛ при АНЦА-ассоциированных васкулитах описали японские авторы в 1994 г. В этом исследовании частота поражения интерстициальной ткани легких у пациентов с МПА составила 58,7% [20]. В последующем были опубликованы результаты других исследований, подтверждавших возможность развития ИЗЛ у пациентов с ААВ, особенно при наличии антител к МПО [21,22]. Распро стра нен ность подобного варианта поражения легких у пациентов с ААВ варьировала в широких пределах (от 1 до 30%) и была выше в японской популяции [23-25]. Кроме того, описаны случаи идиопатической интерстициальной пневмонии, сочетавшейся с циркуляцией АНЦА (чаще к МПО), но без признаков системного васкулита (АНЦА-ИЗЛ).
У части пациентов с идиопатической интерстициальной пневмонией могут быть выявлены различные аутоантитела (антинуклеарный фактор, ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, двуспиральной ДНК, рибонуклеопротеину, SS-A, SS-B, антигену Smith и др.), характерные для иммуновоспалительных ревматических заболеваний, несмотря на отсутствие клинических проявлений последних [26]. Этот вариант ИЗЛ предложено называть интерстициальной пневмонией с аутоиммунными признаками (ИПАП; interstitial pneumonia with autoimmune features). В соответствии с рекомендациями рабочей группы Европейского респираторного общества (ERS) и Американского торакального общества (ATS) 2015 г., ИПАП следует диагностировать у пациентов с признаками интерстициальной пневмонии при КТ высокого разрешения (неспецифическая интерстициальная пневмония [НСИП], организующаяся пневмония [ОП] и лимфоцитарная интерстициальная пневмония [ЛИП]), у которых имеются различные клинические проявления (артрит, "рука механика", синдром Рейно, кожные явзы дистальных фаланг пальцев и др.) и/или выявляются указанные выше аутоантитела, однако не может быть установлен диагноз определенного системного заболевания соединительной ткани в связи с тем, что они не удовлетворяют необходимым классификационным критериям [27]. АНЦА не были включены в серологический домен критериев ИПАП, так как, по мнению экспертов, васкулиты не относятся к системным заболеваниям соединительной ткани и должны рассматриваться отдельно [18,27], хотя эта точка зрения представляется спорной [28].
Целью настоящего исследования было определение доли АНЦА-ИЗЛ в структуре ИПАП и изучение особенностей их течения.
В ретроспективное наблюдательное исследование включали взрослых пациентов с ИПАП или АНЦА-ИЗЛ, обследованных в клинике им. Е.М. Тареева с 01.01.2018 по 01.10.2023. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовского Университета) 17.11.2022 (протокол №2322).
Всем пациентам проводили КТ органов грудной клетки, определение функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) и серологические исследования, включая антинуклеарный фактор (АНФ) на культуре клеток НЕр-2, ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), АНЦА, панель антинуклеарных и антисинтетазных антител. Антитела к ПР3 и МПО определяли количественно методом иммуноферментного анализа. Классифи кацию КТ-паттернов ИЗЛ проводили в соответствии с рекомендациями ATS/ERS 2013 г.
ИПАП диагностировали на основании клинических, серологических и рентгенологических/морфологических критериев, распределенных по соответствующим доменам, в соответствии с рекомендациями ERS и ATS 2015 г. [26]. Все пациенты c ИПАП были консультированы ревматологом для исключения системных заболеваний соединительной ткани (системной склеродермии, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена и идиопатических воспалительных миопатий). Диагноз АНЦА-ИЗЛ устанавливали на основании наличия КТ-признаков ИЗЛ и антител к МПО или ПР3 в сыворотке при отсутствии других клинических проявлений АНЦА-ассоциированного васкулита.
Статистический анализ. Нормальность распределения количественных переменных проверяли при помощи критерия Шапиро-Уилка. Для количественных переменных с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде медианы и межквартильного размаха (IQR), для качественных переменных – в виде абсолютных значений и доли в процентах. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Jamovi версия 2.3.28.
В исследование были включены 53 пациента, у 49 из которых была диагностирована ИПАП, а у 4 – АНЦАИЗЛ. Большинство пациентов с ИПАП были женщинами (75,5%), медиана возраста составила 57,0 (50,5;63,5) лет (табл. 1). Основным КТ-паттерном поражения легких в этой группе была НСИП, которая наблюдалась у 30 (61,2%) пациентов. Реже встречались недифференцированная интерстициальная пневмония и ОП – по 6 (12,2%), в то время как случаев ЛИП нами выявлено не было. У 7 (14,3%) пациентов была диагностирована обычная интерстициальная пневмония (ОИП). У 12 пациентов была выполнена биопсия легких. Наиболее частым морфологическим паттерном была НСИП, выявленная у 7 пациентов. Клинические критерии ИПАП ("рука механика", дигитальные язвы, артриты, телеангиэктазии, феномен Рейно, отек пальцев, симптом Готтрона) наблюдались у 25 (51,0%) пациентов, серологические критерии (АНФ, РФ, АЦЦП, антитела к экстрагируемым антигенам ядра клеток, антитела к тРНК-синтетазе и др.) – у 45 (91,8%). Среди клинических критериев чаще всего встречался артрит, а среди серологических – повышение титра АНФ, РФ и антитела к SS-A (Ro).
Показатели | Значения |
---|---|
Примечание: АНФ – антинуклеарный фактор, АЦЦП – антитела кциклическому цитруллинированному пептиду, РФ – ревматоидный фактор | |
Возраст, лет | 57,0 (50,5;63,5) |
Женщины, n (%) | 37 (75,5) |
ФЖЕЛ, % | 85,0 (62,9;100,7) |
DLCO, % | 56,0 (41,5;67,5) |
Статус курения, n (%) | |
Курильщик | 2 (4,1) |
Бывший курильщик | 7 (14,3) |
Никогда не курил | 40 (81,6) |
КТ-паттерн, n (%) | |
ОИП | 7 (14,3) |
НСИП | 30 (61,2) |
ОП | 6 (12,2) |
Недифф. интерстициальная пневмония | 6 (12,2) |
Биопсия легкого, n (%) | 12 (24,5) |
ОИП | 1 (2,0) |
НСИП | 7 (14,3) |
ОП | 2 (4,1) |
Недифф. интерстициальная пневмони | 2 (4,1) |
Клинические критерии ИПАП, n (%) | 25 (51,0) |
"Рука механика" | 6 (12,2) |
Артрит | 16 (32,7) |
Феномен Рейно | 5 (10,2) |
Симптом Готтрона | 1 (2,0) |
Язвы кончиков пальцев кистей | 0 |
Телеангиоэктазии на ладонях | 0 |
Беспричинный отек пальцев | 0 |
Серологические критерии ИПАП, n (%) | 45 (91,8) |
АНФ | 32 (65,3) |
РФ | 13 (26,5) |
Антитела к двуцепочечной ДНК | 2 (4,1) |
Антитела к Sm-антигену | 5 (10,2) |
Антитела к SS-A (Ro) | 13 (26,5) |
Антитела к SS-B (La) | 4 (8,1) |
Антитела к tРНК-синтетазе | 7 (14,3) |
Антитела к топоизомеразе (Scl-70) | 2 (4,1) |
АЦЦП | 0 |
Антитела к рибонуклеопротеину | 0 |
Антитела к MDA-5 | 0 |
Медиана форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) составила 85,0% (62,9;100,7) от должной, а медиана DLCO – 56,0% (41,5;67,5). Снижение ФЖЕЛ ниже 80% от должной наблюдалось у 14 (28,6%) пациентов, снижение DLCO – у 36 (73,5%).
№ | Возраст дебюта, пол |
Титр (ед/мл) и тип АНЦА |
Другие антитела |
Паттерн КТ | Биопсия | ФЖЕЛ/DLCO, % | Лечение | Исход |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Примечание: ГП – гиперсенситивный пневмонит, АНФ – антинуклеарный фактор, РФ – ревматоидный фактор, N – верхняя граница референсного интервала, ГКС – глюкокортикостероиды, ЦФА – циклофосфамид, АЗА – азатиоприн, МТ – метотрексат, ММФ – микофенолата мофетил, ГХХ – гидроксихлорохин, РТМ – ритуксимаб. Референсные значения АНЦА 0-5 ед/мл | ||||||||
1 | 67, жен. | ПР3, 47,5 | - | НСИП | - | 60/- | ГКС, ЦФА, АЗА, МТ | Стабилизация |
2 | 67, жен. | МПО, 17,0 | РФ | Недиф. ИП | Недиф. ИЗЛ | 56/62 | ГКС, ММФ, ГХХ, РТМ | Стабилизация |
3 | 42, муж | ПР3, 2N | АНФ | НСИП | ГП | 40/35 | ГКС, AЗA, MMФ, MT | Смерть |
4 | 67, жен | ПР3, 50,5 | - | ОИП | - | 72/59 | ММФ | Стабилизация |
Характеристика 4 пациентов с АНЦА-ИЗЛ (3 женщины, возраст от 42 до 67 лет) представлена в табл. 2. У двух из них КТ-паттерн поражения легких соответствовал НСИП, у одного – ОИП, у одного – недифференцированной интерстициальной пневмонии (рис. 1). При гистологическом исследовании биоптата легких у одного пациента выявлена картина фиброзной стадии гиперсенситивного пневмонита, у второго – картина недифференцированной интерстициальной пневмонии. У трех пациентов определялись антитела к ПР3, а у одного – к МПО. В динамике на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии уровни АНЦА нормализовались у всех 4 пациентов. Медиана ФЖЕЛ составила 58% (52,0;63,0) от должной, а медиана DLCO – 59% (47,0;60,5).
Медиана длительности наблюдения пациентов с ИПАП после установления диагноза составила 40,0 (27,0;50,0) мес. Иммуносупрессивная терапия проводилась у 44 (89,8%) из 49 пациентов, в том числе глюкокортикостероидами – у 40 (81,6%), азатиоприном, метотрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином или микофенолата мофетилом – у 26 (53,1%). У 5 (10,2%) пациентов проводилась антифибротическая терапия (нинтеданиб у 4, пирфенидон у 1), которую назначали в связи с прогрессированием легочного фиброза, несмотря на иммуносупрессивную терапию. Развитие системных заболеваний соединительной ткани во время периода наблюдения наблюдали у 6 (12,5%) пациентов, в том числе у 3 – ревматоидного артрита, у 2 – дерматомиозита и у 1 – болезни Шегрена. Прогрессирование легочного фиброза на фоне лечения отмечалось у 8 (18,2%) из 45 пациентов. Умерли 12 (24,5%) пациентов. В 8 случаях причиной смерти было прогрессирование ИЗЛ и дыхательной недостаточности, в 4 – сердечно-сосудистые причины.
Результаты ретроспективного исследования подтверждают, что у части пациентов с идиопатической интерстициальной пневмонией могут определяться не только аутоантитела, характерные для системных заболеваний соединительной ткани, но и АНЦА (как к МПО, так и ПР3) несмотря на отсутствие других клинических проявлений АНЦА-ассоциированного васкулита. Наши данные не позволяют судить о частоте АНЦА-ассоциированной интерстициальной пневмонии в структуре ИЗЛ. В других исследованиях частота выявления антител к МПО у пациентов с интерстициальной пневмонией составляла 4-36%, а антител к ПР3 – 2-4% [29]. Частота АНЦА у пациентов с ИЗЛ была выше в азиатских странах, в частности в Японии и Китае, что может объясняться более высокой распространенностью МПА и позитивности по МПО-АНЦА в этой популяции [30]. Полагают, что антитела к МПО могут принимать непосредственное участие в патогенезе легочного фиброза за счет активации нейтрофилов и выделения ими различных оксидантов, вызывающих пролиферацию фибробластов и отложение внеклеточного матрикса в паренхиме легких [23]. К другим возможным механизмам повреждения легких относят выделение нейтрофилами, активированными под действием АНЦА, протеолитических ферментов, таких как эластаза, или нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps – NETs) [31]. Антитела к ПР3 также вызывают активацию нейтрофилов и, соответственно, могут играть роль в патогенезе интерстициальной пневмонии за счет тех же или похожих механизмов. В американском исследовании G. Liu и соавт. проанализировали частоту АНЦА в двух независимых когортах пациентов с диагнозом идиопатического легочного фиброза [25]. АНЦА были выявлены у 4,0% из 353 пациентов и 5,1% из 392 пациентов, соответственно. В первой когорте антитела к ПР3 определялись чаще антител к МПО, в то время как во второй когорте наблюдалась обратная картина. В нашей серии случаев антитела к ПР3 были выявлены у 3 пациентов, а антитела к МПО – у 1.
Хорошо известно, что ИПАП может предшествовать развитию развернутой клинической картины системного аутоиммунного заболевания. В течение нескольких лет после установления диагноза поражения легких мы наблюдали развитие системного заболевания соединительной ткани у 6 (12,5%) из 49 пациентов с ИПАП. В то же время у 4 пациентов с АНЦА-ИЗЛ в течение около 5 лет не было отмечено появления признаков системного васкулита. Следует отметить, что все они получали терапию глюкокортикостероидами и/или иммуносупрессивными препаратами, которая гипотетически могла препятствовать генерализации патологического процесса. Тем не менее, результаты других исследований свидетельствуют о том, что у части пациентов с АНЦА-ИЗЛ возможно развитие АНЦА-ассоциированного васкулита. В упоминавшемся выше исследовании C. Liu и соавт. АНЦА-ассоциированный васкулит в течение более года после начала наблюдения в двух когортах развился у 25-33% пациентов с ИЗЛ, у которых исходно определялись антитела к МПО, в то время как при наличии антител к ПРЗ таких случаев не было [25]. Сходные данные приводят и другие авторы. H. Hozumi и соавт. при обследовании более 300 пациентов с идиопатической интерстициальной пневмонией выявили антитела к МПО и ПР-3 в 8,5% и 4,4% случаев, соответственно [32,33]. В течение 5 лет частота развития АНЦА-ассоциированного васкулита составила 24,3% при наличии антител к МПО и 0% при наличии антител к ПР3. Отсутствие терапии по поводу интерстициальной пневмонии у МПО-АНЦА-позитивных пациентов сопровождалось более чем трехкратным увеличением риска развития АНЦА-ассоциированного васкулита. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что наличие антител к МПО у пациентов с интерстициальной пневмонией, особенно не получающих лечение, примерно в четверти случаев сопровождалось развитием системного васкулита в течение ближайших нескольких лет, в то время как при наличии антител к ПР3 такая угроза отсутствовала. Причины возможной зависимости риска развития системного васкулита от серологического профиля у пациентов с АНЦА-ИЗЛ остаются неясными.
Клинические проявления идиопатической интерсти-циальной пневмонии любой природы сходные и вклю-чают в себя одышку, сухой кашель, крепитацию влегких и вентиляционные нарушения рестриктивноготипа – снижение ФЖЕЛ, а также снижение DLCO.Основной метод диагностики – КТ высокого разреше-ния, которая позволяет выявить уплотнение по типу"матового стекла", ретикулярные изменения, утолще-ние междолькового интерстиция, зоны консолидации и"сотового легкого". В большинстве случаев эти измене-ния являются симметричными. Особенность ИПАП –возможное наличие системных проявлений, которые,однако, недостаточны для установления диагноза опре-деленного системного заболевания соединительнойткани. В нашей когорте они (чаще всего артрит илисиндром Рейно) наблюдались примерно у половиныпациентов, в то время как в остальных случаях диагнозИПАП был установлен на основании рентгенологиче-ской картины и наличия аутоантител (РФ, АНФ и др.).Если у пациента с интерстициальной пневмонией опре-деляются АНЦА, то необходимо проводить обследова-ние с целью исключения АНЦА-ассоциированноговаскулита, прежде всего МПА. Проявлениями систем-ного васкулита могут быть поражение кожи (пальпируе-мая пурпура, язвы), почек (острый нефритическийсиндром, снижение скорости клубочковой фильтра-ции), нервной системы (мононеврит, полиневропатия),верхних дыхательных путей (язвенно-некротическийринит, поражение околоносовых пазух), лихорадка,похудание, лабораторные признаки воспаления.Следует учитывать, что указанные симптомы могутпоявиться в различные сроки после установления диаг-ноза АНЦА-ИЗЛ.
При прогрессировании фиброза легких, в том числе несмотря на иммуносупрессивную терапию, целесообразно назначение антифибротических препаратов, которые в нашем исследовании применялись у 5 (10,2%) из 49 пациентов с ИПАП. Хотя эффективность нинтеданиба у пациентов с АНЦА-ИЗЛ не установлена, она продемонстрирована при идиопатическом легочном фиброзе и прогрессирующем легочном фиброзе другой природы, в том числе в рамках системных заболеваний соединительной ткани [41,42].
АНЦА не относят к классификационным критериям ИПАП, хотя такой подход представляется спорным, учитывая сходство механизмов развития и методов лечения системных заболеваний соединительной тканей и АНЦА-ассоциированных васкулитов. У всех пациентов с идиопатической интерстициальной пневмонией следует определять АНЦА, в том числе к МПО и ПР3, методом иммуноферментного анализа. У пациентов с АНЦА-ИЗЛ, прежде всего при наличии антител к МПО, возможно развитие системного васкулита в течение нескольких лет после установления диагноза поражения легких. Хотя эффективность иммуносупрессивной терапии у пациентов с АНЦА-ИЗЛ остается недоказанной, она представляется оправданной независимо от КТ-паттерна. При прогрессировании легочного фиброза целесообразно применение нинтеданиба.