Оригинальные статьи

Эффективность применения левилимаба на амбулаторном этапе для снижения тяжести COVID-19 и профилактики госпитализаций

DOI
10.32756/0869-5490-2024-1-38-42
Количество просмотров
34
Скачать статью в PDF
Цель

Оценка эффективности амбулаторного применения левилимаба у пациентов с COVID19 для снижения риска тяжелого течения заболевания и госпитализации.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 120 пациентов с COVID-19, получавших стандартную терапию. В исследуемую группу больных, получивших 2 инъекции левилимаба, были включены 47 мужчин и 29 женщин (средний возраст 46,7 года), контрольную группу составили 21 мужчина и 23 женщины (средний возраст 46,3±2 года), не получавшие ингибитор рецепторов интерлейкина-6 (ИЛ-6).

Результаты

В основной группе была отмечена более быстрая динамика температуры тела, насыщения крови кислородом, объема поражения легких при компьютерной томографии и лабораторных показателей активности воспаления, в том числе содержания С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена. Факторами риска госпитализации были артериальная гипертония (отношение рисков [ОР] 1,49; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,8-2,8; p=0,123); индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 (1,96; 1,52-3,2; p=0,007) и распространенность поражения легких 25-50% (8,37; 2,37-29,3; p=0,0009). В группе левилимаба частота госпитализаций была достоверно ниже, чем в контрольной группе (17,1% и 36,4%, соответственно; ОР 0,47; 95% ДИ 0,25-0,88; p=0,019), в том числе среди пациентов с факторами риска более тяжелого течения COVID-19 (23,8% и 50,0%; ОР 0,47; 95% ДИ 0,24-0,94; p=0,033).

Заключение

Применение левилимаба в амбулаторных условиях у пациентов с COVID19 способствует снижению тяжести заболевания и риска госпитализации.

Левилимаб (Илсира®, АО "БИОКАД", Россия) – это отечественный ингибитор как растворимых, так и мембранных рецепторов интерлейкина (ИЛ)-6, который разрешен к медицинскому применению при COVID-19. Молекула левилимаба содержит вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и константные домены с полностью человеческой последовательностью.

К настоящему времени накоплены данные о пользе противовоспалительной иммуномодулирующей терапии препаратами моноклональных антител к ИЛ-6 и его рецепторам у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Наиболее крупными исследованиями, в которых проводилась оценка эффективности и безопасности тоцилизумаба при COVID-19, были RECOVERY (n = 4116) и REMAP-CAP (n = 803) [1,2]. В исследовании RECOVERY пациенты с COVID-19 и дыхательной недостаточностью различной степени тяжести (от кислородотерапии до механической вентиляции легких, что соответствует 5-9 категории по классификации ВОЗ) при наличии признаков воспаления (содержание С-реактивного белка более 75 мг/л) были рандомизированы на группы тоцилизумаба 400-800 мг/сут внутривенно и стандартной терапии. Показатель 28-дневной летальности составил 31% в группе тоцилизумаба и 35% в группе стандартной терапии (p=0,0028). Статистические значимые различия данного показателя сохранялись в различных подгруппах пациентов, в частности получавших терапию системными глюкокортикостероидами. В подгруппе пациентов, которым не требовалось проведение механической вентиляции легких на момент включения в исследование, назначение тоцилизумаба привело к статистически значимому снижению частоты достижения комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть или необходимость в интубации. Ингибиторы рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаб, сарилумаб и левилимаб) и ИЛ-6 (олокизумаб) широко используются у пациентов с COVID-19 для патогенетической терапии "цитокинового шторма", который лежит в основе тяжелого течения заболевания.

У пациентов с COVID-19 тяжелого течения не было выявлено достоверной разницы в эффективности тоцилизумаба, левилимаба и олокизумаба [3]. В многоцентровом открытом обсервационном клиническом исследовании было показано, что включение левилимаба в стандартную схему терапии у больных с тяжелым течением COVID-19 оказывает значимое противовоспалительное действие и снижает вероятность прогрессирования поражения легочной ткани. При этом левилимаб и другие ингибиторы ИЛ-6 не влияют на эффективность противовирусного ответа и клиренс SARS-CoV-2 и не повышают риск более тяжелого течения инфекционного процесса [4].

Применение ингибиторов ИЛ-6, в том числе левилимаба, предусмотрено во временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронаровирусной инфекции, однако эффективность их раннего применения не изучена.

Целью исследования была оценка эффективности амбулаторного применения левилимаба у пациентов с COVID-19 для снижения риска тяжелого течения заболевания и госпитализации.

Материалы и методы

В открытое проспективное исследование, проводившееся в одном центре, включали амбулаторных пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с COVID-19 легкой или средней степени тяжести, подтвержденным методом полимеразной цепной реакции. Исследование проводилось с ноября 2021 года по февраль 2022 года. Критериями невключения были противопоказания к введению левилимаба, другие клинически значимые активные инфекции, беременность и период грудного вскармливания.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании, которое проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации "Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей" (1964 г., с последующими дополнениями) и отраженных в ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика", правилами IСН GСР и действующими нормативными требованиями.

Все пациенты получали стандартную терапию согласно временным методическим рекомендациям "Профилак тика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11 (07.05.2021)", действовавшим на момент проведения исследования [5]. Пациентам основной группы вводили подкожно левилимаб в дозе 162,0 мг в день включения в исследование и на 7-й день наблюдения. Распределение пациентов на исследуемую (левилимаб + стандартная терапия) и контрольную (только стандартная терапия) группу проводилось методом "конвертов".

Всем пациентам проводили медицинский осмотр, измерение температуры тела и степени насыщения крови кислородом (SpO2), компьютерную томографию легких (КТ), общий анализ крови, определение уровня C-реактивного белка (СРБ), ферритина (ФР), фибриногена, D-димера, ИЛ-6 и проадреномедуллина в крови (про-АДМ). Кон центрацию про-АДМ измеряли методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческого набора Human MR pro-ADM ELISA Kit (FineTest, Китай).

Клиническое наблюдение осуществлялось ежедневно дистанционно. Больные ежедневно в одно и то же время утром проводили термометрию, оценивали по предлагаемым опросникам выраженность кашля, слабости и давали общую оценку своему состоянию. Осмотр больных с регистрацией температуры тела медицинским персоналом и пульсоксиметрией проводили на 7-й день, а повторные лабораторные исследования – на 14-й день от начала лечения.

Конечной точкой исследования была госпитализация пациента в случае ухудшения тяжести течения заболевания. В случае госпитализации наблюдение за пациентом прекращали.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Medcalс®, версия 19.8. Для проверки гипотезы о нормальности распределения использовали критерий Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении результаты представляли в виде среднего значения (М) и среднего квадратичного отклонения (s). При наличии нормального распределения использовали критерий Стьюдента (t) или парный критерий (t) для парных выборок. При отсутствии нормального распределения использовали U тест Манна—Уитни и для парных выборок. Достоверность разницы по распределению качественных признаков в группах оценивали по критерию χ2. Для оценки риска конечных точек проводили однофакторный регрессионный анализ.

Результаты

В исследование были включены 120 пациентов с подтвержденным COVID-19, которые были распределены на две группы: основную – 76 пациентов (47 мужчин, средний возраст 46,7 лет), которые получали левилимаб на фоне стандартной терапии, и контрольную – 44 пациента (21 мужчина, средний возраст 46,3 лет), которым проводили только стандартную терапию. По возрасту, половому составу, частоте сопутствующих заболеваний, которые могут способствовать более тяжелому течению COVID-19, распространенности поражения легких по данным КТ, длительности заболевания пациенты двух групп статистически значимо не отличались (табл. 1). Также не было обнаружено значимых отличий в стандартной фармакотерапии. Как в основной, так и в контрольной группе пациенты получали противовоспалительную терапию (нестероидные противовоспалительные препараты, парацетамол), противовирусные средства (фавипиравир, триазаверин), антикоагулянты (ривароксабан, апиксабан) и антибиотики (табл. 1).

ТАБЛИЦА 1. Демографическая и клиническая характеристика пациентов
Показатели Основная
группа (n=76)
Контрольная
группа (n=44)
Средний возраст, лет 46,7±10,8 46,3±11,2
Мужчины, n (%) 47 (61,8) 21 (47,7)
Дни от появления первых симптомов
заболевания
6,4±2,0 6,4±2,9
Сопутствующие заболевания, n (%)
   Артериальная гипертония 18 (23,7) 10 (22,7)
   Сахарный диабет 2 (2,6) 0
   Ожирение (ИМТ >30 кг/м2) 22 (28,9) 16 (36,4)
   Инфаркт миокарда в анамнезе 2 (2,6) 2 (4,5)
   Стабильная стенокардия 2 (2,6) 2 (4,5)
   Инсульт в анамнезе 3 (3,9) 3 (6,8)
Курение, n (%) 8 (10,5) 2 (4,5)
КТ легких, n (%)
   Без изменений 4 (5,3) 1 (2,3)
   КТ 1 (от 0 до 25%) 65 (85,5) 39 (88,6)
   КТ 2 (от 25 до 50%) 7 (9,2) 4 (9,1)
Стандартная терапия, n (%)
   Парацетамол 21 (27,6) 11 (25,0)
   НПВП 55 (72,4) 33 (75,0)
   Противовирусные препараты
    Фавипиравир 56 (73,7) 32 (72,7)
    Триазаверин 20 (26,3) 12 (27,3)
   Антикоагулянты
    Ривароксабан 10 мг 61 (80,3) 38 (86,4)
    Апиксабан 2,5 мг 11 (14,5) 6 (13,6)
    Не принимали 4 (5,2) 0
   Антибиотики
    Ко-амоксициллин 875/125 мг 25 (32,9) 20 (45,5)
    Азитромицин 250 мг/сут 13 (17,1) 4 (9,1)
    Левофлоксацин 500 мг/сут 34 (44,7) 16 (36,4)
    Не принимали 4 (5,3) 4 (9,1)
Вакцинация от COVID-19, n (%) 28 (36,8) 10 (22,7)

До начала исследования не выявлено статистически значимых различий между основной и контрольной группами по частоте лихорадки (>38,0оС), снижения SpO2 <95% и распространенности поражения легких по данным КТ (рис. 1). На 7-й день после включения в исследование частота лихорадки в основной группе (без учета госпитализированных больных, которые выбывали из исследования) была достоверно ниже, чем в контрольной (3,9% и 20,5%, соответственно; р<0,05), а на 14-й день температура тела у всех пациентов, остававшихся под наблюдением, нормализовалось. На 7-й день доля пациентов с SpO2 <95% в основной группе группе также была достоверно ниже, чем в контрольной (2,6% и 18,0%; р<0,05), а через 14 дней частота гипоксемии достоверно не отличалась между группами. В течение 14 дней доля пациентов с распространенностью поражения легких, соответствовавшей КТ2, в основной группе уменьшилась с 9,2% до 3,2%, а в контрольной группе увеличилась с 9,1 до 28,5% (p<0,05).

Процент пациентов с SpO2<95%, лихорадкой (>38,0оС) и поражением легких, соответствовавшим КТ2, в группе левилимаба и контрольной группе
Рис. 1. Процент пациентов с SpO2<95%, лихорадкой (>38,0оС) и поражением легких, соответствовавшим КТ2, в группе левилимаба и контрольной группе

При анализе лабораторных показателей в начале исследования не было обнаружено существенных различий между основной и контрольной группами (табл. 2). На 14-й день наблюдения в обеих группах пациентов наблюдалось статистически значимое увеличение количества лейкоцитов, которое было значительно выше в контрольной группе. Кроме того, в контрольной группе наблюдалось увеличение количества нейтрофилов, в то время как в исследуемой группе оно снизилось и на 14-й день было статистически значимо ниже, чем у пациентов, не получавших левилимаб. В обеих группах наблюдалось статистически значимое повышение количества эозинофилов и лимфоцитов, которое на 14-й день было сопоставимым в двух группах.

ТАБЛИЦА 2. Динамика лабораторных показателей в исследуемой и контрольной группе пациентов
Основная группа Контрольная группа р для разницы между группами
Исходно (n=76) 14-й день (n=63) Исходно (n=44) 14-й день (n=28) Исходно 14-й день
Примечание: * достоверность разницы в группе между исходным показателем и показателем на 14-й день (р<0,05). 1критерий t Стьюдента, 2парный критерий t Стьюдента, 3критерий Манна-Уитни, 4критерий Уилкоксона
Гемоглобин, г/л 149,1±13,7 148,8±14,9 147,5±12,5 142,1±13,8*2 0,525 0,046
Интерлейкин-6, пг/мл 23,7±20,7 30,1±18,1 27,6±28,8 7,8±10,4*4 0,143 <0,0001
Лейкоциты, 109 5,1±1,7 5,8±1,6*2 5,8±2,4 7,1±2,8*2 0,082 0,008
Нейтрофилы, 109 3,3±1,4 2,9±1,5 3,8±2,1 4,1±2,3 0,154 0,007
Эозинофилы, 109 0,1±0,2 0,2±0,1*4 0,1±0,1 0,2±0,1*4 0,421 0,387
Лимфоциты, 109 1,4±0,5 2,0±0,6*2 1,4±0,6 2,0±0,6*2 0,525 0,562
Моноциты, 109 0,4±0,2 0,5±0,5 0,6±1,0 0,7±0,9 0,151 0,112
Тромбоциты, 109 188,8±57,4 281,4±90,8*2 202,2±59,2 326,7±93,6*2 0,225 0,032
СОЭ, мм/ч 28,5±20,9 14,7 ±14,3*2 30,0 ±17,8 36,8±28,8 0,541 <0,0001
Д-димер, FEU/мл 0,47±0,20 0,51±0,32 0,57±0,50 0,51±0,49 0,127 0,957
Фибриноген, г/л 4,48±1,00 2,87±0,74*2 4,70±0,90 4,57±1,47 0,231 <0,0001
СРБ, мг/л 26,2±28,5 1,8±3,0*4 31,5±37,0 16,2±28,0*4 0,363 <0,0001
Ферритин, мкг/л 357,8±285,6 342,5±236,5 379,7±330,3 357,6±363,4 0,732 0,791
про-АДМ, нмоль/л 0,55±0,33 0,54±0,26 0,53±0,27 0,57±0,22 0,332 0,571

Снижение содержания СРБ в течение 14 дней в исследуемой группе было более выраженным (с 26,2 до 1,8 мг/л), чем в контрольной (с 31,5 до 16,2 мг/л). Через 14 дней уровень СРБ в группе левивимаба был статистически значимо ниже, чем в контрольной группе. Аналогичная динамика выявлена и при анализе содержания фибриногена в двух группах. Уровень ИЛ-6 у больных контрольной группы статистически значимо снизился, а в группе левимимаба не изменился. Содержание ферритина и про-АДМ не изменилось в обеих группах.

За время наблюдения из-под наблюдения выбыли в связи с госпитализацией 29 (24%) больных. Причинами госпитализации были сохраняющаяся лихорадка (>38,0оС) к 7-му дню заболевания у 12 (41,2%) пациентов, снижение SpO2<95% у 10 (34,5%), увеличение распространенности поражения легких по данным КТ у 6 (21,3%), желудочно-кишечное кровотечение у 1 (3,5%). Факторами риска госпитализации служили артериальная гипертония (ОР 1,49; 95% ДИ 0,8-2,8; p=0,123), индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 (1,96; 1,52-3,2; p=0,007) и распространенность поражения легких 2550% на момент включения в исследование (8,37; 2,3729,3; p=0,0009). Хотя бы один фактор риска из перечисленных выше имелся у 64 из 120 пациентов. Среди пациентов с факторами риска были госпитализированы 21 (32,8%) из 64, а среди пациентов без факторов риска – 8 (14,3%) из 56. Относительный риск (ОР) госпитализации при наличии хотя бы одного фактора риска составил 2,26 (95% ДИ 1,08-4,68; р=0,03).

В основной и контрольной группах были госпитализированы 13 (17,1%) из 76 пациентов и 16 (36,4%) из 44 пациентов (р=0,018). Таким образом, применение левилимаба привело практически к двукратному снижению риска госпитализации (ОР 0,47; 95% ДИ 0,25-0,88; р=0,019). Сходные результаты были получены среди пациентов с факторами риска. Среди них были госпитализированы 10 (23,8%) из 42 пациентов группы левилимаба и 11 (50,0%) из 22 пациентов контрольной группы (ОР 0,47; 05% ДИ 0,24-0,94; р=0,033).

Тенденция к снижению риска госпитализации была также отмечена у 38 пациентов, которые были ранее вакцинированы от COVID-19. Среди вакцинированных были госпитализированы 5 (13,2%) из 38 пациентов, а среди невакцинированных – 24 (29,3%) из 82 пациентов (ОР 0,45; 95% ДИ 0,19-1,10; р=0,076).

Обсуждение

Результаты исследования подтверждают клиническую эффективность левилимаба в лечении пациентов с COVID-19 на амбулаторном этапе. Эти результаты согласуются с данными рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования CORONA [6]. У пациентов, получавших левилимаб, наблюдался более быстрый регресс симптомов инфекции, таких как повышение температуры тела, снижение степени насыщения крови кислородом и патологические изменения в легких. Важным результатом исследования является снижение снижение частоты тяжелых форм инфекции, требующих госпитализации, при лечении левилимабом на амбулаторном этапе, которое отмечалось также среди пациентов с факторами риска более тяжелого течения COVID-19, такими как ожирение, распространенность поражения легких и артериальная гипертония. Полученные результаты указывают на потенциальное снижение риска госпитализации среди вакцинированных больных.

Заключение

Применение левилимаба на ранней стадии COVID-19 значительно ускоряет регресс симптомов и снижает тяжесть воспалительной реакции и частоту госпитализации, в том числе у пациентов с факторами риска более тяжелого течения заболевания. Полученные результаты указывают на целесообразность раннего введения левилимаба для эффективного лечения COVID19 и предотвращения его тяжелого течения.

Используемые источники

  1. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2021;397:1637–45.
  2. REMAP-CAP Investigators; Gordon AC, Mouncey PR, Al-Beidh F, et al. Interleukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;384(16):1491-502.
  3. Бобкова С.С., Жуков А.А., Проценко Д.Н. и др. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;1:69–76 [Bobkova SS, Zhukov AA, Protsenko DN, et al. Comparative study of monoclonal anti-IL6 antibodies in severe new coronavirus disease COVID-19 patients. Retrospective cohort study. Annals of Critical Care 2021;1:69–76 (In Russ.)].
  4. Zhou Z, Price CC. Overview on the use of IL-6 agents in the treatment of patients with cytokine release syndrome (CRS) and pneumonitis related to COVID-19 disease. Expert Opin Investig Drugs 2020;29(12):1407-12.
  5. Минздрав России. Временные методические рекомендации “Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11 (07.05.2021)”.
  6. Lomakin NV, Bakirov BA, Protsenko DN, et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res 2021;70(10-12):1233-46.

Версия на английском языке