В последние годы активно изучаются ассоциации между вариативностью генов-маркеров и осложнениями артериальной гипертонии (АГ), а также фармакологическим ответом на терапию разными классами антигипертензивных препаратов. Изменение фармакологического ответа может быть связано с полиморфизмом генов, влияющих как на фармакодинамику, так и фармакокинетику антигипер тензивных средств (табл. 1). Наибольшую актуальность приобретает выявление генетических полиморфизмов в генах ключевых факторов регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), таких как гены, кодирующие ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензиноген, рецепторы к ангиотензину II и альдостеронсинтетазу.
Ген | Кодируемый белок | Функция белка | Препараты | |
---|---|---|---|---|
Примечание: ЧСС – частота сердечных сокращений, БКК – блокаторы кальциевых каналов, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II,ГЭБ — гематоэнцефалический барьер, | ||||
ФАРМАКОДИНАМИКА Гены, кодирующие мишень действия антигипертензивных препаратов |
||||
ACE | АПФ | Образование ангиотензина II, инактивация брадикинина | Ингибиторы АПФ, БРА | [1] |
AGTR1 | Рецептор к ангиотензину II |
Вазоконстрикция, высвобождение альдостерона | БРА, ингибиторы АПФ, гидрохлортиазид, атенолол |
[2] |
CACNA1C CACNA1D |
Вольтажзависимые кальциевые каналы 1C, α1D, |
Сокращение гладких мышц сосудов, регуляция ЧСС, атриовентрикулярного проведения и силы сердечных сокращений |
БКК, ингибиторы АПФ, БРА |
[3-8] |
CACNB2 | β2 | |||
ADRB1 | β2-адренорецептор | Повышение ЧСС, силы сердечных сокращений | Бета-блокаторы | [9,10] |
Гены, определяющие патофизиологические процессы, связанные с формированием АГ | ||||
AGT | Ангиотензиноген | Вазоконстрикция, предшественник ангиотензина | Ингибиторы АПФ, БРА | [11,12] |
NP | Натрийуретический пептид | Вазодилатация, снижение выработки ренина и альдостерона | Ингибиторы АПФ, БРА, тиазиды |
[13] |
NEDD4L | - | Подавляет эпителиальный натриевый канал в собирательных протоках почки, противодействуя альдостерону и увеличивая экскрецию соли |
Тиазиды | [14-17] |
NOS3 | NO-синтаза 3 | Катализирует продукцию вазодилататора NO | Ингибиторы АПФ и БРА | [9,18,1 |
CAMK1D | Ca/кальмодулинзависимая протеинкиназа D |
Участвует в синтезе альдостерона | Лозартан | [20] |
FUT4 | Фукозилтрансфераза 4 | Гликозилирование белков, ассоциирован с развитием АГ | Кандесартан | [21] |
SCNN1G | &gama;-Субъединица невольтаж зависимого Na канала 1 |
Транспорт натрия в почечных канальцах | Кандесартан, гидрохлортиазид | [21] |
CYP11B2 | Изофермент CYP450 11B2, альдостеронсинтетаза |
Конечный этап синтеза альдостерона | БРА | [22-25] |
NPHS1 | Ген врожденного нефротического синдрома | Белок, необходимый для функционирования почечного фильтрационного барьера | Лозартан | [9,26] |
PRKCA | Протеинкиназа С альфа | Фосфорилирует субстраты сигнальных путей, в том числе связанных с контролем АД (ангиотензин II и NO) |
Эналаприл | [27-29] |
BDKRB2 | Рецептор брадикинина В2 | Вазодилатация | Эналаприл | [19,29] |
GRK4 | Киназа 4G-протеинсвязанного рецептора |
Фосфорилирование многих субстратов, ассоциирована с развитием АГ |
Бета-блокаторы | [30] |
SLC25A31 | АДФ/АТФ транслоказа 4 | Ингибирует апоптоз, катализируя АДФ/АТФ обмен через митохондриальные мембраны |
Метопролол, атенолол | [31] |
ADD1 | Альфа-аддуцин 1 | Способствует прикреплению спектрина к актину, связывается с кальмодулином, является субстратом для протеинкиназ С и А, регулирует активность Na-K аденозинтрифосфатазы |
Гидрохлортиазид | [32,33] |
GNB3 | Гуанин нуклеотидсвязывающий белок бета-3 |
Дифференцировка лимфобластов и фибробластов, пролифе ративная активность, передача сигналов внутрь клетки, ассоциирован с развитием АГ, ожирения, диабета |
Гидрохлортиазид | [34] |
GNB3 | Гуанин нуклеотидсвязывающий белок бета-3 |
Дифференцировка лимфобластов и фибробластов, пролиферативная активность, передача сигналов внутрь клетки, ассоциирован с развитием АГ, ожирения, диабета |
Гидрохлортиазид | [34 |
GNB3 | Гуанин нуклеотидсвязывающий белок бета-3 |
Дифференцировка лимфобластов и фибробластов, пролиферативная активность, передача сигналов внутрь клетки, циирован с развитием АГ, ожирения, диабета |
Гидрохлортиазид | [34] |
Гены, опосредованно влияющие на фармакодинамику антигипертензивных препаратов | ||||
KCNMB1 | β1-субъединица больших Ca-зависимых K каналов |
Увеличение внутриклеточной концентрации Ca2+, выход К+ из клетки, гиперполяризация мембраны, что ведет к инактивации потенциалзависимых Са2+-каналов и релаксации гладких миоцитов |
БКК | [3,39] |
KCNH2 | Калиевые каналы | Мишень действия антиаритмиков III класса | БКК | [1] |
ФАРМАКОКИНЕТИКА Гены, кодирующие ферменты метаболизма антигипертензивных препаратов |
||||
CYP3A5 | Изофермент CYP450 3A5 | Окисление лекарственных средств в печени и других | БКК | [1] |
CYP2D6 | Изофермент CYР450 2D6 | нах, перевод их в более гидрофильную форму | Бета-блокаторы,каптоприл | [40,41] |
CYP1A2 | Изофермент CYP450 1A2 | Пропранолол | [1] | |
CYP2C8 | Изофермент CYP450 2C8 | Торасемид, верапамил | [1] | |
CYP2C9 | Изофермент CYP450 2C9 | Карведилол, ирбесартан, лозартан, торасемид |
[42,43] | |
CYP2C19 | Изофермент CYP450 2C19 | Пропранолол | [1] | |
Гены, кодирующие транспортеры антигипертензивных препаратов | ||||
ABCB1/ |
Ген 1 множественной лекарственной устойчивости |
Гликопротеин Р (транспорт липофильных лекарственных в просвет кишечника, из плазмы в мочу, в желчь, через ГЭБ) |
Амлодипин | [44] |
ОАТР1В1 | Органический анионный транспортный пептид В1 |
Транспорт гидрофильных лекарственных средств | Ингибиторы АПФ, БРА, тиазиды, торасемид |
[45] |
АПФ преобразует ангиотензин I в вазоактивный ангиотензин II и инактивирует брадикинин. Для гена АПФ наиболее значимым является не одиночный нуклеотидный полиморфизм (SNP), а инделы (инсерции и делеции), вставки и выпадения нуклеотидов в геноме при мутагенезе. В 16-м интроне гена АПФ возможны вставка (insertion – I) или выпадение (deletion – D) определенной ДНК-последовательности (287 пар нуклео тидов). Полиморфизм вставки/делеции (I/D полиморфизм, обозначение по референсному сиквенсу человека rs4340, rs4341, rs4343, rs4646994) гена АПФ приводит к вариабельности уровня АПФ в сыворотке крови [46,47]. По данным мета-анализа 57 исследований (32 862 пациента), наличие D-аллеля ассоциировалось с большей активностью АПФ и более высоким риском развития АГ [48] и могло служить причиной вариабельной эффективности блокаторов РААС у пациентов с АГ.
Хорошо известны расовые различия полиморфизма гена АПФ. В США у афроамериканцев частота аллеля D (89%) выше, чем у индейцей (69%) и представителей европеоидной расы (69%) [49]. В Европе частота этого аллеля высокая в Италии, Испании и Франции (82-87%) [50]. Напротив, у китайцев, корейцев, тайваньцев и японцев частота аллеля I гена ACE оказалась выше, чем у европеоидов (33-51% и 13-27%, соответственно) [51].
Количество исследований, в которых изучалось влияние I/D полиморфизма гена АПФ на эффективность антигипертензивных препаратов, ограничено, а результаты их оказались противоречивыми. F. Heidari и соавт. [52] оценивали влияние I/D полиморфизма гена АПФ на эффективность терапии эналаприлом или лизиноприлом у 72 пациентов с АГ. Носители генотипа D/D лучше отвечали на терапию ингибиторами АПФ, чем носители генотипов I/I и I/D. Так, систолическое АД (САД) в этих группах пациентов снизилось на 18,5±8,1, 4,1±3,3 и 3,0±0,2 мм рт. ст., соответственно, а диастолическое АД (ДАД) – на 15,29±7,1, 9,1±3,5 и 0,11±6,1 мм рт. ст.
В исследование H. Yu и соавт. [53] были включены 517 пациентов с АГ. DD генотип определялся у 132 (25,5%) из них, I/D – у 255 (49,3%) и I/I – у 130 (25,2%). Авторы не выявили достоверного влияния I/D полиморфизма гена АПФ на степень снижения АД при лечении имидаприлом или беназеприлом.
В исследовании SILVHIA, в котором сравнивали эффекты ирбесартана и атенолола на гипертрофию левого желудочка, среди 86 пациентов, получавших блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА), наоборот, было отмечено более выраженное снижение ДАД у носителей генотипа I/I по сравнению с таковым у носителей D-аллеля [54].
Возможное влияние I/D полиморфизма гена АПФ на эффективность антигипертензивной терапии и долгосрочные исходы у пациентов с АГ изучалось в рамках известного исследования ALLHAT [55]. В дополнительной части исследования (GenHAT) оценивали влияние генетических факторов на результаты лечения у 37 939 пациентов с АГ в возрасте 55 лет и старше, рандомизированных в группы хлорталидона, амлодипина, лизиноприла и доксазозина. По сравнению с европеоидами у представителей негроидной расы генотип D/D встречался значительно чаще, чем генотипы I/D и I/I (р<0,0001). Через 6 месяцев от начала терапии более выраженное снижение АД у пациентов с генотипом D/D по сравнению таковым у пациентов с генотипами I/D и I/I было выявлено только в группе доксазозина. Пациенты с генотипами I/D и I/I лучше отвечали на терапию лизиноприлом, однако эти данные не были статистически достоверными. Во время периода наблюдения длительностью от 4 до 8 лет продемонстрировано отсутствие статистически значимого влияния I/D полиморфизма гена АПФ на риск развития сердечно-сосудистых исходов (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, развитие ИБС).
H. Parving и соавт. [56] изучали влияние I/D полиморфизма гена АПФ на эффективность терапии лозартаном и плацебо у 1435 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. Оценивали риск двукратного повышения сывороточной концентрации креатинина по сравнению с исходной, развития терминальной почечной недостаточности и смерти. В группе плацебо риск достижения комбинированной конечной точки среди пациентов с генотипами I/D и D/D был значимо выше, чем с генотипом I/I (на 17,5% и 38,1%, соответственно, р=0,029). По сравнению с плацебо среди пациентов, получающих лозартан, было отмечено значимое влияние генотипов I/I, I/D и D/D на риск достижения комбинированной конечной точки – на 5,8% (95% доверительный интер- вал [ДИ] 3,3-28,0), 17,6% (95% ДИ 3,8-29,4) и 27,9% (95% ДИ 7,0-44,1) [56].
M. Rohman и соавт. [57] оценивали влияние I/D полиморфизма гена АПФ и T/C полиморфизма гена рецептора брадикинина В2 на риск развития сухого кашля на фоне применения ингибиторов АПФ. В исследование были включены 85 пациентов, принимавших препараты этой группы, у 18 из которых лечение осложнилось кашлем. Кроме того, авторы провели мета-анализ 5 клинических исследований, в которые были включены 267 пациентов, жаловавшихся на кашель при лечении ингибиторами АПФ, и 346 пациентов, у которых кашель отсутствовал. Как собственные данные авторов, так и результаты мета-анализа не подтвердили влияние I/D полиморфизма гена АПФ на риск развития кашля при применении ингибиторов АПФ. Однако по данным мета-анализа, Т-аллель гена рецептора брадикинина В2 была ассоциирована с 1,82кратным увеличением риска развития сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ (р=0,031).
В российской популяции в небольшом исследовании у 35 пациентов с АГ (24% – D/D генотип, 55% – I/D и 10% – I/I) показана более высокая эффективность терапии телмисартаном, которую оценивали по влиянию на индекс массы миокарда левого желудочка, среди пациентов с I/D генотипом [58]. Т.Ю. Реброва и соавт. [59] изучали I/D полиморфизм гена АПФ у 173 больных, перенесших инфаркт миокарда, и 153 здоровых людей того же возраста (24,5% – генотип I/I, 53,1% – I/D и 22,4% – D/D). У мужчин с инфарктом миокарда в анамнезе частота генотипа D/D была статистически значимо выше, чем у здоровых лиц (p=0,038).
Ангиотензиноген является предшественником вазоконстрикторов ангиотензинов I и II. Генетические вариации гена ангиотензиногена (AGT) могут влиять на концентрацию белка в плазме и, соответственно, на уровень других компонентов РААС. Описано более 40 полиморфизмов гена AGT. Наиболее значимые с клинической точки зрения варианты гена AGT характеризуются точечными нуклеотидными полиморфизмами (SNP), приводящими к замене нуклеотида тимидина на цитозин в положении 1166 (Т1166С) и замене нуклеотида цитозин на тимидин в положении 1015 (С1015Т). В результате синтезируется ангиотензиноген с заменой аминокислоты метионин на треонин в 235 кодоне (М235Т полиморфизм, rs699) и заменой аминокислоты треонин на метионин в 174 кодоне (Т174М полиморфизм, rs4762), соответственно. Также заслуживают внимания мутации в промоторной зоне гена AGT, влияющие на транскрипцию (синтез матричной РНК) гена, такие как замена гуанина на аденин в положении -6 (G-6A полиморфизм, rs5051) или замена аденина на цитозин в положении -20 (A-20C полиморфизм, rs5050). Полиморфизм в промоторной зоне G-6A сцеплен с полиморфизмом М235Т, что объясняет возможное значение последнего в изменении экспрессии AGT и концентрации ангиотензиногена в плазме крови [60].
В исследовании Copenhagen City Heart Study приняли участие 9100 жителей Копенгагена, у 54% из которых отмечалось повышенное АД [61]. Т-аллель в кодоне 235 был связан с повышенными уровнями ангиотензиногена в плазме и 30% увеличением риска развития АГ.
А. Sethi и соавт. [62] изучали влияние полиморфизмов М235Т, Т174М, G-6A и A(-20)C на риск развития АГ, ИБС и хронической ишемии головного мозга. У лиц с генотипами -6AA, 174ММ или 235TT уровень ангиотензиногена в плазме крови был на 80 нг/мл выше, чем у лиц с генотипами -6GG, 174TT или 235MM (р=0,01), что приводило к достоверно более высокому риску развития АГ. При этом не было выявлено значимого влияния на риск развития ИБС и хронической ишемии мозга.
L. Frazier и соавт. [64] показали, что аллель А гена AGТ (G-6A, rs5051) у афроамериканок оказывает значимое влияние на снижение САД в ответ на прием 25 мг гидрохлортиазида. В исследовании у 1447 китайцев с АГ было установлено, что у пациентов с минорным аллелем А гена AGT (rs7079) эффективность ингибитора АПФ была выше, чем у пациентов с диким аллелем [65]. C. Huang и соавт. [66] не выявили статистически значимого влияния полиморфизма rs7079 гена AGT на эффективность гидрохлортиазида. В когортное исследование H. Schelleman и соавт. [67] были включены 4097 пациентов с АГ. У пациентов с минорным аллелем Т гена ангиотензиногена (M235T полиморфизм, rs699), получавших ингибиторы АПФ, риск развития инфаркта миокарда и инсульта был выше, чем у носителей дикого аллеля, не принимавших ингибиторы АПФ. Проспективное исследование THROMBO [68] не подтвердило значимое влияние генетического полиморфизма гена AGT на риск развития тромботических событий.
В исследовании GenHAT [69], помимо I/D полиморфизма гена АПФ, изучалось и влияние 7 вариантов полиморфизма гена AGT (rs3789678, rs11122576, rs2493133, rs2478544, rs2493129, rs5051, rs7079) на эффективность антигипертензивных препаратов. Значимые и наиболее яркие результаты были получены среди афроамериканцев. Риск развития ИБС у афроамериканцев с минорным аллелем rs11122576 при применении хлорталидона или лизиноприла был более чем в два раза выше, чем при лечении амлодипином.
Т.А. Мулерова и соавт. [70] оценивали влияние полиморфизма генов РААС, включая AGT (М235Т полиморфизм, rs699), на эффективность антигипертензивной терапии у пациентов с АГ, проживающих в Горной Шории (156 коренных жителей и 97 некоренных). Пациентам назначали стандартную стартовую терапию АГ ингибиторами АПФ/БРА (монотерапия эналаприлом или лозартаном или их комбинация с индапамидом, амлодипином и/или метопрололом). Коренные жители, являющиеся носителями минорного генотипа С/С (или 235ТТ) и гетерозиготами (Т/С или 235МТ), отвечали на назначенную терапию значимо лучше, чем носители генотипа Т/Т (235ММ). У некоренных жителей снижение средних показателей АД не зависело от полиморфизма гена ангиотензиногена [70].
Таким образом, полиморфизм гена AGT может оказывать влияние на эффективность антигипертензивнойтерапии, однако остается много вопросов по поводуроли отдельных вариантов полиморфизма гена AGT иих ассоциаций с другими генами-кандидатами.
Рецептор ангиотензина II 1-го типа, расположенный в эндотелии сосудов, отвечает за сигнальную трансдукцию вазоконстрикторного стимула основного эффекторного гормона ангиотензина II. Его ген AGTR1 локализован в 3-й хромосоме (3q21-3q25). Известно около 20 точечных нуклеотидных полиморфизмов данного гена (SNP), из которых наиболее изученным является точечная замена аденина на цитозин в 3’-нетранслирующем регионе гена в 1166 позиции (А1166С полиморфизм, rs5186). Полиморфизм А1166С оказывает влияние на экспрессию рецепторов, так как микроРНК-155 взаимодействует с участком гена, где локализован указанный полиморфный сайт, модулируя при этом экспрессию рецепторов. Однако в присутствии мутантного аллеля С подобное взаимодействие отсутствует, вследствие чего увеличивается экспрессия рецепторов. Многочисленные исследования показали, что частота генотипов А/С и С/С по маркеру А1166С гена AGTR1 у пациентов с АГ значительно выше, чем у здоровых людей. Опубликованный в 2019 году метаанализ 45 исследований (11 911 пациентов) показал, что С-аллель на 18% повышает риск развития АГ (отношение шансов 1,18; 95% ДИ 1,04-1,34, р=0,013) [71].
В исследовании Т.А. Мулеровой и соавт. [70] при изучении клинического значения А1166С полиморфизма гена AGTR1 (rs5186) у жителей Горной Шории было выявлено, что целевого уровня АД достигали носители гомозиготного генотипа А/А.
В исследовании W. Spiering и соавт. [72] изучалось влияние острой блокады рецептора ангиотензиногена II 1 типа активным метаболитом лозартана EXP3174 после 7 дней низко и высокосолевой диеты у пациентов в зависимости от А1166С полиморфизма гена AGTR1 (rs5186). У пациентов с высоким потреблением соли реакция АД на введение активного метаболита лозартана была значимо ниже для пациентов с С/С генотипом.
S. Sookoian и соавт. [73] определяли зависимость эффективности фармакотерапии лозартаном от А1166С полиморфизма гена AGTR1 у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией. У пациентов, гомозиготных по А-аллелю гена AGTR1, исходное давление в легочной артерии и портальной вене было выше, чем у пациентов с генотипами А/С и С/С, а лечение привело к более выраженному снижению давления в воротной вене. На лечение лозартаном ответили 10 из 15 пациентов с генотипом A/A и только 1 из 8 пациентов с генотипами A/C и C/C (p<0,002).
Помимо А1166С полиморфизма гена AGTR1, другие варианты полиморфизма и их сочетания, также могут оказывать влияние на эффективность антигипертензивной терапии. Так, в исследовании SILVHIA [74] изучалось влияние пяти полиморфизмов гена AGTR1 на эффективность терапии ирбесартаном и атенололом (A49954G полиморфизм rs5183, A50058C (A1166C) полиморфизм rs5186, T4955A полиморфизм rs275651, T5052G полиморфизм rs275652 и C5245T полиморфизм rs1492078). Среди носителей C5245T полиморфизма AGTR1 концентрация ирбесартана в плазме у лиц с генотипом С/С была выше (279,0 [129,5; 355,3] нг/мл), чем у лиц с генотипом С/Т (106,5 [72,1; 170,0] нг/мл и Т/Т (121,0 [83,3; 222,3] нг/мл). Полиморфизм гена AGTR1 C5245T сам по себе не был связан с изменениями САД или ДАД. Тем не менее, у пациентов с генотипом T/T была выявлена отрицательная обратная связь между концентрацией ирбесартана и изменением САД (r=-0,56, р=0,03). Эта связь отсутствовала у носителей аллели C (r=0,44, р=0,091 для генотипа CT и r=0,065, р=0,85 для генотипа C/C).
В китайском исследовании у 1447 пациентов с АГ, принимавших беназеприл в течение 3 лет, изучалось влияние 4 полиморфизмов гена ангиотензина AGT, 7 полиморфизмов гена рецептора к ангиотензину II 1 типа и 3 полиморфизмов гена рецептора к ангиотензину II 2 типа AGTR2 на эффективность фармакотерапии [65]. При изучении 7 полиморфизмов гена AGTR1 (rs1492078(T/C), rs2638362(C/T), rs2640543(G/A), rs389566(T/A), rs275649(G/A), rs5182(T/C) и rs5186(A/C)) было выделено 6 наиболее встречающихся гаплотипов (H1 – CCGTGTA, H2 – CCGTGCA, H3 – TTAAGCA, H4 – TTATGTA, H5 – TTATGCA и H6 – CCGAGCA), которые наблюдались у 85% пациентов. Хотя не было выявлено значимой связи между отдельными одиночными нуклеотидными полиморфизмами в гене AGTR1 и ответом на терапию беназеприлом, наблюдалась значимая разница в снижении АД для гаплотипов Н2 и Н3 (H2/не Н3 – 13,6 мм рт. ст., не-H2/не-H3 – 10,9 мм рт. ст., H3/не-H2 – 6,6 мм рт. ст., р=0,004).
Таким образом, для исследователей могут представлять интерес не только одиночные полиморфизмы по отдельности, но и их сочетания.
Альдостерон – основной минералокортикостероидный гормон коры надпочечников, который синтезируется из холестерина в ответ на увеличение уровня ангиотензина II или уровня ионов калия в плазме крови. Альдостерон стимулирует канальцевую реабсорбцию катионов натрия, анионов хлора и экскрецию катионов калия, повышает способность тканей удерживать воду, что способствует переходу жидкости и натрия из сосудистого русла в ткани. Синтез альдостерона осуществляется под действием фермента альдостеронсинтетазы, кодируемой геном CYP11B2 на 8-й хромосоме.
Для гена CYP11B2 было обнаружено около 227 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые могут быть связаны с усилением транскрипции гена, повышением продукции альдостерона и прогрессированием многих сердечно-сосудистых заболеваний, однако в настоящее время изучено только несколько SNP. Лучше всего изучен C-344T полиморфизм (rs1799998; замена цитозина на тимидин в 5′-промотерной зоне гена CYP11B2 в положении -344) [75]. Этот участок является сайтом связывания стероидогенного фактора транскрипции SF-1, регулирующего экспрессию гена альдостеронсинтазы. Аллель Т приводит к усилению продукции альдостерона, что в свою очередь способствует развитию АГ, гипертрофии и фиброза левого желудочка, эндотелиальной дисфункции, что приводит к увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек [75-77].
В китайское исследование были включены 502 участника, у 345 из которых имелась АГ [79]. Частота генотипов С/С и С/Т по C-344T полиморфизму гена CYP11B2, а также частота С-аллеля у пациентов с АГ была достоверно выше, чем у пациентов без АГ (р<0,05). В проспективной части исследования 98 пациентов с АГ получали терапию валсартаном в течение 4 недель. Снижение офисного АД, а также параметров АД при 24-часовом его мониторировании в группе пациентов с генотипами C/C и C/T было значимо более выраженным, чем в группе пациентов с генотипом T/T (р<0,05).
Д.Р. Курбанова и соавт. [80] изучали влияние I/D полиморфизма гена ACE, M235T полиморфизма гена AGT, A1166C полиморфизма гена AGTR1, C-344T полиморфизма гена CYP11B2 на эффективность терапии эпросартаном у 48 узбеков с АГ. Авторы не выявили зависимости антигипертензивной эффективности эпросартана от носительства изученных полиморфных генов, однако, возможно, это связано с недостаточным размером выборки.
Все вышеперечисленные полиморфизмы могут менять ответ на антигипертензивную терапию в первую очередь при назначении наиболее часто применяющихся препаратов, модулирующих активность РААС, т.е. ингибиторов АПФ и БРА. В связи с этим, изучение этих генов-кандидатов (табл. 2) представляет собой интерес для развития персонализированной медицины.
Ген | Полиморфизм (примеры) | Результат |
---|---|---|
Ген АПФ | I/D (D – deletion – выпадение последовательности нуклеотидов) |
D-аллель – более высокая активность АПФ |
Ген ангиотензиногена | М235Т (замена метионина на треонин в 235 кодоне) | Т-аллель – более высокая концентрация ангиотензиногена в плазме |
G-6A (замена гуанина на аденин в положении -6 промоторного центра (регуляция транскрипции) |
А-аллель – более высокая концентрация ангиотензиногена в плазме |
|
Ген рецептора ангиотензина II 1-го типа |
А1166С (замена аденина на цитозин в положении 1166; регуляция экспрессии гена) |
С-аллель – более высокая экспрессия рецептора ангиотензина II 1-го типа |
Ген альдостеронсинтетазы | C-344T (замена цитозина на тимин в положении -344; промоторная зона, регуляция экспрессии гена) |
Т-аллель – усиление продукции альдостерона |
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о более высокой эффективности персонализированной антигипертензивной терапии, что определяет необходимость дальнейших исследований в этой области, анализа возможных ассоциаций и формулировки рекомендаций по лечению АГ на основе генома.