Еще во Фрамингемском исследовании было показано, что фибрилляция предсердий (ФП) примерно в 5 раз увеличивает риск инсульта [1]. Наиболее эффективная стратегия его профилактики у таких пациентов – постоянный прием пероральных антикоагулянтов [2–5]. Первые рандомизированные контролируемые исследования 3 фазы показали, что прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) по эффективности в профилакте инсульта, смертности от всех причин и серьезных кровотечений по крайней мере не уступают варфарину или превосходят его [6,7].
Похожие результаты были получены и в многочисленных обсервационных исследованиях, которые проводились в реальной клинической практике [8–12], хотя результаты некоторых из них расходились с данными рандомизированных клинических исследований. Например, в ретроспективном когортном исследовании D. Grahams и соавт. применение апиксабана и ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий привело к более значительному снижению риска тромбоэмболических осложнений и смерти от любых причин по сравнению с таковым в рандомизированных контролируемых исследованиях [13]. Если в контролируемом исследовании ROCKET-AF ривароксабан не уступал варфарину по эффективности в профилактике инсульта или системных эмболий, то в ретроспективном исследовании ARISTOPHANES ривароксабан вызывал значительное снижение риска тромбоэмболических осложнений, но увеличение риска больших кровотечений по сравнению с варфарином [9]. В Канадском ретроспективном исследовании применение ПОАК в стандартных дозах сопровождалось сопоставимым риском инсульта и более низким риском смерти по сравнению с таковыми при лечении варфарином [14]. Однако при лечении ривароксабаном в низкой дозе, в отличие от других ПОАК, риск инсульта и кровотечения оказался выше, чем в группе варфарина. Полагают, что на эффективность и безопасность применения ПОАК в клинической практике могут оказывать влияние различные факторы, такие как неадекватная оценка клинической ситуации и индивидуальных рисков, несовершенство шкал, низкая приверженность к терапии и др. [15,16].
Приведенные данные указывают на целесообразность терапевтического лекарственного мониторинга лечения ПОАК у пациентов с фибрилляцией предсердий, хотя этот вопрос остается спорным, а общепринятый метод оценки антикоагулянтного действия ПОАК отсутствует. Возможно, мониторирование результатов лечения у всех пациентов, получающих ПОАК, не имеет смысла, однако оно может быть оправданным в тех случаях, когда существует риск изменения фармакокинетики препаратов этой группы вследствие межлекарственных взаимодействий, хронической почечной недостаточности, ожирения или пожилого возраста [17–20].
Один из самых точных методов определения концентрации препарата в крови – высокочувствительная жидкостная хроматография, однако она имеет существенные ограничения, в том числе не только высокую стоимость, но и необходимость как специального оборудования, так и обученного персонала [21]. При лечении ПОАК более простым и менее дорогим методом может быть фотоколориметрическая оценка анти-Ха активности, которая в ряде исследований прямо коррелировала с концентрацией препаратов этой группы в крови [22–25].
Целью исследования было оценить значения анти-Ха активности при приеме ривароксабана или апиксабана в различных дозировках в точках, которые соответствовали минимальной и максимальной равновесной концентрации препаратов в крови.
В проспективное исследование включали пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших терапию ингибиторами фактора Xa ривароксабаном или апиксабаном. Иссле дование проводилось в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" с поправками 2013 г. и "Правилами надлежащей клинической практики в Российской Федерации", утвержденными приказом Минздрава РФ от 01.04.2016 г. 200н. Протокол исследования был одобрен ЛЭК при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) протокол №01-20 от 22.01.2020 г.
Минимальную анти-Ха активность определяли до приема препаратов (в точке, соответствовавшей минимальной равновесной концентрации препарата), максимальную – через 2-4 часа после приема (в точке, соответствовавшей максимальной равновесной концентрации). Анти-Ха активность измеряли хромогенным методом на автоматическом анализаторе Chem Well 2900 (США) при помощи реактивов TECHNOCHROM® anti-Xa (Tecnoclone, Австрия). Мини мальная определяемая анти-Ха активность составляла 10 нг/мл для ривароксабана и 20 нг/мл для апиксабана, а диапазон измерений – 10-700 и 20-700 нг/мл, соответственно. Для калибровки и контроля качества анализов использовали калибраторы и контрольные образцы плазмы TECHOVIEW Rivaroxaban® и TECHOVIEW Aрixaban®.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Medcalс®, версия 19.8.1.
В исследование были включены 102 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий, 56 из которых получали терапию ингибитором Ха апиксабаном и 46 – риваро ксабаном (табл. 1). Две группы пациентов существенно не отличались по клиническим и демографическим показателям.
Показатели | Апиксабан (n=46) |
Ривароксабан (n=56) |
---|---|---|
Средний возраст, лет | 77,7±9,4 | 78,2±8,1 |
Мужчины, n (%) | 21 (45,7) | 29 (51,8) |
Длительность приема, мес (мода и диапазон) | 26 (6-33) | 28 (6-34) |
Суточная доза, n (%) | ||
5 мг | 28 (60,9) | - |
10 мг | 18 (39,1) | 9 (16,1) |
15 мг | - | 26 (46,4) |
20 мг | - | 21 (37,5) |
Форма фибриляции предсердий, n (%) | ||
Пароксизмальная | 21 (45,7) | 21 (37,5) |
Постоянная | 25 (54,3) | 35 (44,6) |
Сопутствующие заболевания, n (%) | ||
Постинфарктный кардиосклероз | 6 (13,0) | 3 (5,0) |
Стенокардия напряжения | 7 (15,0) | 5 (9,0) |
Инсульт в анамнезе | 7 (15,0) | 4 (7,0) |
Артериальная гипертония | 43 (93,0) | 53 (95,0) |
Хрон. сердечная недостаточность | 34 (74,0) | 42 (75,0) |
Сахарный диабет 2 типа | 13 (28,0) | 17 (30,4) |
ХОБЛ | 4 (9,0) | 3 (5,0) |
Бронхиальная астма | 1 (2,0) | - |
Хроническая болезнь почек | 46 (100) | 56 (100) |
2 стадия | 18 (39,1) | 21 (37,5) |
3а стадия | 9 (19,6) | 20 (35,7) |
3б стадия | 19 (41,3) | 15 (26,8) |
Значения анти-Ха активности варьировались в широких пределах при приеме как апиксабана, так и ривароксабана (табл. 2). В группе апиксабана минимальная анти-Ха активность составляла от 8,6 до 194,7 нг/мл, а максимальная – от 123,6 до 574,6 нг/мл. При приеме сниженной дозы апиксабана (5 мг/сут) медиана минимальной анти-Ха активности была статистически значимо ниже, чем при приеме полной дозы (10 мг/сут): 19,3 и 81,0 нг/мл, соответственно (р<0,05). В то же время медианы максимальной анти-Ха активности при приеме апиксабана в двух дозах достоверно не отличались: 369,8 и 403,0 нг/мл, соответственно. Распределение анти-Ха активности в зависимости от дозы апиксабана представлено на рис. 1.
Препарат, доза | Минимальная анти-Ха активность (нг/мл) | Максимальная анти-Ха активность (нг/мл) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Медиана | Min-Max | 25%-75% процентиль |
Критерий Шапиро-Уилка |
Медиана | Min-Max | 25%-75% процентиль |
Критерий Шапиро-Уилка |
|
Примечание: 1достоверность разницы по критерию Манна-Уитни между апиксабаном 5 и 10 мг (р<0,05), 2между ривароксабаном 10 и 15 мг (р<0,05), 3между ривароксабаном 10 и 20 мг (р<0,05), 4между ривароксабаном 15 и 20 мг (р<0,05), *между минимальной и максимальной анти-Ха активностью | ||||||||
Апиксабан 5 мг/сут (n=28) | 19,3 | 8,6-150,7 | 10,1-28,6 | <0,0001 | 369,8* | 123,6-562,0 | 209,3-440,3 | 0,181 |
Апиксабан 10 мг/сут (n=18) | 81,01 | 34,0-194,7 | 38,2-112,3 | <0,0001 | 403,0* | 134,9-574,6 | 235,9-517,2 | 0,144 |
Ривароксабан 10 мг/сут (n=9) | 27,6 | 27,0-32,0 | 27,4-30,4 | 0,124 | 117,0* | 100,4-297 | 111,4-280,3 | <0,001 |
Ривароксабан 15 мг/сут (n=26) | 55,12 | 21,0-112,0 | 37,0-97,4 | 0,186 | 238,02* | 108,0-502,0 | 136,0-287,4 | 0,250 |
Ривароксабан 20 мг/сут (n=21) | 108,03,4 | 21,1-198,0 | 51,9-142,2 | 0,153 | 266,73* | 242,0-286,0 | 245,0-285,0 | 0,132 |
Сходные результаты были получены у пациентов, принимающих ривароксабан. Как для минимальной, так и для максимальной анти-Ха активности была характерна высокая вариабельность значений: от 27,0 до 198,0 нг/мл и от 100,4 до 285,0 нг/мл, соответственно. При увеличении дозы препарата с 10 до 15 и 20 мг/сут значения минимальной и максимальной анти-Ха активности увеличивались. Так, медианы минимальной анти-Ха активности при применении ривароксабана в дозах 10, 15 и 20 мг/сут составляли 27,0, 55,1 и 108 нг/мл, соответственно (р<0,05 во всех случаях), а медианы максимальной анти-Ха активности – 117,0, 238,0 и 266,7 нг/мл (разница была статистически значимой при увеличении дозы с 10 до 15 или 20 мг/сут, но недостоверной при увеличении дозы с 15 до 20 мг/сут). Распределение анти-Ха активности в зависимости от суточной дозы ривароксабана представлено на рис. 2.
Минимальная анти-Ха активность |
Максимальная анти-Ха активность |
|||
---|---|---|---|---|
rp | p | rp | p | |
Апиксабан | -0,274 | 0,142 | 0,216 | 0,181 |
Ривароксабан | -0,378 | 0,009 | -0,581 | 0,0004 |
В обеих группах пациентов анти-Ха активность не зависела от возраста и пола. Повышение сывороточного уровня креатинина сопровождалось снижением максимальной анти-Ха активности у пациентов, принимавших ривароксабан (рис. 3), что, вероятно, было обусловлено коррекцией дозы препарата в зависимости от скорости клубочковой фильтрации. Статистически значимой корреляционной зависимости между значениями анти-Ха активности и сывороточным уровнем креатинина в группе пациентов, принимавших апиксабан, выявлено не было (табл. 3). В группе пациентов, принимавших ривароксабан, отмечалась статистически значимая обратная корреляционная взаимосвязь между этими показателями, которая была слабой (r=-0,378) для минимальной анти-Ха активности и средней (r= -0,581) для максимальной.
Результаты нашего исследования показали высокую вариабельность минимальной и максимальной анти-Ха активности у пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших как апиксабан, так и ривароксабан. Хотя полученные данные косвенно подтверждают целесообразность мониторирования анти-Ха активности при лечении ингибиторами Ха в клинической практике, для определения референтных значений этого показателя необходимы более крупные проспективные клинические исследования. Медианы максимальной анти-Ха активности были сопоставимыми при применении зарегистрированных для терапии фибрилляции предсердий доз апиксабана 5 и 10 мг/сут. Сходные результаты были получены при применении ривароксабана в дозах 15 и 20 мг/сут.
При лечении ривароксабаном в дозе 10 мг/сут медианы как минимальной, так и максимальной антиХа активности были значительно ниже таковых при применении препарата в официально рекомендованных дозах 15 и 20 мг/сут, что может указывать на недо статочную эффективность низкой дозы и служить дополнительным аргументом для повышения приверженности к лечению у пациентов, которые (как в нашем исследовании) самостоятельно снижают дозу ПОАК вопреки рекомендациям специалистов.
Наличие статистически значимой корреляционной связи между сывороточным уровнем креатинина и анти-Ха активностью в группе ривароксабана может свидетельствовать о целесообразности мониторирования последней у пациентов с более продвинутыми стадиями хронической болезни почек. Отсутствие подобной корреляции в группе пациентов, принимавших апиксабан, могло отражать недостаточную мощность исследования или более сложный режим дозирования препарата при нарушении функции почек. Для изучения подобных взаимосвязей требуются дальнейшие исследования. Возможными показаниями к мониторированию анти-Ха активности при лечении ингибиторами Ха могут быть также пожилой возраст, печеночная недостаточность, прием лекарственных препаратов, взаимодействующих с ПОАК, низкая приверженность к лечению и перенесенные кровотечения.
В работе T. Ahuja и соавт., которые изучали пиковые и пороговые уровни анти-Ха активности при лечении ингибиторами Ха по различным показаниям (фибрилляция предсердий, венозные тромбоэмболические осложнения и др.), также была выявлена высокая вариабельность этих показателей. Следует отметить, что исследование проводилось по сходной методике, но с использованием других реактивов. Более 60% анализов в исследовании T. Ahuja и соавт. были выполнены в связи с развитием нежелательных реакций. Как и в нашем исследования, анти-Ха активность не зависела от пола пациентов. Медианы минимальной и максимальной анти-Ха активности при применении ривароксабана в дозе 20 мг/сут составили 98 и 315 нг/мл, соответственно. При лечении апиксабаном в дозах 5 и 10 мг/сут медианы минимальной анти-Ха активности равнялись 91 и 105 нг/мл, максимальной – 259 и 255 нг/мл. Значения анти-Ха активности в нашем исследовании в основном находились в диапазоне референтных уровней показателя в исследовании T. Ahuja и соавт. [26].
Несколько исследований показали прогностическое значение повышения пиковых концентраций ривароксабана в крови при оценке риска кровотечения [27,28]. Сходные данные были получены при изучении уровней апиксабана, причем снижение его минимальной концентрации в крови ассоциировалось с риском инсульта [28,29]. В нашей работе у некоторых пациентов анти-Ха активность в значительной степени выходила за пределы межквартильного диапазона, что могло указывать на повышенный риск кровотечений, хотя данный вопрос требует дальнейшего изучения.
Т. Moner-Banet и соавт. на основании обзора исследований, в которых концентрации ингибиторов Ха измеряли преимущественно напрямую, предложили безопасные диапазоны минимальных концентраций ривароксабана (от 10 до 110 нг/мл) и апиксабана (от 20 до 130 нг/мл) [30]. При приеме ривароксабана, особенно в дозе 20 мг/сут, в отличие от апиксабана, значения минимальной анти-Ха активности нередко выходили за рамки безопасного диапазона. Это согласуется с данными реальной клинической практики, которые свидетельствуют о том, что апиксабан характеризуется лучшим профилем безопасности по сравнению с другими ПОАК. Однако для оценки корреляции между концентрациями ингибиторов Ха в крови и анти-Ха активностью, определения безопасного терапевтического диапазона последней и ее влияния на риск нежелательных явлений, анализа факторов, влияющих на уровень препарата в крови, требуются дополнительные исследования.
В настоящий момент отсутствуют рекомендации по интерпретации результатов анти-Ха активности и показаниям к ее измерению. При применении гепарина анти-Ха активность рекомендуют определять через 4 ч после введения препарата. Имеются данные о том, что при лечении ПОАК повышенные уровни анти-Ха активности могут сохраняться в крови в течение 63-98 ч, однако этот вопрос также требует уточнения [31-33].
Значения анти-Ха активности у пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших ингибиторы фактора Ха, характеризовались высокой вариабельностью. Мини мальные ее значения статистически значимо отличались в зависимости от дозы антикоагулянта и были ниже максимальных уровней анти-Ха активности. Теоретически мониторирование анти-Ха активности при лечении ингииторами Ха может быть полезным для оценки риска кровотечений у пожилых людей или пациентов с нарушением функции почек, а также при необходимости срочного оперативного вмешательства. Необходимы дальнейшие исследования для определения конкретных показаний к мониторированию антиХа активности при применении ингибиторов Ха.