В последние десятилетия во всех областях медицины применяются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), которые представляют собой моноклональные антитела или, реже, растворимые рецепторы или гибридные молекулы, блокирующие действие различных биологически активных медиаторов, например, интерлейкинов и других цитокинов, компонентов системы комплемента и т.д. Внедрение ГИБП в клиническую практику, с одной стороны, позволяет улучшить результаты лечения различных заболеваний, но, с другой стороны, сопровождается ростом затрат на здравоохранение. Появ ление более дешевых биоаналогов ГИБП приводит к снижению затрат, в том числе за счет падения цен на оригинальные препараты, и дает возможность охватить лечением большее количество пациентов.
В отличие от синтетических низкомолекулярных лекарственных средств, точное копирование ГИБП невозможно, так как даже незначительные различия процесса производства белковых молекул могут привести к изменению их биологической активности и/или иммуногенности и, соответственно, безопасности и эффективности [1]. Свойства белков могут зависеть и от трудно воспроизводимых посттрансляционных изменений, таких как гликозилирование, окисление, метилирование и/или деаминирование. В связи с этим большинство экспертов и регуляторные органы полагают, что регистрация биоаналога должна производиться на основании результатов поэтапного изучения не только физико-химических свойств, структуры, фармакокинетики и фармакодинамики препарата, но и его эффективности и безопасности в клинических исследованиях 3 фазы, предполагающих прямое сравнение потенциального биоаналога с оригинальным ГИБП [2-4]. Сбор данных о безопасности и эффективности биоаналога необходимо продолжать и после его регистрации и внедрения в клиническую практику.
Экулизумаб – это моноклональное антитело, взаимодействующее с С5 компонентом комплемента, разработка которого произвела революцию в лечении атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС). В основе этого редкого заболевания лежит тромботическая микроангиопатия (ТМА), обусловленная неконтролируемой активацией комплемента и характеризующаяся развитием тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА) и острого повреждения почек (ОПП) ишемической природы, а также поражения других органов [5]. У части пациентов развитие аГУС провоцируют различные факторы, инициирующие активацию системы комплемента (комплемент-активирующие состояния), в частности, беременность и ее осложнения.
В 2019 году в Российской Федерации был зареги стрирован первый биоаналог экулизумаба (Элизария), разработанный российской биотехнологической компа нией АО "Генериум". Сопоставимые эффективность и безопасность оригинального экулизумаба и его биоана лога были подтверждены в рандомизированном контро лируемом исследовании 3 фазы у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, при прове дении которого учитывались результаты исследования 1b фазы [6-8]. У пациентов с аГУС подобные клиниче ские исследования не проводились, однако опублико ван положительный клинический опыт применения биоаналога экулизумаба при этом состоянии [9-11].
Целью ретроспективного исследования было сравнить эффективность оригинального экулизумаба и биоаналога экулизумаба в лечении аГУС, связанного с беременностью.
В ретроспективное многоцентровое наблюдательное исследование включали пациенток с установленным диагнозом аГУС, развившегося во время беременности или после родов, и получавших комплемент-блокирующую терапию экулизумабом. Все пациентки с 2012 по 2023 г. находились в перинатальных центрах Российской Федерации и были консультированы или переведены в клинику им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова или НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (выписка из протокола № 09-23 от 18.05.23).
Критерии диагностики аГУС, связанного с беременностью, описаны в нашей предыдущей публикации [12]. Все пациентки после подтверждения диагноза аГУС получали экулизумаб. С 2013 по 2019 г. применяли оригинальный препарат экулизумаба – Солирис (Alexion), с апреля 2019 г. – биоаналог экулизумаба – Элизария (АО "Генериум"). Дозы, метод и кратность введения оригинального препарата и биоаналога были одинаковыми. Для индукционной терапии экулизумаб вводили в дозе 900 мг один раз в неделю в течение 4 недель, для поддерживающей терапии – в дозе 1200 мг каждые две недели, начиная с 5-й недели. В зависимости от сроков назначения экулизумаба выделяли раннюю (в течение первых 7 дней), отсроченную (через 8-20 дней) и позднюю (21 и более дней) терапию.
Во всех случаях терапия экулизумабом инициировалась по жизненным показаниям, в связи с чем для профилактики менингококковой инфекции одновременно с началом комплемент-блокирующей терапии назначали антибактериальные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, в том числе карбапенемы (меропенем), цефалоспорины 3-4 поколения или фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин). В случае стабилизации состояния пациенток в последующем выполняли вакцинацию от менингококковой инфекции вакциной Менактра®.
Первичной комбинированной конечной точкой исследования служили смерть от любых причин или развитие терминальной хронической почечной недостаточности, требующей лечения программным гемодиализом. Отдельно анализировали смертность от любых причин, частоту гематологического ответа (восстановления количества тромбоцитов и нормализации активности ЛДГ) и динамику функции почек у выживших пациенток. Безопасность комплемент-блокирующей терапии оценивали на основании нежелательных явлений, потребовавших отмены экулизумаба.
Статистический анализ проводили с помощью программных пакетов STATISTICA 6.0 и Microsoft Excel. Нормальность распределения показателей проверяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Данные приведены в виде среднего значения и стандартного отклонения или медианы и межквартильного размаха. Распределение большинства показателей значительно отличалось от нормального, поэтому статистическую значимость различий показателей между группами определяли с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. При сравнении более двух выборок использовали непараметрический аналог однофакторного дисперсионного анализа по Краскаллу-Уоллису с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений по Данну. Выжи ваемость больных была проанализирована с помощью кривых Каплана-Мейера. Значимость различий определяли с помощью критерия Гехана-Вилкоксона. Отношения шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ) для первичной конечной точки рассчитывали с помощью логистического регрессионного анализа. Во всех случаях статистически значимыми считали различия, если вероятность ошибки первого рода не превышала 0,05.
Демографическая и клиническая характеристика пациенток. В ретроспективное многоцентровое наблюдательное исследование были включены 74 пациентки в возрасте от 15 до 44 лет с аГУС, развившимся во время беременности или после родов (табл. 1). Лечение оригинальным экулизумабом проводилось 41 женщине, биоаналогом экулизумаба – 33. Две группы пациенток были сопоставимыми по клиническим и демографическим показателям (табл. 1). Ни у одной из обследованных пациенток в анамнезе не было эпизодов ТМА, в том числе во время предыдущих беременностей у повторнородящих женщин. Развитию аГУС во всех случаях предшествовали различные комплемент-активирующие состояния (КАС), в том числе преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, антенатальная гибель плода, кровотечение, кесарево сечение и/или ампутация матки, инфекция (диарея, пищевая токсикоинфекция, мочевая инфекция и др.). У большинства пациенток, получавших биоаналог экулизумаба, и всех пациенток, которым проводилась терапия оригинальным препаратом, ТМА развилась после родов (преимущественно в первые сутки).
| Показатели | Оригинальный экулизумаб (n=41) |
Биоаналог экулизумаба (n=33) |
p |
|---|---|---|---|
| Примечание: *Инфекции мочевых путей (n=12), кишечная инфекция (n=11), острая респираторно-вирусная инфекция, включая COVID-19 (n=5), внутриутробная инфекция (n=8) | |||
| Возраст, лет | 28,5 (24,0;32,0) |
29,0 (22,0;35,0) |
0,311 |
| Повторная беременность, n (%) | 29 (70,7) | 18 (54,5) | 0,155 |
| Сроки развития ТМА, n (%) | 0,208 | ||
| Во время беременности | 2 (4,9) | 0 | После родов |
| КАС, n (%) | 41 (100) | 33 (100) | - |
| Преэклампсия | 29 (70,7) | 23 (69,7) | 0,920 |
| Кесарево сечение | 35 (85,4) | 20 (60,6) | 0,016 |
| Кровотечение | 29 (70,7) | 18 (54,5) | 0,155 |
| Отслойка плаценты | 15 (36,6) | 9 (27,3) | 0,401 |
| Антенатальная гибель плода | 13 (31,7) | 8 (24,2) | 0,486 |
| Внутриматочные манипуляции | 4 (9,7) | 6 (18,2) | 0,495 |
| Гистерэктомия | 11 (26,8) | 5 (15,1) | 0,393 |
| Инфекции* | 21 (51,2) | 12 (36,3) | 0,248 |
| Количество КАС | 4 (1,0; 6,0) | 3 (1,0; 5,0) | 0,624 |
У всех пациенток в обеих группах наблюдался полный симптомокомплекс ТМА в виде МАГА, тромбоцитопении и ОПП (олигурия или анурия с быстро нарастающим повышением сывороточного уровня креатинина). Тяжесть ТМА была сходной в обеих группах (табл. 2), в частности, у большинства пациенток до назначения комплемент-блокирующей терапии было начато лечение гемодиализом и имелись различные внепочечные проявления, в том числе острый респираторный дистресс-синдром, потребовавший искусственной вентиляции легких, кома, заторможенность, судороги, острая сердечная недостаточность, повреждение печени, проявлявшееся увеличением активности аминотрансфераз, и др. В группе пациенток, получавших биоаналог экулизумаба, медиана уровня гемоглобина была выше, чем в группе пациенток, которым вводили оригинальный препарат, что, вероятно, отражало разницу в частоте кровотечений, предшествовавших развитию ТМА, между группами (54,5% и 70,7%, соответственно).
| Показатели | Оригинальный экулизумаб (n=41) |
Биоаналог экулизумаба (n=33) |
p |
|---|---|---|---|
| ОПП, n (%) | 41 (100) | 33 (100) | - |
| Анурия >7 дней, n (%) | 9 (21,9) | 7 (21,2) | 0,645 |
| Гемодиализ, n (%) | 37 (90,2) | 28 (84,8) | 0,489 |
| Артериальная гипертония, n (%) | 36 (87,8) | 30 (90,9) | 0,687 |
| Креатинин, мкмоль/л | 523,0 (376,0;640,0) | 424,6 (330,5;623,0) | 0,261 |
| Протеинурия, г/л | 1,0 (0,9;2,4) | 3,7 (2,2; 5,3) | 0,008 |
| МАГА, n (%) | 41 (100) | 33 (100) | - |
| Гемоглобин, г/л | 60,5 (52,5;68,5) | 67,0 (59,0;76,0) | 0,023 |
| Гаптоглобин, г/л | 0,13 (0,06;0,40) | 0,03 (0,0;0,04) | 0,037 |
| Шизоциты, % | 1,0 (1,0; 2,0) | 2,0 (1,0;4,0) | 0,078 |
| ЛДГ, ед/л | 2251,0 (1340,5;4499,5) | 2703,7 (1676,9;3236,0) | 0,653 |
| Тромбоцитопения, n (%) | 33 (100) | 33 (100) | |
| Количество тромбоцитов, 109/л | 42,5 (23,5;55,5) | 54,0 (29,0;75,0) | 0,105 |
| Внепочечные проявления, n (%) | 38 (92,7) | 32 (96,9) | 0,883 |
| Повреждение печени | 31 (75,6) | 30 (90,9) | 0,089 |
| АСТ, ед/л | 190,0 (55,0;356,0) | 179,75 (63,5;304,0) | 0,903 |
| АЛТ, ед/л | 140,0 (28,0;251,0) | 74,0 (32,0;159,0) | 0,325 |
| Поражение легких | 32 (78,0) | 23 (69,7) | 0,420 |
| Искусственная вентиляция легких | 21 (51,2) | 15 (45,4) | 0,671 |
| Поражение ЦНС | 25 (60,9) | 13 (39,4) | 0,067 |
| Нарушение сознания | 19 (46,3) | 9 (27,3) | 0,074 |
| Поражение сердца | 9 (21,9) | 10 (30,3) | 0,420 |
| Острая сердечная недостаточность | 4 (9,8) | 6 (18,2) | 0,293 |
| Полиорганная недостаточность, n (%) | 38 (92,7) | 32 (96,9) | 0,360 |
| Количество пораженных органов | 4,0 (3,0;4,0) | 3,0 (3,0;4,0) | 0,834 |
| Сроки начала терапии, n (%) | |||
| 7 дней (ранняя) | 22 (53,6) | 13 (39,4) | 0,162 |
| 8-20 дней (отсроченная) | 10 (24,4) | 14 (42,4) | 0,081 |
| 21 день и более (поздняя) | 9 (22,0) | 6 (18,2) | 0,501 |
| Медиана, дни | 7,0 (5,0;16,0) | 10,0 (7,0;16,0) | 0,398 |
Лечение. До назначения экулизумаба терапия свежезамороженной плазмой в режиме трансфузий и/или плазмообмена проводилась у 40 (97,5%) и 32 (96,9%) пациенток, получавших оригинальный экулизумаб или его биоаналог, соответственно. Плазмотерапия не позволила достичь гематологического и/или почечного ответа. Доля пациенток, начавших комплемент-блокирующую терапию в течение первой недели после появления признаков ТМА, в группе оригинального экулизумаба превышала таковую в группе биоаналога, однако разница между группами не достигла статистической значимости, а доля пациенток, которым экулизумаб был назначен в целом в течение первых трех недель, была сопоставимой (78,0% и 81,8%, соответственно). Полный индукционный курс терапии экулизумабом (900 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель) завершили 36 и 32 пациентки, получавших оригинальный экулизумаб и его биоаналог, соответственно. Пяти и 1 пациентке в двух группах, соответственно, для полного купирования ТМА и нормализации функции почек оказалось достаточным 1-3 инфузий препарата.
Исходы. К концу индукционного курса лечения экулизумабом гематологический ответ (купирование гемолиза и нормализация числа тромбоцитов) был достигнут у всех выживших пациенток в обеих группах. Первичная конечная точка, включавшая в себя смерть или диализзависимую хроническую почечную недостаточность, была зарегистрирована у 8 (19,5%) из 41 пациентки, получавших оригинальный препарат, и у 6 (18,1%) из 33 женщин, которым проводилась терапия биоаналогом экулизумаба. Кривые выживаемости без достижения диализзависимой хронической почечной недостаточности между группами не различались (рис. 1). От полиорганной недостаточности в сроки от 20 до 40 дней после развития ТМА умерли 3 (7,3%) из 41 пациентки группы оригинального экулизумаба и 1 (3,0%) из 33 пациенток группы биоаналога (разница между группами не значима). В обеих группах случаи смерти были зарегистрированы в основном при поздней комплемент-блокирующей терапии.
Частота первичной конечной точки была сходной в подгруппах пациенток, которым комплемент-блокирующую терапию начинали в различные сроки от дебюта ТМА (рис. 2). Наиболее эффективным оказалось раннее лечение обоими препаратами, которое начинали в течение первой недели заболевания. В этой выборке не было зарегистрировано ни одного случая смерти от полиорганной недостаточности, а функция почек полностью восстановилась, в том числе у пациенток с диализпотребным ОПП. Среди выживших пациенток, получавших оригинальный препарат или биоаналог экулизумаба, частота восстановления функции почек также была сопоставимой и составила, соответственно, 100% (22/22) и 100% (13/13) при ранней терапии, 77,8% (7/9) и 11/14 (78,6%) при отсроченной и 71,4% (5/7) и 60,0% (3/5) при поздней.
После купирования ТМА и завершения индукционной терапии у 22 из 38 выживших пациенток, получавших оригинальный препарат, и 31 из 32 пациенток, которым вводили его биоаналог, была продолжена поддерживающая терапия экулизумабом. Медиана ее длительности в двух группах составила 12,0 (8,0;24,0) и 4,0 (3,0;36,0) мес, соответственно. Случаев рецидива аГУС мы не наблюдали, том числе у пациенток, которые в 2019 г. были переведены с оригинального препарата на биоаналог, и пациенток, которые в различные сроки прекратили поддерживающую терапию.
Безопасность. Нежелательных явлений, в том числе инфекционных осложнений, потребовавших отмены экулизумаба, в обеих группах пациенток не отмечено.
Результаты нашего ретроспективного исследования свидетельствуют об отсутствии различий по эффективности и безопасности между биоаналогом экулизумаба (Элизария) и оригинальным препаратом (Солирис) у пациенток с аГУС, связанным с беременностью. Индукционная терапия обоими препаратами позволила достичь гематологического ответа (купирования гемолиза и восстановления количества тромбоцитов) у всех выживших пациенток, а частота неблагоприятных исходов, включая смерть от полиорганной недостаточности или развитие терминальной хронической почечной недостаточности, требующей лечения программным гемодиализом, в двух группах была сопоставимой. Оптимальными оказались результаты ранней комплемент-блокирующей терапии, которую начинали в течение первой недели от дебюта ТМА. В этой выборке при лечении как оригинальным препаратом, так и его биоаналогом не было зарегистрировано ни одного случая смерти, а функция почек у всех пациенток восстановилась. Ранее мы уже опубликовали результаты сравнительного исследования эффективности препаратов экулизумаба у 50 пациенток с аГУС, связанным с беременностью [12], однако в него были включены только 9 женщин, получавших биоаналог экулизамаба, что ограничивало силу статистического анализа и диктовало необходимость обобщения результатов лечения у большего количества пациенток.
Мы не включали в настоящее исследование пациенток, которым проводилась только плазмотерапия. Однако в нашем предыдущем исследовании у 85 пациенток с аГУС, связанным с беременностью, индукционная терапия экулизумабом (в основном оргинальным препаратом) в дополнение к плазмообмену и/или трансфузиям свежезамороженной плазмы привела к снижению риска комбинированной первичной конечной точки, включавшей в себя смерть от полиорганной недостаточности или развитие терминальной хронической почечной недостаточности, на 74% (отношение шансов [ОШ] 0,26; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,10-0,70) и риска смерти от любых причин на 89% (ОШ 0,11, 95% ДИ 0,03-0,43) по сравнению с плазмотерапией [13]. Смертность от любых причин при использовании только одной плазмотерапии достигла 34,5%. Хотя этот процент меньше, чем регистрируемый ранее при естественном течении заболевания, он все же свидетельствует об ограниченной эффективности плазмообмена в отношении купирования процесса микроциркуляторного тромбообразования, в особенности при его генерализации с развитием тяжелых жизнеугрожающих проявлений, имеющих место при аГУС, связанным с беременностью. В настоящем исследовании лечение гемодиализом в первые дни после развития ТМА было начато у 90,2% и 84,8% пациенток, получавших оригинальный экулизумаб или его биоаналог, соответственно, а внепочечные проявления, такие как острый респираторный дистресс-синдром, кома, острая сердечная недостаточность, инсульт и др., наблюдались у 92,7% и 96,9% пациенток. При этом смертность от полиорганной недостаточности в двух группах была низкой и составила 7,3% и 3,0%, соответственно, причем все случаи смерти были зарегистрированы при поздней инициации комплементблокирующей терапии. Эффективность экулизумаба была ранее показана и в других исследованиях у пациенток с аГУС, связанным с беременностью [14-17].
Учитывая ретроспективный дизайн исследования, мы регистрировали только нежелательные явления, потребовавшие отмены экулизумаба. Подобные нежелательные лекарственные реакции в обеих группах пациенток зарегистрированы не были, что указывает на сходный профиль безопасности оригинального экулизумаба и его биоаналога. Подавление системы комплемента под действием экулизумаба может привести к развитию инфекций, в первую очередь менинго кокковой. Однако профилактическое применение антибиотиков и последующая вакцинация против менингококковой инфекции, которую проводили после стабилизации состояния пациенток, позволили избежать инфекционных осложнений в нашем исследовании.
Мы не сравнивали эффективность поддерживающей терапии оригинальным экулизумабом и его биоаналогом. Тем не менее, следует отметить отсутствие рецидивов аГУС у всех выживших пациенток, в том числе прекративших лечение экулизумабом в различные сроки после купирования ТМА, а также 18 пациенток, переведенных с оригинального препарата на биоаналог после регистрации последнего в Российской Федерации в 2019 г. В последней группе состояние гематологической ремиссии и положительная динамика показателей функции почек сохранялись после смены препарата, что подтверждало взаимозаменяемость оригинального экулизумаба и его биоаналога
Основными ограничениями исследования были ретроспективный дизайн и, соответственно, отсутствие рандомизации, что не позволяло учесть влияние возможных различий между группами на результаты индукционной терапии экулизумабом. Кроме того, исследование было непараллельным: с 2013 по 2019 г. все пациентки получали индукционную терапию Солирисом, а с 2019 г. – Элизарией. Тем не менее, полная сопоставимость обеих групп по демографическим и клиническим показателям давала основания считать такую работу правомерной. Доля пациенток, начавших комплемент-блокирующую терапию в различные сроки от момента развития ТМА, также достоверно не различалась между группами. Количество обследованных пациенток было относительно небольшим, что было связано с редкостью аГУС, связанного с беременностью, который относится к орфанным заболеваниям.
Результаты ретроспективного исследования с "историческим" контролем показали, что биоаналог экулизумаба (Элизария) по эффективности и безопасности в лечении аГУС, связанного с беременностью, не отличается от оригинального препарата (Солирис). Частота неблагоприятных исходов ТМА была сопоставимой в группах сравнения и в основном зависела от сроков инициации комплемент-блокирующей терапии. В обеих группах наиболее эффективным было раннее применение экулизамаба, которое позволяло избежать случаев смерти и обеспечивало восстановление функции почек даже у пациенток с диализпотребным ОПП в дебюте заболевания.