Клинические фенотипы болезни Фабри у 219 взрослых пациентов

Материал и методы

В исследование включали взрослых (18 лет и старше) пациентов с БФ, обследованных в клинике им. Е.М. Тареева с 2010 г. по 2024 г. Диагноз БФ устанавливали на основании наличия мутации гена GLA в сочетании с повышением концентрации LysoGL3 (у мужчин и женщин), снижением активности a-галактозидазы А в высушенных каплях крови (у мужчин) и/или по крайней мере одним типичным проявлением БФ (нейропатическая боль, ангиокератомы, вихревидная кератопатия). Молекулярно-генетическое исследование и определение содержания a-галактозидазы А и LysoGL3 проводили в лабораториях Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова и/или Национального медицинского исследовательского Центра Здоровья Детей. Активность a-галактозидазы А и уровень LysoGL3 измеряли методом тандемной масс-спектрометрии в высушенных каплях крови. Нормальным считали содержание LysoGL3 менее 2,0 нг/мл.

У всех больных определяли суточную альбуминурию турбидиметрическим методом, протеинурию стандартным методом, сывороточный уровень креатинина и рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI. Экскрецию альбумина/белка с мочой и функцию почек оценивали на основании рекомендаций KDIGO 2020 года и Научного общества нефрологов России 2016 года [4]. Очаговые изменения в белом вещества головного мозга и признаки перенесенного инсульта определяли при МРТ головного мозга (Siemens Magnetom Skyra 3 Тесла). МРТ сердца выполняли на магнитно-резонансных томографах с напряженностью поля 1,5 Тл Магнетом Аванто (Siemens Healthcare, Germany) или Оптима 450 (GE Healthcare, USA).

В зависимости от преобладающего поражения внутренних органов выделяли кардиальный, церебральный и почечный фенотипы БФ. Кардиальный фенотип устанавливали у пациентов, у которых в клинической картине преобладали признаки поражения сердца, а кардиологом был первоначально установлен диагноз гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) или гипертрофии левого желудочка неясного происхождения. Проявлением церебрального фенотипа служил инсульт, а почечный фенотип диагностировали у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) 3б-5 стадии и/или альбуминурией более 2 г/сут. При выделении фенотипа учитывали, поражение какого органа отмечалось в первую очередь. Например, в случае развития инсульта или выраженной гипертрофии миокарда у пациента с ХБП 5 стадии, получавшего лечение гемодиализом, фенотип считали почечным. Пациентов, у которых наблюдались только классические симптомы БФ (нейропатическая боль, ангиокератомы и/или вихревидная кератопатия) и субклинические признаки поражения внутренних органов (альбуминурия менее 2 г/сут, расчетная СКФ 45-59 мл/мин/1,73 м², небольшая бессимптомная гипертрофия миокарда, определяющаяся при МРТ, очаговые изменения белого вещества, выявленные при МРТ головного мозга), относили к контрольной группе.

Статистический анализ проводили с использованием языка Python версии 3.9.12 (PSF, США) в среде разработкиJupyter Notebook. Использовали библиотеку scipy.stats.Нормальность распределения определяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Учитывая, что большинство признаков имели распределение, отличное от нормального, данные для количественных показателей, приведены в видемедианы и межквартильного размаха. Данные для качественных переменных представлены в виде абсолютныхчастот и доли в процентах. Медианы количественных показателей сравнивали с помощью U-критерия Манна-Уитни(при сравнении двух групп) и критерия Краскела-Уоллиса(при сравнении нескольких групп). Сравнение групп покачественным признакам проводилось с помощью критерия χ2-Пирсона (при количестве наблюдений в группе ≥10)и точного критерия Фишера (при количестве наблюдений вгруппе <10). Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплана-Майера (KaplanMeierFitter из библиотеки lifelines). Сравнение выживаемости по группампроводили с помощью лог-рангового теста. Различия считали значимыми при величине p<0,05.

Результаты

За период с 2010 по 2024 год в Клинике им. Е.М. Таре ева были обследованы 219 взрослых пациентов с БФ, в том числе 132 мужчины и 87 женщин. Медианы возраста мужчин и женщин на момент обследования составили 36 (28; 46) лет и 44 (32; 57) года, соответственно. Клинические признаки тяжелого поражения сердца, почек или головного мозга позволили установить фенотип БФ у 94 (42,3%) пациентов, в то время как оставшиеся 125 (57,7%) пациентов составили контрольную группу.

Наиболее частым клиническим вариантом БФ был почечный фенотип, который наблюдался у 57 (26,0%) из 219 пациентов, реже встречались церебральный и кардиальные фенотипы – у 21 (9,6%) и 16 (7,3%), соответственно (табл. 1). Медиана возраста на момент развития церебрального фенотипа составила 36 (26; 45) лет, почечного – 39 (34; 62) лет и кардиального – 57 (49; 62) лет. На рис. 1 приведена частота развития тяжелого поражения органов-мишеней в зависимости от возраста. Значимое увеличение частоты инсульта выявлено в возрасте от 20 до 30 лет, поражения почек – в возрасте от 30 до 40 лет. С возраста 40 лет кумулятивная частота поражения головного мозга и почек становится сопоставимой, что связано с развитием инсульта у части пациентов, получающих заместительную почечную терапию. Увеличение частоты выраженной гипертрофии миокарда наблюдается у пациентов с 45 лет.

Почечный фенотип проявлялся альбуминурией более 2 г/сут у 4 из 57 пациентов и/или снижением СКФ до 30-45 мл/мин/1,73 м² (ХБП 3б) – у 1, 15-29 мл/мин/1,73 м² (ХБП 4) – у 3 и <15 мл/мин/1,73 м² (ХБП 5) – у 50. У 45 из 50 пациентов, нуждавшихся в заместительной почечной терапии, проводилось лечение программным гемодиализом, а у 5 – была выполнена трансплантация почки. Группа пациентов с почечным фенотипом была представлена преимущественно мужчинами (91,2%) молодого возраста (медиана 43 года) с высоким уровнем LysoGL3 (медиана 67 нг/мл). У большинства пациентов наблюдались ранние симптомы, в том числе нейропатическая боль, гипо- или ангидроз и несколько реже ангиокератомы. При этом частота вихревидной кератопатии была ниже, чем при других фенотипах БФ и в контрольной группе.

Симптомы кардиального фенотипа БФ включали в себя кардиалгии у 9 из 16 пациентов, одышку у 9, перебои в работе сердца у 9 и фибрилляцию предсердий у 5. При эхокардиографии у всех пациентов была выявлена симметричная или асимметричная гипертрофия левого желудочка (≥15 мм), которая первоначально расценивалась кардиологами как гипертрофическая кардиомиопатия (гипертрофия левого желудочка неясного генеза). В отличие от других фенотипов, в этой группе преобладали женщины (68,7%) более старшего возраста (медиана 61 год). Медиана уровня LysoGL3 составила 11 нг/мл и была сопоставимой с таковой в контрольной группе и ниже, чем при других фенотипах БФ. В этой группе частота нейропатической боли и ангиокератом была несколько меньше, чем у пациентов с другими фенотипами.

Умерли 19 (8,7%) из 219 пациентов с БФ, в том числе 17 (29,8%) из 57 пациентов с почечным фенотипом, 1 (4,8%) из 21 пациента с церебральным фенотипов и 1 (0,8%) из 125 пациентов контрольной группы. Среди пациентов с кардиальным фенотипом случаев смерти не было. Худшая выживаемость зарегистрирована среди пациентов с почечным фенотипом (рис. 2).

Обсуждение

Результаты нашего исследования показали, что у 42,3% взрослых пациентов с БФ, несмотря на молодой возраст (медиана 36 лет у мужчин и 44 года у женщин, определялось тяжелое поражение внутренних органов, в том числе почек (альбуминурия более 2 г/сут и/или ХБП 3б-5 стадии), сердца (выраженная гипертрофия миокарда, часто сопровождавшаяся нарушениями ритма, прежде всего фибрилляцией предсердий) или головного мозга (инсульт). Среди этих пациентов преобладали мужчины (86,2%), что отражает Х-сцепленный тип наследования БФ. У женщин мутантный ген GLA на Ххромосоме всегда находится в гетерозиготном состоянии, а не в гемизиготном, как у мужчин, что определяет более медленное прогрессирование и более легкое течение заболевания у женщин. Тем не менее, в нашей выборке частота тяжелого поражения почек, сердца или головного мозга у женщин составила 11,5%. Эти данные еще раз подтверждают, что женщин не следует считать "здоровыми носительницами" мутантного гена. Развитие клинических проявлений БФ у гетерозиготных женщин считают следствием "смещенной" инактивации Х-хромосом, сопровождающейся увеличением доли клеток (до 75-80%), в которых экспрессируется Х-хромосома, несущая мутантный вариант гена GLА [5].

Как у мужчин, так и у женщин частота и тяжесть поражения органов-мишеней при БФ увеличиваются с возрастом. У детей и подростков наблюдаются только типичные ранние симптомы, в том числе ангиокератомы, нейропатическая боль и/или снижение или отсутствие потоотделения, в то время как признаки поражения почек, сердца и/или головного мозга обычно появляются после 20 лет и постепенно нарастают [1]. Это подтверждается и результатами нашего исследования: пациенты контрольной группы, у которых выраженные изменения со стороны органов-мишеней отсутствовали, были значительно моложе пациентов с выделенными нами фенотипами БФ (медиана возраста 34 против 42-61 года, соответственно). Мы определяли фенотип заболевания с учетом поражения первого органа-мишени. Очевидно, что фенотип БФ может со временем меняться за счет присоединения поражения других органов вследствие прогрессирующего накопления гликосфинголипидов в клетках различных тканей. Развитие неблагоприятных исходов может быть обусловлено и другими причинами. Например, лечение гемодиализом способствует прогрессированию гипертрофии левого желудочка и повышению риска сердечно-сосудистых осложнений, а фибрилляция предсердий может осложниться кардиоэмболическим инсультом.

Наиболее частым клиническим вариантом БФ в нашей выборке был почечный фенотип, характеризовавшийся высокой альбуминурией (более 2 г/сут) или чаще стойким снижением СКФ до 45 мл/мин/1,73 м² и менее (ХБП 3б-5 стадии) и развившийся у каждого четвертого взрослого пациента. В этой группе преобладали мужчины (91,2%) молодого возраста (медиана 43 года), причем большинство из них нуждались в заместительной почечной терапии (гемодиализ или трансплантация почки). Особенности нефропатии Фабри включают в себя развитие в молодом возрасте (20-30 лет), относительно медленное прогрессирование, отсутствие нефротического синдрома, выраженных изменений мочевого осадка и высокой артериальной гипертонии и неспецифичность результатов гистологического исследования почечного биоптата (обычно определяется фокальный сегментарный гломерулосклероз) [6]. Для морфологического подтверждения диагноза необходима электронная микроскопия нефробиоптата, позволяющая выявить типичные "зебровидные" включения в клетках почечных клубочков. У части пациентов с БФ с поражением почек мы наблюдали микрогематурию, которая чаще встречалась при длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов по поводу нейропатическои боли. Хотя альбуминурию относят к основным проявлениям поражения почек при БФ, прогрессирующее снижение СКФ возможно и при отсутствии протеинурии. Например, среди 1262 взрослых пациентов с БФ, включенных в Fabry Registry, протеинурия была менее 300 мг/сут у 11% мужчин и 27% женщин с расчетной СКФ <60 мл/мин/1,73 м² [7]. Сходные результаты были получены и в нашем исследовании. Практически у всех пациентов почечный фенотип проявлялся снижением расчетной СКФ, в том числе <15 мл/мин/1,73 м² , в то время как высокая альбуминурия (более 2 г/сут) определялась в единичных случаях. При этом мы не наблюдали "развернутого" нефротического синдрома даже при наличии протеинурии нефротического уровня.

Вторым по частоте вариантом течения БФ был церебральный фенотип, проявлявшийся развитием инсульта в молодом возрасте (медиана 36 лет) и наблю давшийся у 9,6% из 219 пациентов. Около трети паци ентов этой группы составили женщины, хотя частота инсульта была ожидаемо выше у мужчин. Особен ностью первого инсульта при БФ были относительно нетяжелое течение и полное или практически полное восстановление нарушенных неврологических функ ций. Тем не менее, повторный инсульт, который мы наблюдали в отдельных случаях, может привести к инвалидизации пациентов. Наши данные согласуются с результатами международного исследования, в котором частота инсульта, преимущественно ишемического, среди 2446 пациентов с БФ составила 6,9% у мужчин и 4,3% у женщин, а медиана возраста на момент острого нарушения мозгового кровообращения – 39,0 и 45,7 лет, соответственно [8]. Более чем у двух третей паци ентов инсульт был первым неблагоприятным исходом БФ. Следует отметить, что более частым признаком поражения головного мозга при БФ являются бессимп томные очаговые изменения в белом веществе, которые определяются при МРТ более чем у половины мужчин и женщин [9].

Основной признак поражения сердца при БФ – гипертрофия левого желудочка, которая часто встреча ется как у мужчин, так и женщин. У большинства боль ных отмечается умеренное симметричное или асимметричное утолщение межжелудочковой перего родки и/или стенки левого желудочка, которое не сопровождается клиническими симптомами. Тем не менее, в 7,3% случаев мы наблюдали кардиальный фенотип, имитировавший картину гипертрофической кардиомиопатии. В этих случаях основными симптома ми были одышка, боли в сердце и/или аритмии, прежде всего фибрилляция предсердий, а при обследовании у всех пациентов определялась гипертрофия левого желу дочка (≥15 мм) неясного происхождения [10,11]. Примерно в половине случаев пациентам была выпол нена коронароангиография, позволившая исключить наличие стенозирующего коронарного атеросклероза. В отличие от других вариантов БФ, среди пациентов с кардиальным фенотипом преобладали женщины (69,7%), а медиана возраста (61 год) значительно пре вышала таковую пациентов с почечным и церебраль ным фенотипами (42-43 года). Приведенные данные свидетельствуют о том, что развитие гипертрофии мио карда неясного происхождения в старшем возрасте, особенно у женщин, может рассматриваться как допол нительным довод в пользу необходимости исключения БФ. Похожие данные были получены и в зарубежных исследованиях. В исследовании B. Sachdev и соавт. частота БФ среди мужчин с гипертрофической кардио миопатией, диагностированной в возрасте ≥40 лет и <40 лет, составила 6,3% и 1,4%, соответственно [12], а в исследовании у 34 женщин, у которых гипертрофиче ская кардиомиопатия была диагностирована в возрасте 50±13,6 лет, частота БФ, подтвержденной при биопсии миокарда и молекулярно-генетическом исследовании, достигла 12% [13].

Хотя БФ прогрессирует медленнее, чем некоторые другие лизосомные болезни накопления, такие как мукополисахаридозы или цистиноз, тем не менее, смертность в нашей выборке составила 8,7%, причем большинство случаев смерти были зарегистрированы в трудоспособном возрасте (40-50 лет). Прогноз для жизни был самым неблагоприятным среди пациентов с почечным фенотипом, выживаемость которых была значительно ниже таковой пациентов с другими фено типами. В нашем исследовании большинство умерших пациентов находились на лечении гемодиализом. Медиана срока наступления летального исхода у паци ентов с БФ после начала лечения гемодиализом состав ляет 32 мес [14]. Следует отметить, что среди пациентов, которым была проведена трансплантация почки, летальных исходов мы не зарегистрировали [15]. Результаты зарубежных исследований также свидетель ствуют о том, что оптимальным методом заместитель ной почечной терапии у пациентов с БФ является трансплантация почки. В исследовании T. Shah и соавт. пятилетняя выживаемость почечного трансплантата среди 197 пациентов с БФ была даже выше, чем среди пациентов с другими причинами хронической почечной недостаточности (74% и 69%, соответственно, р=0,03) [16].

БФ – это орфанное заболевание, которое обычно диагностируют поздно, иногда спустя десятилетия после появления первых симптомов. Основной "ключ" к диагностике БФ – типичные ранние симптомы, появляющиеся в детском или подростковом возрасте. В нашем исследовании они наблюдались у большинства пациентов с любыми фенотипами заболевания. Так, частота нейропатической боли (жжение в кистях и сто пах, иногда интенсивное, которое обычно появляется в жаркую погоду, при физической нагрузке и/или повы шении температуры тела и плохо купируется анальгети ками) у обследованных пациентов с разными фенотипами составила 50,0-73,7%, ангиокератом – 25,0-41,1%, гипо- или ангидроза – 38,1-75,4%. Еще одним классическим признаком БФ является вихревид ная кератопатия, которая может быть выявлена при осмотре с помощью щелевой лампы и, наравне с ангио кератомами и нейропатической болью, рассматривается как клинический критерий диагностики болезни Фабри [17]. В нашем исследовании вихревидная кератопатия ми определялась у 45,2-66,7% пациентов с разными фенотипами БФ.

Необходимость своевременной диагностики БФ определяется доступностью ферментозаместительной терапии рекомбинантными препаратами a-галактозида зы А – агалсидазой альфа и агалсидазой бета [19]. Эффективность этих препаратов выше, если лечение начинают вскоре после появления симптомов или уста новления диагноза или в более молодом возрасте (до 40 лет). По данным международного регистра Fabry Outcomes Survey (FOS), ферментозаместительная тера пия агалсидазой альфа, начатая в течение первых 2 лет после появления симптомов БФ, привела к снижению риска сердечно-сосудистых и почечных исходов на 38% и 43% по сравнению с более поздней терапией [20]. Тем не менее, наличие тяжелого поражения органов-мише ней не исключает необходимость ферментозаместитель ной терапии, которая позволяет затормозить прогрессирование заболевания и предотвратить разви тие его новых проявлений.

Заключение

В исследованной выборке пациентов с БФ самым рас пространенным был почечный фенотип (альбуминурия более 2 г/сут и/или ХБП 3б-5 стадии), который наблю дался преимущественно у мужчин молодого возраста. Реже встречались церебральный (инсульт) и кардиаль ный фенотипы (выраженная гипертрофия миокарда, имитировавшая гипертрофическую кардиомиопатию). В отличие от двух других вариантов течения, кардиаль ный фенотип чаще встречался у женщин старшего воз раста. Полученные данные подтверждают важную роль нефрологов в распознавании недиагностированной ранее БФ у взрослых пациентов.

Используемые источники

1. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30.
2. Doheny D, Srinivasan R, Pagant S, et al. Fabry Disease: prevalence of affected males and heterozygotes with pathogenic GLA mutations identified by screening renal, cardiac and stroke clinics, 1995-2017. J Med Genet 2018;55(4):261-8.
3. Тао Е.А., Моисеев А.С., Новиков П.И. и др. Эффективность семейного скрининга при болезни Фабри в Российской популяции. Клин фармакол тер 2020;29(2):34-39 [Tao E, Moiseev A, Novikov P, et al. Efficacy of family screening in Fabry disease in the Russian population. Clin Pharmacol Ther = Klinicheskaya farmakologiya i terapiya 2020;29(2):34-39 (In Russ.].
4. Levey AS, Eckardt KU, Dorman NM, et al. Nomenclature for kidney function and disease: report of a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Consensus Conference. Kidney Int 2020;97(6):1117-29.
5. Viggiano E, Politano L. X chromosome inactivation in carriers of Fabry disease: Review and meta-analysis Int J Mol Sci 2021;22(14):7663.
6. Каровайкина Е.А., Моисеев С.В., Буланов Н.М. и др. Распространенность и основные проявления поражения почек у пациентов с болезнью Фабри. Клин фармакол тер 2018;27(4):46-52 [Karovaikina EA, Moiseev SV, Bulanov NM, et al. Prevalence and clinical manifestations of nephropathy in patients with Fabry disease. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2018;27(4):46-52 (In Russ.)].
7. Ortiz A, Oliveira JP, Waldek S, et al; Fabry Registry. Nephropathy in males and females with Fabry disease: cross-sectional description of patients before treatment with enzyme replacement therapy. Nephrol Dial Transplant 2008;23(5):1600-7.
8. Sims K, Politei J, Banikazemi M, Lee P. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke 2009;40(3):788-94.
9. Моисеев С.В., Тао Е.А., Моисеев А.С. и др. Клинические проявления и исходы болезни Фабри у 150 взрослых пациентов. Клин фармакол тер 2021;30(3):43-51 [Moiseev S, Tao E, Moiseev A, et al. Clinical manifestations and outcomes of Fabry disease in 150 adult patients. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2021;30(3):43-51 (In Russ.)].
10. Моисеев С.В., Тао Е.А., Моисеев А.С. и др. Болезнь Фабри как причина гипертрофической кардиомиопатии. Клин фармакол и тер 2023;32(1):36-41 [Moiseev S, Tao E, Moiseev A, et al. Fabry disease as a cause of hypertrophic cadiomyopathy. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Phamacol Ther 2023;32(1):36-41 (In Russ.)].
11. Моисеев А.С., Мершина Е.А., Сафарова А.Ф. и др. Поражение сердца при болезни Фабри: особенности течения и диагностическое значение магнит- но-резонансной томографии и speckle-tracking эхокардиографии. Клин фар- макол тер 2022;31(3):22-29 [Moiseev A, Mershina E, Safarova A, et al. Heart involvement in Fabry disease: clinical features, cardiac MRI and speckletracking echocardiography. Klini cheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2022;31(3):22-29 (In Russ.)].
12. Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H, et al. Prevalence of Anderson-Fabry diease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002;105(12):1407-11.
13. Chimenti C, Pieroni M, Morgante E, et al. Prevalence of Fabry disease in female patients with late-onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2004;110(9): 1047-53.
14. Каровайкина Е.А., Моисеев С.В., Буланов Н.М. и др. Клинические про- явления и исходы болезни Фабри у пациентов с терминальной стадией хро- нической почечной недостаточности. Нефрология и диализ 2019;21(1):72–7 [Karovaikina E, Moiseev S, Bulanov N, et al. Clinical manifestations and oucomes of Fabry disease in patients with terminal renal failure. Nephrology and dialysis 2019;21(1):72–7 (In Russ.)].
15. Тао Е.А., Моисеев А.С., Буланов Н.М. и др. Хроническая почечная недо- статочность при болезни Фабри: общая выживаемость при использовании различных методов заместительной почечной терапиию. Клин фармакол тер 2023;32(4):58-63 [Tao E, Moiseev A, Bulanov N, et al. Chronic renal failure in Fabry disease: the long-term survival on renal replacement therapy. Klini cheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Phar macol Ther 2023;32(4):58-63 (In Russ.).
16. Shah T, Gill J, Malhotra N, Takemoto SK, Bunnapradist S. Kidney transplant outcomes in patients with Fabry disease. Transplantation 2009;87(2):280–5.
17. Smid BE, Van Der Tol L, Cecchi F, et al. Uncertain diagnosis of Fabry disease: Consensus recommendation on diagnosis in adults with left ventricular hypertrphy and genetic variants of unknown significance. Int J Cardiol 2014;177:400–8.
18. Nowak A, Beuschlein F, Sivasubramaniam V, Kasper D, Warnock DG. Lyso-Gb3 associates with adverse long-term outcome in patients with Fabry disease. J Med Genet 2022;59(3):287-93.
19. Моисеев А.С., Буланов Н.М., Тао Е.А. и др. Эффективность и безопасность длительной ферментозаместительной терапии агалсидазой альфа и агалси- дазой бета у взрослых пациентов с болезнью Фабри. Клин фармакол тер 2022;31(4):28-34. [Moiseev A, Bulanov N, Tao E, et al. Efficacy and safety of long-term enzyme replacement therapy with agalsidase alfa or agalsidase beta in adult patients with Fabry disease. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther 2022;31(4):28-34 (In Russ.)].
20. Hughes D, Linhart A, Gurevich A, et al. Prompt agalsidase alfa therapy initiation is associated with improved renal and cardiovascular outcomes in a Fabry Outcome Survey analysis. Drug Des Devel Ther 2021;15:3561-72