За последние десятилетия выживаемость пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) значительно увеличилась и в настоящее время достигла 95%, 89% и 82% в течение 5, 10 и 15 лет, соответственно [1]. Одновременно в несколько раз сократилась доля проявлений активности СКВ в структуре смертности, а ведущими ее причинами стали инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и злокачественные опухоли. Тем не менее, бремя болезни остается большим как для пациентов, так и общества в целом за счет увеличения распространенности СКВ, рецидивирующего ее течения, возможности стойкого сохранения воспалительной активности, постепенного накопления повреждения органов, в том числе вследствие сопутствующих заболеваний и терапии глюкокортикостероидами, частых госпитализаций, высоких прямых и непрямых затрат, ухудшения трудоспособности и качества жизни больных [2].
Несмотря на улучшение прогноза для жизни, смертность пациентов с СКВ примерно в 1,5-3 раза выше, чем в общей популяции [3], а заболевание является одной из ведущих причин смерти среди женщин молодого возраста [4]. В большинстве случаев течение СКВ характеризуется чередующимися ремиссиями и обострениями, которые ежегодно развиваются у 65-70% пациентов и приводят к накоплению повреждения внутренних органов, а также служат причиной частых визитов к врачу и госпитализаций [5-7]. Хотя легкие или средне-тяжелые обострения, проявляющиеся конституциональными симптомами, миалгиями, артритом, кожными высыпаниями и изменениями со стороны крови, наблюдаются чаще, чем тяжелые, тем не менее, даже небольшое увеличение активности заболевания вызывает ухудшение качества жизни и снижение работоспособности пациентов [8]. По данным опроса более 4300 пациентов с СКВ в странах Европы, практически у всех респондентов имелись многочисленные симптомы (медиана их количества – 9), в том числе усталость (85%), боли в суставах (77%), фоточувствительность (69%), боли и слабость в мышцах (68%) и др., которые ограничивали повседневную активность, вызывали нарушение эмоциональной и сексуальной жизни и тревогу [9]. При мета-анализе 40 исследований показано, что активность СКВ и нарастающее повреждение внутренних органов сопровождается ухудшением качества жизни, которое оценивали с помощью различных опросников (SF-36, EQ-5D, Lupus QoL и Lupus PRO) [10]. По данным систематического обзора клинических исследований, подавление активности СКВ, особенно стойкое, приводило к улучшению исходов заболевания, в том числе снижению смертности, риска обострений, повреждения органов, частоты госпитализаций и затрат и улучшению качества жизни [11].
Для лечения СКВ широко используют глюкокортикостероиды, которые быстро подавляют активность заболевания, но при длительном лечении даже в небольших дозах вызывают повреждение органов, повышает риск развития и более тяжелого течения инфекционных осложнений, способствует нарастанию сердечно-сосудистых факторов риска [12]. Соответ ственно, ограничение экспозиции глюкокортикостероидов у пациентов с СКВ является одной из важных целей лечения [13]. Для этого необходимо раннее назначение гидроксихлорохина и различных базисных противовоспалительных и/или генноинженерных препаратов, которые обладают иммуносупрессивной и противовоспалительной активностью и оказывают стероидосберегающее действие.
Изучение роли интерферонов (ИФН) в патогенезе СКВ послужило основанием для разработки анифролумаба – человеческого моноклонального антитела, взаимодействующего с субъединицей 1 ИФН рецепторов и подаляющего эффекты всех ИФН 1 типа [14]. В 2023 г. анифролумаб был зарегистрирован в Российской Федерации под торговым наименованием Сафнело для лечения взрослых пациентов с активной среднетяжелой и тяжелой СКВ, не ответивших на стандартную терапию. Целью настоящей публикации было обобщить первый отечественный опыт применения анифролумаба в серии наблюдений у пациентов с активной СКВ в нескольких лечебных учреждениях нашей страны (Оренбург, Новосибирск и Москва).
В исследование включали взрослых пациентов в возрасте ≥18 лет с СКВ, получавших анифролумаб в дозе 300 мг внутривенно каждые 4 недели в течение не менее 3 мес. Набор пациентов проводился в трех центрах, в том числе Оренбургской областной клинической больнице (Орен бург), Город ском центре клинической иммунологии, Городской клинической поликлинике №1 (Ново сибирск) и Клинике им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сече но ва (Москва). Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
Диагноз СКВ устанавливали в соответствии с классификационными критериями Европейского альянса ассоциаций ревматологов (EULAR) 2019 года [15]. Показаниями к назначению анифролумаба были сохранение активности заболевания (SLEDAI-2K>5 баллов) несмотря на стандартную терапию и/или невозможность снижения дозы глюкокортикостероидов до 5 мг/сут и менее в пересчете на преднизолон. Противопоказаниями к назначению анифролумаба служили острые и хронические инфекции (активный или латентный туберкулез, ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С, герпесвирусные инфекции и др.), злокачественные опухоли и беременность. Кроме того, препарат не назначали пациентам с активным волчаночным нефритом и тяжелым поражением центральной или периферической нервной системы.
Исходно и каждые 3 мес оценивали активность СКВ (SLEDAI-2K – Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000), индекс повреждения (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index), поражение кожи и слизистых оболочек (CLASI – Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index Activity), дозу глюкокортикостероидов (в пересчете на преднизолон), базисную терапию и иммунологическую активность (титр антител к дсДНК, содержание С3 и С4 компонентов комплемента).
Эффективность терапии определяли на основании критериев SRI (4) (SLE Responder Index) и достижения низкой активности СКВ. Критерии SRI включали в себя снижение индекса SLEDAI-2K по крайней мере на 4 балла при отсутствии ухудшения индексов BILAG (British Isles Lupus assessment Group Index) и PGA (Physician Global Assessment), а критерии низкой активности СКВ – SLEDAI-2К ≤4 баллов без активного поражения основных органов и систем и новых проявлений заболевания и PGA≤1 балла на фоне поддерживающей терапии глюкокортикостероидами в дозе ≤7,5 мг/сут и/или иммуносупрессивными препаратами.
Статистический анализ. Качественные переменные представлены в виде абсолютных значений и частот, количественные переменные – в виде средних и стандартного отклонения (M±SD) при нормальном распределении и в виде медиан и интерквартильного диапазонов (Me [Q1; Q3]) при распределении, отличающемся от нормального. Для оценки нормальности распределения использовали критерий Шапиро-Уилка. Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения Jamovi 2.3.28.
Характеристика пациентов. Мы наблюдали 10 пациентов с СКВ (9 женщин и 1 мужчина, медиана возраста 37,5 [32,3; 44,5] лет; Оренбург – 5, Новосибирск – 3, Москва – 2), получавших анифролумаб в течение по крайней мере 3 мес. У 4 (40%) пациентов наблюдалась умеренная активность СКВ (SLEDAI-2K 7-12 баллов), у 4 (40%) – высокая активность (SLEDAI-2K более 12 баллов), а медиана индекса SLEDAI-2K составила 10,5 [8,5; 13,8] балла (табл. 1). У всех пациентов активность СКВ была связана с поражением суставов и кожи/слизистых оболочек, а также иммунологическими показателями (повышенные титры антител к дсДНК и антинуклеарного фактора), реже встречались другие проявления (полимиозит, лихорадка, лейкопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, снижение содержания С3 компонента комплемента). У 6 (60%) пациентов были выявлены признаки необратимого повреждения внутренних органов (индекс повреждения SLICC/ ACR≥1).
| Показатели | Значение |
|---|---|
| Женщины, n (%) | 9 (90) |
| Возраст, лет | 37,5 [32,3; 44,5] |
| SLEDAI-2K, баллы | 10,5 [8,5; 13,8] |
| Индекс повреждения ≥1, n (%) | 6 (60) |
| Длительность болезни, лет | 4,5 [3,0; 10,0] |
| Клинические проявления, n (%) | |
| Артрит | 10 (100) |
| Эритема | 7 (70) |
| Дискоидные высыпания | 1 (10) |
| Папуло-пустулезные высыпания | 2 (20) |
| Сетчатое ливедо | 1 (10) |
| Капиллярит | 2 (20) |
| Язвенно-некротический васкулит | 1 (10) |
| Нерубцовая алопеция | 5 (50) |
| Язвы в полости рта | 4 (40) |
| Феномен Рейно | 4 (40) |
| Лимфаденопатия | 1 (10) |
| Полимиозит | 1 (10) |
| Лихорадка | 1 (10) |
| Антифосфолипидный синдром | 2 (20) |
| Лабораторные проявления, n (%) | |
| Аутоиммунная гемолитическая анемия | 3 (30) |
| Лейкопения | 4 (40) |
| Снижение С3 компонента комплемента | 3 (30) |
| Антитела к дсДНК | 9 (90) |
| Антинуклеарный фактор | 9 (90) |
| Стандартная терапия, n (%) | |
| Глюкокортикостероиды | 10 (100) |
| Гидроксихлорохин | 8 (80) |
| Азатиоприн | 3 (30) |
| Метотрексат | 1 (10) |
| Микофенолата мофетил | 1 (10) |
Все пациенты на момент назначения анифролумаба получали терапию глюкокортикостероидами в комбинации с гидроксихлорохином (200-400 мг/сут) и/или иммуносупрессивными препаратами, в том числе азатиоприном (50-100 мг/сут), метотрексатом (20 мг в неделю) или микофенолата мофетилом (2000 мг/сут). У 8 (80%) пациентов доза глюкокортикостероидов составляла 10-15 мг/сут в пересчете на преднизолон, у 2 (20%) – 5 мг/сут и менее (3,75 и 5 мг), медиана дозы глюкокортикостероидов – 10,0 [10,0; 14,4] мг/сут. Следует отметить, что у 2 пациентов в анамнезе проводилась терапия ритуксимабом, а у 3 – белимумабом.
Эффективность терапии анифролумабом. Через 3 мес результаты лечения были оценены у 10 пациентов, через 6 мес – у 8, через 9 и 12 мес – у 3. Индекс CLASI определяли в течение 6 мес у 5 пациентов.
Медиана индекса SLEDAI-2K через 3 мес снизилась с 10,5 [8,5; 13,8] до 6,0 [4,5; 7,5] (p<0,001), а через 6 мес – с 12,0 [10,0; 14,0] до 4,0 [4,0; 6,0] (p<0,001). Через 9 и 12 мес медиану значения этого показателя не анализировали, учитывая малое количество пациентов, продолжавших лечение в течение указанного срока (рис. 1). Частота ответа по критериям SRI (4) через 3 мес составила 80% (8/10). У всех 8 пациентов, у которых оценивали результаты лечения через 6 мес, ответ на лечение по критериям SRI (4) сохранялся. Низкая активность СКВ через 3 месяца была достигнута у 30% (3/10) пациентов, через 6 месяцев – у 63% (5/8) . Обострений СКВ во время терапии анифролумабом зарегистрировано не было. Новых повреждений органов не отмечено, а медиана индекса повреждения SLICC/ACR не изменилась.
Через 3 и 6 мес полный регресс суставного синдрома наблюдался у 6 из 10 и 7 из 8 пациентов, соответственно, его уменьшение – у 2 и 1. Кожно-слизистые проявления через 3 и 6 мес полностью исчезли у 3 из 8 и 5 из 8 пациентов, соответственно, уменьшились – у 5 и 3. У 3 пациентов, у которых сохранялись кожно-слизистые проявления через 6 мес, отмечалось снижение медианы индекса CLASI с 9,0 [8,5; 11,0] до 2,0 [1,5; 2,5] (p<0,01). Через 3 мес регресс лейкопении отмечался у всех 4 пациентов, гемолитической анемии – у 2 из 3. У 1 пациента гемолитическая анемия сохранялась в течение всего срока наблюдения (6 мес). У всех 3 пациентов, продолжавших лечение анифролумабом в течение 12 мес, регресс суставных и кожно-слизистых проявлений СКВ и лейкопении сохранялся.
Стероидосберегающее действие. Через 3 мес доза глюкокортикостероидов была снижена у 6 из 10 пациентов, через 6 мес – у 7 из 8. Через 3 мес у 10 пациентов медиана дозы глюкокортикостероидов была снижена с 10,0 [10,0; 14,4] до 6,1 [5,0; 9,38] мг/сут (p<0,05), через 6 месяцев у 8 пациентов – с 10,0 [8,75; 15,0] до 5,6 [5,0; 7,5] мг/сут (p<0,05). Через 3 мес доза глюкокортикостероидов составляла 5 мг/сут и менее у 5 из 10 пациентов, через 6 мес – у 4 из 8. В остальных случаях доза преднизолона составляла 10-15 мг/сут. У 2 пациентов через 3 мес (конец срока наблюдения) была усилена иммуносупрессивная терапия путем назначения метотрексата в дозе 15 мг/нед или повышения ее с 20 до 25 мг/нед в связи с сохраняющимся суставным синдромом. В остальных случаях базисную терапию не меняли.
Безопасность анифролумаба. Нежелательных явлений, потребовавших отмены анифролумаба, и серьезных нежелательных явлений не наблюдали.
Первый отечественный опыт применения анифролумаба в клинической практике демонстрирует его эффективность в лечении СКВ средней и высокой степени активности, сохраняющейся несмотря на лечение глюкокортикостероидами в сочетании с гидроксихлорохином и/или иммуносупрессивными препаратами (азатиоприном, метотрексатом или микофенолата мофетилом). Уже через 3 мес после начала лечения частота ответа по критериям SRI (4) составила 80%, а низкая активность СКВ была достигнута в 30% случаев. При этом медиана индекса SLEDAI-2K к этому сроку снизилась с 10,5 [8,5; 13,8] до 6,0 [4,5; 7,5] (p<0,001). При продолжении лечения в течение 6 мес и более достигнутый эффект анифролумаба усилился, а обострения СКВ зарегистрированы не были. Основными показаниями к назначению анифролумаба служили артрит и/или поражение кожи и слизистых оболочек. Эти проявления в большинстве случаев были купированы или уменьшились после назначения анифролумаба. Наши данные подтверждают стероидосберегающее действие препарата. Доза глюкокортикостероидов была снижена у всех пациентов, в том числе в половине случаев до 5 мг/сут и менее. Переносимость анифролумаба была хорошей. Случаев отмены препарата из-за нежелательных явлений не было.
Несмотря на несопоставимое количество пациентов, наши данные согласуются с результатами регистрационных плацебо-контролируемых 52-недельных исследований анифролумаба TULIP-1 и TULIP-2 [16,17]. В эти исследования были включены в целом 726 пациентов с СКВ (более 90% женщин, средний возраст около 42 лет), у которых индекс SLEDAI-2K составлял ≥6. В обоих исследованиях более чем у 70% пациентов отмечалась высокая активность заболевания (SLEDAI2K≥10). У половины пациентов наблюдалось высоко активное поражение (BILAG A) по крайней мере одной системы органов, у другой половины – средне активное поражение (BILAG B) по крайней мере двух систем органов (чаще всего кожи и слизистых оболочек и/или опорно-двигательного аппарата). Индекс BILAG не предназначен для оценки активности СКВ в обычной практике, но широко используется в клинических исследованиях. Он позволяет учесть активность поражения различных систем органов, в том числе кожи и слизистых оболочек, опорнодвигательного аппарата, нервной системы, сердца, легких и т.д., на основании интенсивности необходимой противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии. Класс А по этой шкале (высокая активность) предполагает необходимость в назначении высоких доз глюкокортикостероидов внутрь (более 20 мг/сут в пересчете на преднизолон) или внутривенно, иммуносупрессивных и/или генноинженерных биологических препаратов, а класс В (средняя активность) – глюкокортикостероидов внутрь в низких дозах, а также внутримышечно, внутрисуставно или местно, гидроксихлорохина или симптоматических средств (например, нестероидных противовоспалительных препаратов).
Пациенты были рандомизированы на две группы и получали анифролумаб 300 мг или плацебо внутривенно каждые 4 недели в дополнение к стандартной терапии, которая включала в себя глюкокортикостероиды (80,8% и 83,1%, соответственно), в том числе в дозе ≥10 мг (52,8% и 50,5%), гидроксихлорохин (67,5% и 73,0%) и иммуносупрессивные препараты (48,1% и 48,4%). Эффективность терапии оценивали по критериям BICLA (British Isles Lupus Assessment Group) и SRI (4).
По данным обобщенного анализа двух исследований, которые проводились по сходному протоколу, анифролумаб оказывал быстрое действие и достоверно превосходил плацебо по частоте ответа на лечение, начиная с 8-й недели для BICLA и 12-й недели для SRI (4), а достигнутый эффект сохранялся при всех последующих визитах до конца исследований [18]. Анифролумаб вызывал также быстрое уменьшение кожных проявлений СКВ. Среди пациентов с поражением кожи, уже начиная с 8-й недели, частота ответа на лечение, который оценивали с помощью индекса CLASI, в группе анифролумаба была достоверно выше, чем в группе плацебо (36,0% и 21,7%, соответственно).
Для профилактики необратимого повреждения внутренних органов и неблагоприятных исходов у пациентов с СКВ важно добиваться максимального снижения активности, а в идеале ремиссии болезни [13]. В соответствии с недавно предложенными критериями DORIS (Definition Of Remission In SLE), последняя предполагает отсутствие клинических и лабораторных признаков активности (SLEDAI 0) на фоне приема преднизолона в дозе не более 5 мг/сут и/или гидроксихлорохина, иммуносупрессивных или генно-инженерных биологических препаратов в стабильных дозах [19]. В исследованиях TULIP лечение анифролумабом по сравнению с плацебо привело к более раннему, частому и стойкому достижению низкой активности СКВ [20]. Через 52 недели доля пациентов с низкой активностью болезни составила 30,0% и 19,6% в двух группах, соответственно (p=0,0011). Сходные результаты были получены и при анализе частоты ремиссии СКВ, которая к концу двух исследований достигла 15,3% при лечении анифролумабом и достоверно превышала таковую при применении плацебо – 7,6% (р=0,0013).
При оценке эффективности новых препаратов для лечения СКВ обязательным является анализ их стероидосберегающего действия. В исследованиях TULIP этот эффект анифролумаба оценивали у 375 пациентов, у которых исходно доза глюкокортикостероидов составляла ≥10 мг/сут в пересчете на преднизолон [18]. В этой выборке дозы глюкокортикостероидов постепенно снижали в обеих группах, однако при лечении анифролумабом удалось достичь более низких доз этих препаратов: разница между группами достигла статистической значимости через 20 недель (-12,72 мг/сут; p=0,010) и сохранялась через 52 недели (-14,80 мг/сут; p=0,019).
Какое место может занять анифролумаб в лечении СКВ? В недавно опубликованных рекомендациях EULAR 2023 г. указано, что анифролумаб, как и стандартные иммуносупрессивные препараты, целесообразно назначать пациентам, не ответившим на гидроксихлорохин по отдельности или в комбинации с глюкокортикостероидами, а также пациентам, у которых не удается снизить дозы глюкокортикостероидов до приемлемой поддерживающей дозы 5 мг/сут [13]. Эксперты специально отметили, что предыдущий опыт применения стандартных иммуносупрессивных препаратов, таких как метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил и/или лефлуномид, не является обязательным условием для назначения анифролумаба в дополнение к гидроксихлорохину и глюкокортикостероидам, т.е. его можно применять как препарат не только второй, но и первой линии. Данная рекомендация обосновывается результатами рандомизированных клинических исследований, которые подтвердили эффективность анифролумаба в лечении активной СКВ и профилактике обострений заболевания, а также его стероидосберегающее действие. Все же в реальной жизни можно ожидать, что анифролумаб будет чаще применяться у пациентов, которые не ответили на лечение стандартными иммуносупрессивными препаратами или имеют противопоказания к их назначению, прежде всего в связи с более высокой доступностью последних. По мнению экспертов EULAR, применение анифролумаба в качестве препарата первой или второй линии обосновано при среднетяжелом течении СКВ (среднетяжелый или тяжелый артрит, распространенное поражение кожи, серозит, индекс SLEDAI 7–12 баллов и т.п.), не сопровождающимся поражением основных внутренних органов, прежде всего почек и центральной нервной системы, угрожающим жизни или функции органа. В тяжелых случаях выбор анифролумаба в качестве препарата первой линии предполагает прежде всего наличие тяжелого поражения кожи/слизистых оболочек, суставов и/или гематологических нарушений (за исключением тяжелой аутоиммунной тромбоцитопении). Назначение анифролумаба наравне со стандартными иммуносупрессивными препаратами допускается для второй линии терапии и при легкой тяжести СКВ, характеризующейся легким артритом, ограниченным поражением кожи, небольшой тромбоцитопенией и т.п.
Y. Tanaka предложил несколько возможных сценари-ев применения анифролумаба в клинической практике[21]:
Раннее назначение анифролумаба пациентам со среднетяжелой и тяжелой СКВ и факторами риска неблагоприятного течения болезни.
Выделяют ряд факторов, которые ассоциируются с более тяжелым течением СКВ и высоким риском неблагоприятных исходов. К ним относят молодой возраст пациентов, наличие антител к дсДНК, неевропеоидную расу, тяжесть заболевания на момент установления диагноза и др. [22]. Хотя применение анифролумаба у пациентов с тяжелым поражением почек или нервной системы нецелесообразно, тем не менее, в исследованиях TULIP его эффективность не зависела от возраста, наличия антител к дсДНК, расы, длительности болезни и тяжести ее на момент установления диагноза [23]. Соответственно, наличие указанных факторов риска может служить дополнительным доводом в пользу более раннего назначения анифролумаба с целью улучшения контроля над активностью СКВ и профилактики развития необратимого повреждения внутренних органов.
Невозможность достижения низкой активности или ремиссии среднетяжелой или тяжелой СКВ на фоне стандартной терапии.
Недостаточная эффективность терапии – это основное показание к ее усилению у пациентов со среднетяжелой и тяжелой СКВ. В исследованиях TULIP присоединение анифролумаба к мало эффективной стандартной терапии привело почти к двукратному увеличению доли пациентов, достигших низкой активности или ремиссии СКВ, по сравнению с плацебо. Наш опыт подтверждает быстрый эффект препарата у пациентов с активной СКВ с преимущественным поражением суставов и/или кожи и слизистых оболочек, не ответивших на стандартные средства. Уже через 3 мес на лечение анифролумабом ответили 80% пациентов, а низкая активность СКВ была достигнута примерно в трети случаев.
Развитие обострений у пациентов со среднетяжелой или тяжелой СКВ, достигших низкой активности на фоне стандартной терапии.
Даже в случае достижения низкой активности или ремиссии СКВ у 20-25% пациентов в течение 1-2 лет развиваются обострения заболевания, а в течение 5-10 лет доля таких пациентов достигает 40-66% [24]. В большинстве случаев (70-80%) обострения СКВ являются легкими или среднетяжелыми. Применение анифролумаба в таких случаях может быть альтернативой увеличению дозы глюкокортикостероидов и модификации базисной терапии благодаря его быстрому и стойкому эффекту и стероидосберегающему действию. Более того, в исследованиях TULIP длительная терапия анифролумабом по сравнению с плацебо привела к снижению ежегодной частоты обострений и доли пациентов, у которых наблюдалось по крайней мере одно обострение, и увеличению срока до первого рецидива болезни [25].
Необходимость дополнительного снижения дозы или отмены глюкокортикостероидов у пациентов со среднетяжелой и тяжелой СКВ, достигших низкой активностти заболевания.
Хотя высокая эффективность глюкокортикостероидов в лечении СКВ не вызывает сомнения, она в значительной степени нивелируется их нежелательными эффектами, которые неизбежно развиваются при длительной терапии и способствуют накоплению повреждения внутренних органов. В связи с этим эксперты сходятся во мнении, что у пациентов с СКВ необходимо ограничивать поддерживающие дозы глюкокортикостероидов (не более 7,5 мг/сут или в идеале 5 мг/сут и менее) и по возможности отменять препараты этой группы. Условием снижения дозы глюкокортикостероидов без нарастания активности болезни является раннее назначение препаратов, обладающих стероидо сберегающей активностью. Исследования TULIP подтвердили стероидосберегающее действие анифролумаба у пациентов с активной среднетяжелой или тяжелой СКВ. Более того, в плацебоконтролируемом исследовании TULIP-LTE, которое проводилось в продолжение двух 52-недельных исследований, доля пациентов, принимавших глюкокортикостероиды в дозе более 7,5 мг/сут, через 4 года в группе анифролумаба была значительно ниже, чем в группе плацебо (9,9% и 29,3%, соответственно), а частота отмены препаратов этой группы – выше (36,4% и 26,8%) [26].
Еще одним генно-инженерным биологическим препаратом, одобренным для лечения СКВ, является белимумаб – моноклональное антитело, связывающееся с В-лимфоцит-стимулирующим фактором (BLyS). Пря мые сравнительные рандомизированные клинические исследования анифролумаба и белимумаба не проводились, однако предпринимались попытки их непрямого сравнения путем мета-анализа рандомизированных контролируемых клинических исследований. B. Neu pane и соавт. включили в регрессионный анализ, который проводили с поправкой на различия ряда показателей, 5 исследований белимумаба (BLISS-52, BLISS-76, NEA, BLISS-SC, EMBRACE) и 3 исследования анифролумаба (MUSE, TULIP-1, TULIP-2) [27]. Вероятность ответа по критериям SRI (4) достоверно не отличалась при лечении двумя препаратами. I. Bruce и соавт. использовали для мета-анализа наиболее похожие по дизайну двойные слепые плацебо-контролируемые исследования белимумаба (BLISS-52 и BLISS-76) и анифролумаба (TULIP-1 и TULIP-2) [28]. Чтобы избежать системной ошибки, авторы применяли два метода математического анализа. В этом исследовании вероятность снижения индекса SLEDAI по крайней мере на 4 балла при лечении анифролумабом у пациентов с активной среднетяжелой или тяжелой СКВ оказалась значительно выше, чем при применении белимумаба (отношение шансов 2,47; 95% доверительный интервал 1,16-5,25). Сходные результаты были получены и при анализе вероятности ответа по критериям SRI (4) (отношение шансов 2,61; 95% доверительный интервал 1,225,58). Оценивать результаты подобных мета-анализов необходимо осторожно с учетом ограничений непрямого сравнения результатов разных исследований.
Количество пациентов в нашей работе было, конечно, недостаточным для адекватного анализа эффективности анифролумаба в лечении СКВ. Тем не менее, первый опыт применения препарата в трех центрах показал, что результаты длительных рандомизированных контролируемых исследований в значительной степени воспроизводятся в обычной клинической практике. У пациентов с активной СКВ с преимущественным поражением суставов и/или кожи/слизистых оболочек, сохранявшимся несмотря на стандартную терапию глюкокортикостероидами в сочетании с гидроксихлорохином и/или иммуносупрессивными препаратами, анифролумаб вызывал быстрое снижение активности болезни и обеспечивал возможность снижения дозы глюкокортикостероидов без ухудшения состояния пациентов.