Периодическая болезнь (ПБ), или семейная средиземноморская лихорадка, – это наследственное заболевание, которое чаще встречается у армян, евреев-сефардов, арабов, турков и представителей других народов, проживающих в бассейне Средиземного моря, и характеризуется саморазрешающимися приступами асептического полисерозита (перитонита, плеврита и/или моноартрита) в сочетании с лихорадкой. Наряду с криопиринопатиями, гипериммуноглобинемией D и периодическим синдромом, связанным с мутацией рецептора фактора некроза опухоли (TRAPS), ПБ относят к моногенным аутовоспалительным заболеваниям, обусловленным генетически детерминированными нарушениями врожденного иммунитета [1,2]. Концепция "аутовоспаления" была сформулирована относительно недавно M. McDermott и D. Kastner и соавт., которые в 1999 г. описали несколько семей с TRAPS синдромом, проявлявшимся рецидивирующей лихорадкой, артритом, перитонитом, плевритом и мигрирующей эритемой. У всех пациентов отсутствовали аутоиммунные нарушения, в частности специфические аутоантитела, но определялась мутация в гене TNFRSF1A, кодирующем рецептор фактора некроза опухоли [1].
Круг известных аутовоспалительных заболеваний достаточно широк и включает в себя не только моногенные варианты, но и полигенные заболевания, обусловленные наследственными дефектами в нескольких звеньях врожденного иммунитета [3,4]. Существуют также приобретенные аутовоспалительные заболевания, примерами которых могут служить подагра, синдром "цитокинового шторма" при COVID-19 и других инфекциях, цитокин-опосредованные проявления, индуцированные моноклональными гаммапатиями и другими опухолями. Более того, установлено, что большинство воспалительных заболеваний характеризуется сочетанием аутовоспалительных и аутоиммунных компонентов воспаления [5]. Например, при системной красной волчанке могут сочетаться аутоиммунные по механизму гломерулонефрит и гемолитическая анемия с преимущественно аутовоспалительными интерферонопосредованными механизмами кожного или суставного поражения [6]. В патогенезе ревматоидного артрита ключевую роль играют аутореактивные Т-лимфоциты, индуцирующие формирование внутрисуставного паннуса, однако синовиальный экссудат представлен в основном нейтрофилами, а среди факторов, предрасполагающих к возникновению заболевания, большое значение имеет носительство патогенных изовариантов главного комплекса гистосовместимости, функционирующего в составе дендритных клеток – типичных представительниц системы врожденного иммунитета.
Базовым механизмом аутовоспаления является гиперпродукция интерлейкина (ИЛ)-1 [7] вследствие внутрицитоплазматической активации макромолекулярного комплекса – криопириновой инфламмасомы. Название инфламмасоме дается по основному белкусенсору [8]. Например, белок криопирин (NLRP3) распознает различные микробные продукты и эндогенные "сигналы опасности" – типовые молекулы-паттерны, характерные для целого ряда повреждающих патогенов (DAMPs) [9]. Активация этого белка приводит к объединению через ряд посредников (ASC, CARD-белки, кардиолипин и др.) с прокаспазами. В свою очередь, активация каспазы-1 инициирует продукцию провоспалительных ИЛ-1β и ИЛ-18 [7,9]. Хорошо изучены 8 основных типов инфламмасом, однако ключевым этапом запуска воспаления в системе врожденного иммунного ответа является активация именно криопириновой инфламмасомы [10]. Остальные инфламмасомы выполняют скорее вспомогательную роль. Так, пириновая инфламмасома (мутации пирина приводят к развитию ПБ [8,11,12]) регулирует процессы элиминации отработавших криопириновых инфламмасом, обеспечивая их деградацию в системе аутофагии. Инфламмасома NLRP3 может прямо или косвенно взаимодействовать и с другими белками, мутации которых приводят к аутовоспалительным заболеваниям, включая PSTPIP1 (при синдроме PAPA) [13]. Инфламмасома может быть основным инструментом в реализации воспаления при подагре [14], интерстициальных заболеваниях легких [15] и др.
Изучение механизмов воспаления, связанных с инфламмасомами, показало зависимость их функции от активности клеточного цитоскелета, что окончательно позволило обосновать давно замеченную эффективность колхицина при многих аутовоспалительных заболеваниях, особенно ПБ [16]. Колхицин нарушает интеграцию микротрубочек нейтрофилов и ингибирует их направленную миграцию [17], подавляет дегрануляцию и распространение провоспалительного сигнала, опосредованного ИЛ-1. К настоящему времени эффективность колхицина на больших выборках убедительно доказана в профилактике как приступов ПБ, так и самого грозного осложнения заболевания – АА-амилоидоза [18–20]. Однако у 5-10% пациентов с ПБ лечение колхицином оказывается неэффективным, а часть больных прекращают прием препарата из-за нежелательных эффектов. По данным H. Satiş и соавт. [21], в связи с побочными эффектами целевой дозы колхицина не удалось достичь у 18,7% пациентов. Нежелательные реакции включали диарею (10,8%), повышение активности аминотрансфераз (5,9%), лейкопению (1,1%), нарушение функции почек (1,3%) и миопатию (0,5%). При этом полная отмена препарата потребовалась лишь у 2% пациентов [21].
Эффективным методом лечения ПБ в случае непереносимости колхицина или колхицинрезистентности является применение ингибиторов ИЛ-1 [22,23], в частности канакинумаба, который представляет собой моноклональное антитело, взаимодействующее с ИЛ1β. В отличие от анакинры и рилонацепта, канакинумаб характеризуется высокой специфичностью в отношении ИЛ-1β и в меньшей степени влияет на другие сигнальные пути, активируемые ИЛ-1. Кроме того, он обладает длительным периодом полувыведения (21-28 дней), что позволяет отказаться от частых инъекций и уменьшить количество постинъекционных осложнений. Коррекция дозы препарата не требуется при почечной и печеночной недостаточности [24]. Но главным преимуществом пролонгированного эффекта канакинумаба является более стойкая нормализация маркеров острой фазы воспаления, что является принципиальным фактором блокады амилоидогенеза.
Целью ретроспективного исследования было изучение эффективности канакинумаба в лечении пациентов с ПБ, не отвечающих на колхицин или прекративших его прием из-за нежелательных эффектов.
В ретроспективное исследование включали пациентов в возрасте ≥18 лет с ПБ, которые получали канакинумаб в связи с непереносимостью колхицина или резистентностью к этому препарату. Критерием колхицинрезистентности считали устойчивое повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) более 5 мг/л по данным ежемесячного мониторинга в течение 6 месяцев. Кроме того, каждые 3 месяца оценивалась клиническая активность заболевания по индексу PGA (Physician Global Assessnent – Индекс общей оценки здоровья врачом) в градации клинических проявлений минимальной (0), легкой (1), умеренной (2) и тяжелой (3) степени. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовского Университета), протокол №02-24 от 29.01.2024.
Диагноз ПБ устанавливали с помощью критериев TelHashomer [25], модифицированных критериев A. Livneh [25] и классификационных критериев Eurofever [26] и Eurofever/PRINTO [27] и подтверждали при молекулярногенетическом исследовании гена MEFV (наличие одной или двух патогенных мутаций). Для оценки тяжести течения ПБ использовали критерии, предложенные M. Pras и соавт. [28]. Диагноз АА-амилоидоза устанавливали по результатам биопсии почки, прямой кишки, подкожно-жировой клетчатки или печени.
Критерием эффективности считали ответ на лечение канакинумабом, который оценивали на основании динамики количества приступов ПБ и содержания СРБ. Выделяли полную ремиссию болезни при прекращении типичных приступов и устойчивой нормализации уровня СРБ в течение по крайней мере 12 мес и частичный ответ, характеризовавшийся значительным снижением количества приступов и/или содержания СРБ.
Нормальность распределения количественных переменных проверяли при помощи критерия Шапиро-Уилка. Для количественных переменных с распределением, отличным от нормального, приведены медианы и межквартильный размах (IQR), для качественных переменных – доля в процентах. Статистически значимыми считали результаты тестов при значении p<0,05. Статистическая обработка выполнялась в программе Stastistica версия 10,0.
В исследование были включены 23 пациента (13 мужчин и 10 женщин, медиана возраста 44 года) с ПБ, получавших канакинумаб (табл. 1). Медиана возраста на момент начала болезни составила 9 лет, однако этот показатель варьировался в широких пределах, а у 10 пациентов первые приступы ПБ появились в возрасте старше 16 лет. Диагноз ПБ устанавливали с опозданием (медиана возраста 32 года).
| Параметры | Значения |
|---|---|
| Мужчины, n (%) | 13 (56,5) |
| Возраст на момент назначения канакинумаба, лет | 44 (35-53) |
| Медиана возраста начала ПБ, лет | 9 (4-29) |
| Возраст к моменту установления диагноза, лет | 32 (16-38) |
| Клинические проявления, n (%) | |
| Лихорадка | 21 (91,3) |
| Абдоминалгии | 19 (82,6) |
| Изолированный перитонит | 9 (39,15) |
| Торакалгии | 11 (47,8) |
| Изолированный плеврит | 2 (8,7) |
| Кожные высыпания | 5 (21,8) |
| Макулопапулезная сыпь | 3 (13,1) |
| Рожеподобная эритема | 1 (4,4) |
| Гангренозная пиодермия | 1 (4,4) |
| Суставной синдром | |
| Артралгии | 19 (82,6) |
| Экссудативный острый артрит | 11 (47,8) |
| Хронический деструктивный артрит | 2 (8,7) |
| Миалгии | 3 (13,1) |
| АА-амилоидоз | 19 (82,6) |
| Нефротический синдром | 14 (60,9) |
| Гемодиализ | 10 (43,5) |
| Трансплантация почки | 7 (30,4) |
| Мутации MEFV, n (%) | |
| Гомозиготные | 13 (56,5) |
| Компаунд-гетерозиготные | 8 (34,8) |
| Гетерозиготные | 2 (8,7) |
| Другие мутации, n (%) | |
| TNFA1P3 | 1 (4,4) |
| Экспрессия HLA-B27, B51 | 2 (8,7) |
| Лечение колхицином, n (%) | |
| <0,5 мг/сут | 3 (13,1) |
| 1,0 мг/сут | 6 (26,1) |
| 1,5 мг/сут | 3 (13,1) |
| 2,0 мг/сут | 6 (26,1) |
| Отменен | 4 (17,5) |
| Не получали | 1 (4,4) |
Основными клиническими проявлениями ПБ были приступы лихорадки (91,3%) и абдоминалгии (82,6%), реже встречались торакалгии (47,8%) и атаки острого экссудативного моноартрита крупных суставов (47,8%). Последние обычно возникали совместно с перитонитом в рамках типичных приступов ПБ. Редким (8,7%) вариантом суставного синдрома были деструктивные формы артрита с эрозированием суставной поверхности и развитием деформаций и анкилозов. Следует отметить, что у 8 (34,8%) пациентов не было типичных атак полисерозита, а приступы ПБ характеризовались повышением температуры тела и неясными болями в животе и/или грудной клетке. У 6 (26,1%) пациентов были проведены оперативные вмешательства на брюшной полости (в основном аппендэктомия). Реже других проявлений ПБ отмечались миалгии (13,1%) и кожные высыпания (21,8%). Только у одной пациентки во время приступов наблюдалась характерная рожеподобная эритема в области голеностопного сустава, у остальных определялась макулопапулезная сыпь. Во время приступов у всех больных отмечалось значительное увеличение содержания СРБ. Приступы ПБ обычно продолжались 2-3 суток, однако наблюдались и затяжные приступы.
У всех пациентов диагноз ПБ был подтвержден при молекулярно-генетическом исследовании. Примерно у половины пациентов отмечалось гомозиготное носительство типичной мутации M694V или несколько более редкой M680I, у трети – компаунд-гетерозиготное носительство, т.е. наличие двух патогенных мутаций, но расположенных в разных позициях (табл. 2). Такое носительство по клиническому значению приравнивается к гомозиготному. Таким образом, у большинства пациентов выявлена характерная для аутосомно-рецессивного заболевания генетическая структура, однако у 2 (8,7%) пациентов развитие заболевания наблюдалось на фоне гетерозиготного носительства мутации M694V. У обеих гетерозигот отмечались атипичные проявления ПБ без четких атак перитонита, хотя у оставшихся 6 пациентов с атипичным течением заболевания определялось гомозиготное носительство характерной мутации M694V (у 2) или компаунд-гетерозиготное носительство (у 4). У одной пациентки гомозиготность по M694V сочеталась с гетерозиготной мутацией гена TNFA1P3, характерной для аутосомно-доминантного Бехчет-подобного семейного аутовоспалительного синдрома. У другого пациента выявлена экспрессия HLAB27 и еще у одной – HLA-B51. Такой сложный вариант наследования заболевания указывает на высокую вероятность поливалентного фенотипа воспаления, что может лимитировать потенциальный эффект блокаторов ИЛ-1 и/или колхицина и потребовать назначения многокомпонентной терапии, направленной не только на блокаду механизма инфламмасомопатии и контроль актино-миозинового цитоскелета провоспалительных фагоцитов, но и уменьшение продукции ИЛ-6 и/или экспрессии интерферонов.
| M694V | M680I | V726A | R761H | E148Q | Гетерозигота | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Примечание: по горизонтали – первая мутация, по вертикали – вторая | ||||||
| M694V | 12 (52,2) | 3 (13,1) | 3 (13,1) | - | - | 2 (8,7) |
| M680I | - | 1 (4,4) | - | - | 1 (4,4) | - |
| V726A | - | - | - | 1 (4,4) | - | - |
| Всего | 12 (52,2) | 4 (17,4) | 3 (13,1) | 1 (4,4) | 1 (4,4) | 2 (8,7) |
Причиной назначения канакинумаба у 20 (87,0%) пациентов была колхицинрезистентность, т.е. сохранение приступов ПБ и высокие уровни СРБ в межприступный период (медиана 35 мг/л). Показателем неэффективности терапии колхицином служила также высокая частота АА-амилоидоза в исследованной выборке. У 7 (30,4%) пациентов дополнительным доводом в пользу применения канакинумаба была необходимость подавления воспаления в рамках подготовки к трансплантации почки. Одной пациентке трансплантация почки проводилась дважды в связи с гибелью первого трансплантата. При этом повторная трансплантация была выполнена уже после назначения канакинумаба, что позволило обеспечить хорошую выживаемость трансплантата. У одного пациента канакинумаб был назначен спустя 1 год после трансплантации почки, так как высокие уровни СРБ определяли риск развития амилоидоза в трансплантате.
Еще у 2 пациентов удалось достичь полной ремиссии ПБ при приеме колхицина в дозе 2 мг/сут, однако выраженные побочные эффекты в виде миопатии или лекарственного гепатита потребовали снижения дозы колхицина с последующим возобновлением приступов болезни. У 1 пациента с АА-амилоидозом, требующим лечения гемодиализом, колхицин не применяли, учитывая отсутствие клинических критериев ПБ. У пациента наблюдались атипичные приступы, однако диагноз ПБ подтверждался наличием гетерозиготного носительства мутации M694V и сохранением высоких уровней СРБ. Высокая эффективность канакинумаба, лечение которым привело к нормализации содержания СРБ, подтвердила правильность диагностической концепции и выбранной тактики ведения.
Медиана длительности терапии канакинумабом составила 23 месяца (7-47). У 10 (43,5%) пациентов по административным причинам отмечались перерывы в лечении канакинумабом, сопровождавшиеся возобновлением неполных приступов ПБ. У 18 (78,2%) из 23 пациентов канакинумаб применяли в сочетании с колхицином в дозе 0,5-2 мг/сут. У 4 из них колхицин позднее был отменен в связи с трансплантацией почки и необходимостью назначения циклоспорина А или иных препаратов, плохо совместимых с колхицином.
Ремиссия ПБ, характеризовавшаяся прекращением приступов заболевания и нормализацией содержания СРБ, была достигнута в 15 (65,2%) случаях, в то время как у 8 (34,8%) пациентов наблюдался частичный ответ на лечение, учитывая сохранение повышенных уровней СРБ, хотя медиана его содержания снизилась в 3,5 раза по сравнению с исходной. Следует отметить, что у 4 из 8 пациентов приступы ПБ на фоне лечения канакинумабом прекратились, а у 4 их частота и тяжесть значительно снизились. Во всей выборке медиана содержания СРБ снизилась с 35 (20; 67) до 4 (3; 12) мг/л. У 8 из 14 пациентов терапия канакинумабом привела к купированию нефротического синдрома.
Переносимость канакинумаба была хорошей. Нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата, мы не наблюдали.
Клиника им. Е.М. Тареева в течение нескольких десятилетий занимается проблемой ПБ. В 1973 г. в монографии О.М. Виноградовой "Периодическая болезнь" был обобщен опыт наблюдения за 150 больными ПБ [29]. Позднее О.М. Виноградова и соавт. установили, что лечение ПБ колхицином позволяет достичь полного прекращения приступов заболевания в 85% случаев [20]. Это создавало впечатление о том, что проблема лечения ПБ в целом решена. Тем не менее, последующие исследования показали, что этот вывод является неоправданно оптимистичным в связи с низкой приверженностью к длительной терапии колхицином, возможностью резистентности к этому препарату или плохой его переносимостью. Наш опыт свидетельствует о том, что около половины пациентов с ПБ (45%) применяют колхицин нерегулярно даже при отсутствии каких-либо нежелательных реакций. Доля таких пациентов особенно велика при редких приступах ПБ, что снижает мотивацию на лечение. Некоторые пациенты превратно интерпретируют рекомендации врачей и принимают колхицин только во время приступов, хотя препарат целесообразно использовать для их профилактики, а не купирования. Отражением неудовлетворительных результатов лечения колхицином может служить очень высокая частота АА-амилоидоза, которая в нашей выборке (n=240) составила 56% [30]. При этом к моменту выявления амилоидоза большинство пациентов не получали лечение колхицином или принимали препарат в недостаточной дозе. В настоящее время нам удалось добиться значительного увеличения доли пациентов (до 75-80%), которые полностью выполняют рекомендации по лечению колхицином, что позволяет надеяться на улучшение результатов терапии, включая снижение риска развития или прогрессирования ААамилоидоза.
Другой проблемой является резистентность к лечению колхицином, который не всегда позволяет достичь ремиссии ПБ и избежать развития АА-амилоидоза [31– 34]. Традиционное понятие колхицинрезистентности учитывает влияние колхицина лишь на тяжесть и частоту приступов, однако оно по-разному трактуется исследователями. Так, эксперты Европейского альянса ассоциаций ревматологов (EULAR) [35] определяют колхицинрезистентность как сохранение по крайней мере одного приступа ПБ в месяц у приверженных к лечению пациентов, которые получают максимальную переносимую дозу колхицина не менее 6 мес. M. Lidar и соавт. в качестве критерия неэффективности стандартной терапии предлагают более строгий критерий – 1 приступ каждые 3 месяца при условии лечения колхицином в дозе не менее 2 мг/сут [36], а E. Ben-Chetrit и H. Ozdogan [37] предложили оценивать эффективность проводимой терапии по снижению частоты приступов на 50%. Главным упущением данного подхода является недостаточное внимание к субклинической воспалительной активности ПБ, которая создает риск развития АА-амилоидоза не меньше клинических ее проявлений. В связи с этим S. Ozen и соавт. разработали шкалу FMF50, которая наряду с клиническими признаками (изменение частоты и продолжительности приступов ПБ, общая оценка тяжести заболевания врачом и пациентом) включает в себя и лабораторные показатели активности, в том числе содержание СРБ, сывороточного амилоидного протеина (SAA) и СОЭ [32]. Критерием эффективности по этой шкале является уменьшение по крайней мере 5 из 6 параметров на 50% и более при отсутствии какого-либо ухудшения по любому из них. Похожий подход к оценке результатов терапии колхицином предложили французские и израильские ученые [38], которые рекомендовали учитывать при диагностике колхицинрезистентности не только сохранение частых приступов ПБ (≥6 в год или >3 в течение 4–6 месяцев) на фоне приема максимальных терапевтических доз колхицина, но и повышение двух из трех реактантов острой фазы (СРБ, СОЭ и/или SAA). В данном случае белки острой фазы воспаления рассматриваются как признаки активности, наряду с клиническими проявлениями. С нашей точки зрения, лабораторные показатели воспаления следует считать наиболее важными критериями персистирующей активности заболевания. При их адекватной оценке отсутствует необходимость подсчитывать частоту и оценивать клиническую тяжесть приступов. Концен трация в крови SAA, откладывающегося в составе амилоида (или косвенная оценка его концентрации по уровню СРБ), является определяющим фактором амилоидогенеза и требует тщательного мониторинга, учитывая вариабельность этих параметров и их зависимость от провоспалительных факторов разной природы.
Среди более 240 пациентов с ПБ, которые наблюдаются в клинике им. Е.М. Тареева, лечение канакинумабом было начато в 23 случаях, т.е. примерно в 10%. Основным показанием к назначению ингибитора ИЛ-1 служила колхицинрезистентность, характеризовавшаяся сохранением приступов ПБ и признаков воспаления в межприступный период (медиана содержания СРБ 35 мг/л), реже – побочные эффекты, требовавшие отмены колхицина. У большинства пациентов имелись признаки АА-амилоидоза, наличие которого также диктовало необходимость в более строгом контроле воспалительной активности с целью профилактики прогрессирования поражения почек или подготовки пациента к трансплантации почки. Наше исследование подтверждает эффективность канакинумаба в лечении ПБ, в том числе осложнившейся АА-амилоидозом. На лечение ингибитором ИЛ-1β ответили все пациенты, причем у 2/3 из них удалось достичь полной ремиссии заболевания, т.е. прекращения приступов ПБ и нормализации содержания СРБ, в то время как в остальных случаях частота и тяжесть приступов и уровень СРБ значительно снизились. Более того, у пациентов с ААамилоидозом с поражением почек лечение канакинумабом привело к купированию нефротического синдрома в 8 из 14 случаев, а у 7 пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью позволило успешно выполнить трансплантацию почки.
Наши данные согласуются с результатами двойного слепого, плацебо-контролируемого, рандомизированного исследования CLUSTER, в которое были включены 63 пациентов с колхицинрезистентной ПБ, а также 72 пациента с гипериммуноглобинемией D и 46 пациентов с TRAPS [21]. Критериями включения в это исследование служили повышение уровня СРБ более 10 мг/л и общая оценка активности болезни врачом ≥2 по 5-балльной шкале. Рандомизированным пациентам назначали канакинумаб в дозе 150 мг подкожно или плацебо каждые 4 недели. Первичной конечной точкой была доля пациентов, у которых был достигнут полный ответ через 15 дней (индекс активности <2 и уровень СРБ ≤10 мг/л) и отсутствовали повторные приступы в течение 16 недель. Среди пациентов с ПБ частота полного ответа составила 61% в группе канакинумаба и всего 6% в группе плацебо. При включении в анализ пациентов, у которых дозах канакинумаба была увеличена до 300 мг каждые 4 недели в связи с недостаточностью эффективностью лечения, частота полного ответа среди пациентов с ПБ увеличилась до 71%. При отсутствии полного ответа терапия канакинумабом сопровождалась значительным сокращением числа и длительности приступов ПБ. Продолжение лечения канакинумабом у больных, достигших полного ответа, позволило сохранить достигнутый эффект в течение 24 недель у всех пациентов с ПБ. Важно отметить, что терапия канакинумабом у большинства пациентов привела к снижению содержания SAA в сыворотке менее 20 мг/л. Такой уровень SAA позволяет избежать развития или прогрессирования АА-амилоидоза. При поддерживающей терапии примерно у половины пациентов с ПБ для профилактики приступов было достаточно введения препарата каждые 8 недель.
Основными причинами недостаточной эффективности лечения колхицином у пациентов с ПБ являются низкая приверженность к терапии или резистентность к препарату, который в части случаев не обеспечивает адекватное подавление воспалительной активности. При колхицинрезистентной ПБ или невозможности применения колхицина из-за побочных эффектов или противопоказаний целесообразно назначение ингибиторов ИЛ-1, прежде всего оказывающих пролонгированное действие. Наше ретроспективное исследование подтверждает высокую эффективность канакинумаба, лечение которым позволило достичь ответа у всех пациентов с колхицинрезистентной ПБ, а у 2/3 из них – полной ремиссии заболевания, характеризовавшейся прекращением приступов и нормализацией содержания СРБ. Начинать лечение канакинумабом следует в дозе 150 мг каждые 4 недели.