Маркеры повреждения почек в моче у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек, принимающих ривароксабан (результаты проспективного наблюдени

Материал и методы

18 лет и старше с ФП неклапанной этиологии, принимающие ривароксабан, балл по шкале CHA2DS2-VASc ≥1 для мужчин и ≥2 для женщин, ХБП 3а, 3б и 4 стадий в соответствии с определением KDIGO 2012 г. [16].

Критерии невключения: беременность, лактация, пациенты с протезированными клапанами или митральным стенозом средней/тяжелой степени, расчетная CКФ<15 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD-EPI, клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта <15 мл/мин, обратимые причины ФП, постоянный прием антиагрегантных препаратов, обильное кровотечение любой локализации, состояние после перенесенного геморрагического инсульта или ишемического инсульта с геморрагической трансформацией, внутричерепное кровотечение в анамнезе, анемия (гемоглобин ≤100 г/л) или тромбоцитопения (тромбоциты ≤90×109/л) любой этиологии, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, системные заболевания соединительной ткани, заболевания крови, влияющие на гемостаз, онкологические заболевания, выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по Чайлд-Пью), тяжелые психические расстройства, длительный прием препаратов, обладающих доказанным нефротоксическим действием.

Исследование состояло из 5 визитов. Содержание био маркеров в моче измеряли в средней порции мочи при пер вом утреннем мочеиспускании при первом визите. При последующих визитах каждые 4 недели по телефону оцени вали наличие кровотечений с помощью специального опросника [17] и тромбоэмболических осложнений.

Мочу собирали в стерильный пластиковый контейнер 100 мл со встроенным держателем под вакуумную пробирку с завинчиваемой крышкой. В течение 4 ч в части утренней порции мочи измеряли соотношение альбумин/креатинин иммунотурбидиметрическим методом. Другую часть утрен ней мочи центрифугировали в течение 15 мин при 1500 об/мин, переносили в пробирки типа Эппендорф и замора живали при температуре -70°C. Концентрации нефрина, NGAL и KIM-1 в моче измеряли после размораживания иммуноферментным методом [18].

Статистическую обработку полученных данных проводи ли с использованием программы IBM SPSS StatisticsBase 22.0. Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для непрерывных переменных с нормальным распределением рассчитывали среднее ариф метическое (M) и стандартное отклонение среднего (SD). При отклонении распределения параметров от нормы дан ные представляли в виде медианы и 25-го и 75-го процен тилей. Оценка различий ненормально распределенных показателей проводилась с помощью U-критерия Манна Уитни, различия между переменными, распределение которых подчинялось нормальному распределению, анали зировали с использованием t-критерия Стьюдента. В случае непараметрических критериев статистическую значимость различий определяли с помощью точного критерия Фишера и критерия χ2 Пирсона. Результаты считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследование были включены 132 пациента в возрас те от 52 до 97 лет с ФП, которых распределили на две группы в зависимости от стадии ХБП: первая – 70 пациентов (медиана возраста 82 года, 71,8% женщин) с ХБП С3а и вторая – 62 пациента (медиана возраста 82 года, 71,0% женщин) с ХБП С3б,4 (табл. 1). Конт роль ную группу составили 45 здоровых добровольцев в воз расте от 18 до 35 лет, в том числе 23 женщины и 22 мужчины.

Альбуминурия у пациентов с ФП и ХБП С3б,4 была статистически значимо выше, чем у пациентов с ФП и ХБП С3а (табл. 2). Содержание нефрина в моче у паци ентов с ФП и ХБП С3а и С3б,4 достоверно превышало таковое у здоровых людей (p<0,001 для обоих сравне ний) и не отличались у пациентов с ХБП различных стадий (p>0,05) (табл. 2). Сходные результаты были получены при анализе содержания NGAL в моче, кото рое в обеих группах пациентов с ХБП было значительно выше, чем в контрольной группе (p<0,001для обоих сравнений), и существенно не отличалось между груп пами пациентов с ХБП (p>0,05) (табл. 2). Содержание КIМ-1 в моче было статистически значимо выше, чем у здоровых добровольцев, только у пациентов с ФП и ХБП С3б,4 (р=0,022), в то время как уровень этого мар кера у пациентов с ФП и ХБП С3а достоверно не отли чался от такового в контрольной группе и группе пациентов с ФП и ХБП 3Сб,4 (табл. 2)

В течение 16 недель один пациент был исключен из исследования в связи с заменой ривароксабана на дру гой антикоагулянт. Кровотечения были зарегистрирова ны у 54 (30,2%) пациентов. Чаще всего встречались синяки (у 38; 28,7%), кровотечения из мелких ран (у 18; 13,6%), носовые кровотечения (у 13; 9,8%), реже крово течения из полости рта (у 11; 8,3%), желудочно-кишеч ные кровотечения (у 7; 5,3%) и мышечные гематомы (у 2; 0,75%). Группы пациентов, у которых наблюдались и отсутствовали кровотечения в течение 16 недель, были сопоставимы по возрасту, полу, клиническим показате лям (возраст, курение, АД, частота сердечных сокраще ний, индекс массы тела и др.), спектру сопутствующих заболеваний, медикаментозной терапии, результатам лабораторных исследований (уровни гемоглобина, общего белка, альбумина, активность печеночных фер ментов, количество эритроцитов, тромбоцитов в общем анализе крови и др.), а также СКФ (46 [40;53] и 46 [41;53] мл/мин/1,73 м², соответственно, р=0,994), сыво роточному уровню креатинина (106,5 [94,5;130,2] и 105,0 [93,7;130,0] ммоль/л, р=0,868), альбуминурии (10,3 [6,4;22,2] и 12,0 [5,6;24,4] мкг/мг креатинина, р=0,62) и уровню нефрина в моче. В то же время уров ни NGAL и KIM-1 в моче у пациентов с кровотечения ми были статистически значимо выше, чем у пациентов без кровотечений (табл. 3). Следует отметить также отсутствие достоверных различий содержания KIM-1 в моче у пациентов без кровотечений и лиц контрольной группы (р>0,05).

Обсуждение

Наибольшую опасность для пациента с ФП представ ляет развитие тромбоэмболических осложнений, в част ности ишемического инсульта [19], риск которого увеличивается в 5-7 раз по сравнению с таковым у пациентов с синусовым ритмом [20]. С целью профи лактики тромбоэмболических событий пациентам с ФП Европейским кардиологическим обществом рекомендо вана назначение антикоагулянтной терапии на основа нии результатов тестирования по шкале CHA²DS²-VASс [6]: женщинам – при наличии >2 баллов, мужчинам – >1 балла. Однако лечение антикоагулянтами сопровож дается повышением риска кровотечений. Так, в иссле довании RE-LY частота кровотечений при приеме даби гатрана в дозе 150 мг два раза в сутки достигала 3,74% в год, а при приеме 110 мг 2 раза в сутки – 2,99% [21]. В исследовании ARISTOTEL "большие" кровотечения, определенные по критериям International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), на фоне приема апиксабана возникли у 2,13% пациентов [22], а в иссле довании ROCKET AF "большие" и клинически значи мые небольшие кровотечения развились у 14,9% пациентов как в группе ривароксабана, так и в группе варфарина [23].

Во всех трех вышеупомянутых исследованиях уве личение частоты кровотечений было ассоциировано с нарастающим нарушением почечной функции. Так, в исследовании RE-LY частота опасных для жизни кро вотечений у пациентов со СКФ <50 мл/мин была в 3,2 раза выше, чем у пациентов со СКФ ≥80 мл/мин (2,64% и 0,83%, соответственно) [24]. В исследовании ARISTOTEL частота кровотечений также была выше в подгруп пе пациентов со сниженной функцией почек (<80 мл/мин) [25]. В исследовании ROCKET AF у пациентов с "большими" кровотечениями сывороточный уровень креатинина был выше, чем у больных без "больших" кровотечений [26]. Влияние ХБП на риск развития кро вотечений связано с изменением системы гемостаза, в том числе эндотелия сосудов, структуры и функции тромбоцитов, компонентов систем свертывания и про тивосвертывания крови. Считается, что в повышении риска кровотечений при ХБП доминирующую роль играют изменения функции тромбоцитов, заключаю щиеся в снижении содержания в них аденозиндифос фата, нарушении высвобождения белка из альфа гранул, повышении концентрации циклического адено зинмонофосфата, нарушении обмена арахидоновой кислоты и функциональных дефектах циклооксигена зы, а также изменение активности гликопротеина IIb/IIIa и фактора фон Виллебранда [27-29].

В настоящее время существует несколько шкал для расчета риска кровотечений у пациентов с ФП, полу чающих антикоагулянтную терапию (HAS-BLED, HEMORR2HAGES, ATRIA, ORBIT) [30]. В клиниче ской практике широко используется шкала HAS-BLED, в которой учитывается только уровень креатинина >200 мкмоль/л. О функции почек можно также судить по СКФ и альбуминурии [31]. Европейским кардиологическим обществом рекомендована коррекция дозы пря мых оральных антикогулянтов (ПОАК) на основании клиренса креатинина [6].

По данным нашего исследования, у пациентов с ФП и ХБП С3-4 уровень нефрина в моче был статистически значимо выше, чем у здоровых людей, и статистически значимо не отличался между группами пациентов с ХБП С3а и С3б,4, хотя отмечена тенденция к его сни жению при нарастании тяжести сопутствующей ХБП. В исследовании С.В. Батюкиной и соавт. [38] уровень нефрина в моче у пациентов с ФП, сочетавшейся с ХБП С3б (n=50) и ХБП С4 (n=42), был статистически значимо ниже, чем у пациентов с ФП и ХБП С3а (n=50), тогда как при сравнении уровня нефрина в моче между группами пациентов с ХБП С3б и ХБП С4 статистической значимой разницы не выявлено. Тем не менее, отмечалась тенденция к уменьшению уровня нефрина в моче при дальнейшем ухудшении функции почек. Стоит отметить разницу в количестве пациентов с сопутствующей ХБП С4 в нашем исследовании и исследовании С.В. Батюкиной и соавт. [38]. О наличии отрицательной корреляционной зависимости между СКФ и уровнем нефринурии сообщали также I. Kos tovska и соавт. [39], которые обследовали пациентов с диабетической нефропатией.

KIM-1 представляет собой белок суперсемейства иммуноглобулинов, активность которого заметно повы шается в проксимальных канальцах при повреждении и/или заболевании почек [40]. Стимулом повышения экспрессии KIM-1 в клетках проксимальных канальцев при ХБП может быть гипоксия [41,42]. Повышение экспрессии KIM-1 в условиях хронической тканевой гипоксии, возникающей в почках при ХБП, рассмат ривается как фактор прогрессирования тубулоинтер стициального фиброза [43]. В нашем исследовании по мере нарастания тяжести ХБП имелась тенденция к увеличению уровня KIM-1 в моче, однако статистиче ски значимая разница выявлена только при сравнении уровня KIM-1 в моче у пациентов с ХБП С3б,4 и здоро вых людей. Мы также не обнаружили статистически значимых различий в уровне KIM-1 в моче между двумя группами пациентов с разными стадиями сопут ствующей ХБП. Данные литературы об уровне KIM-1 в моче у пациентов с различными стадиями ХБП несколько противоречивы. Так, в исследовании С.В. Батюкиной и соавт. [38] уровень KIM-1 в моче был самым высоким в группе пациентов с ФП и ХБП С4, у которых он достоверно превышал таковой у пациентов с ФП и ХБП С3б. Однако статистически значимых раз личий в уровне KIM-1 в моче между пациентами с ХБП С3а и ХБП С4, а также с ХБП С3а и ХБП С3б не обна ружено. В то же время F.S. Seibert и соавт. [44] не выявили статистически значимых различий при сравне нии уровня KIM-1 в моче у 143 пациентов со стабиль ной ХБП и 29 здоровых людей (р=0,84). Необходимо отметить, что в публикации не указаны ни стадии ХБП у включенных в исследование пациентов, ни средняя СКФ или сывороточный уровень креатинина. Кроме того, обращала на себя внимание большая разница в количестве пациентов с ХБП и здоровых людей, что могло повлиять на полученные авторами результаты.

В 2023 г. были опубликованы результаты исследова ния B. Brilland и соавт. [45], которые выявили обратную корреляцию между содержанием KIM-1 в крови и тяжестью ХБП. S. Waikar и соавт. [46] при многофак торном регрессионном анализе констатировали, что уровень KIM-1 в моче, нормированный на креатинин мочи, выше у пациентов с более низкой СКФ (β = -0,03 на 10 мл/мин/1,73 м² ). Т. Gohda и соавт. [47] наблюдали 620 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые были разделены на три группы в зависимости от СКФ: ≥60, 45–59 и 30-44 мл/мин/1,73 м² . Содержание KIM-1 в сыворотке крови увеличивались по мере снижения СКФ. Уровни KIM-1 в моче были самыми высокими у пациентов со СКФ<45 мл/мин/1,73 м² (1,56 [1,01–2,14] нг/г креатинина) и сопоставимыми у пациентов со СКФ ≥60 и 45–59 мл/мин/1,73 м² (1,28 [0,77–1,96] и 1,26 [0,81–2,10] нг/г креатинина, соответственно, р=0,047). Содержание КIM-1 в моче обратно коррели ровало со СКФ (коэффициент корреляции Пирсона −0,10, р=0,05).

В 2007 г. K. Mori и K. Nakao [52] предложили теорию "лесного пожара" (англ. Forest Fire Theory), которая могла бы объяснить взаимосвязь между NGAL и СКФ. В рамках этой теории отдельные нефроны рассматри ваются как "деревья", среди которых есть "выгорев шие" (склерозированные клубочки и атрофированные канальцы) и "горящие" (активное повреждение, захва тывающее все новые территории нефронов). По мне нию авторов, сывороточный уровень креатинина и соответствующая ему СКФ представляют собой маркер функционирующих нефронов ("зеленых деревьев, не затронутых пожаром"), а концентрация NGAL в моче, крови, биоптатах почек отражает объем нефронов, находящихся в фазе активного повреждения (собствен но "горящих деревьев"). Данная гипотеза предполагает, что увеличение NGAL при ХБП является следствием устойчивого производства NGAL воспаленными, но жизнеспособными клетками канальцев, тогда как повы шение сывороточного уровня креатинина и снижение СКФ является всего лишь пассивным результатом общей потери функциональных единиц – нефронов. Таким образом, NGAL указывает на выраженность активного повреждения почек в общем континууме ХБП [53].

Результаты нашего исследования показали, что у пациентов с ФП и ХБП, у которых в течение 16-недель ного периода наблюдения развивались кровотечения, экскреция с мочой NGAL и KIM-1, но не альбумина и нефрина, была статистически значимо выше, чем у пациентов, у которых геморрагические осложнения отсутствовали. В доступной научной литературе имеется единственная публикация, посвященная изучению воз можной взаимосвязи между наличием кровотечений и содержанием указанных биомаркеров у пациентов с ФП и ХБП, получающих антикоагулянтную терапию. С.В. Батюкина и соавт. [38] включили в исследование 142 пациента с ФП и ХБП С3а, С3б и С4, получавших тера пию апиксабаном. У пациентов с кровотечениями в анамнезе уровень нефрина в моче был статистически значимо выше, чем у пациентов без кровотечений в анамнезе, в то время как содержание KIM-1 и NGAL в моче между этими группами пациентов не отличалось. Следует обратить внимание на тот факт, что пациенты получали апиксабан, который выводится почками с мочой в меньшей степени, чем ривароксабан [54].

В литературе отсутствуют публикации о прогности ческой значимости уровня KIM-1 в моче у пациентов с ФП и имеются единичные исследования, посвященные изучению прогностической роли уровня NGAL в крови и/или в моче при этой аритмии. Так, O. Sonmez и соавт. [55] не обнаружили статистически значимых раз личий в уровне NGAL в сыворотке крови у пациентов с ФП и у лиц с синусовым ритмом. Необходимо отме тить, что в этом исследовании, в отличие от нашей работы, у пациентов с ФП не было сопутствующей ХБП. E. Mlodawska и соавт. [56] наблюдали 83 пациен та с персистирующей формой ФП и не обнаружили ста тистически значимой корреляции уровней NGAL в сыворотке и моче на визите включения с риском реци дива ФП, однако при увеличении концентрации ком плекса MMP-NGAL на 1 нг/мл вероятность рецидива ФП увеличивалась на 4%. Следует отметить, что сред няя СКФ у пациентов, принимавших участие в иссле довании E. Mlodawska и соавт. [56], составляла 61±15 мл/мин/1,73 м², в то время как медиана показателя в нашем исследовании – 45,5 [40,0;53,0] мл/мин/1,73 м². Как известно, увеличение уровня NGAL в моче отража ет тяжесть течения ХБП и четко коррелирует с длитель ностью и тяжестью почечного повреждения [57].

NGAL и KIM-1 синтезируются в эпителиальных клетках проксимальных почечных канальцев, поэтому повышение их уровня в моче отражает поражение именно данной части нефрона [58]. Можно предположить, что при поражении проксимальных канальцев уменьшается выведение ривароксабана (примерно 36% дозы ривароксабана выводится почками в неизмененном виде посредством активной транспортер-опосредованной секреции P-гликопротеина и BCRP в проксимальных почечных канальцах [59]) и, следовательно, возрастает концентрация препарата в плазме крови. Это, в свою очередь, обусловливает повышение риска кровотечений.

Ограничения исследования

В исследовании отсутствовала группа пациентов с ФП без ХБП, а ХБП 4 стадии имелась лишь у нескольких человек. Мы не оценивали сывороточные уровни NGAL, KIM-1 и нефрина и минимальную и максимальную концентрации ривароксабана в плазме крови.

Заключение

Результаты нашего исследования свидетельствуют о наличии у пациентов с ФП статистически значимой ассоциации между сопутствующей ХБП и ее тяжестью, с одной стороны, и более высокими уровнями маркеров канальцевого повреждения KIM-1 и NGAL в моче, с другой стороны. Кроме того, у пациентов с ФП и сопутствующей ХБП, получающих ривароксабан, у которых за период наблюдения развились кровотечения, уровни KIM-1 и NGAL в моче на визите включе-ния были статистически значимо выше, чем у больных без кровотечений за период наблюдения. Обнару женные нами факты диктуют необходимость проведения дальнейших, более масштабных исследований, посвященных данной проблеме. Однако, уже сейчас можно говорить о том, что изучение уровня биомаркеров повреждения почек является перспективным направлением для определения их прогностической значимости у пациентов с ФП, особенно при наличии сопутствующей ХБП, что, в конечном итоге, может позволить разработать дифференцированную тактику ведения этой когорты больных.

Используемые источники

1. Sumeet SC, Rasmus H, Kumar N, et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrilation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation 2014;129(8):837–47.
2. Kistler P, Sanders P, Fynn S, et al. Electrophysiologic and electroanatomic changes in the human atrium associated with age. J Am Coll Cardiol 2004;44:109-16.
3. Lau DH, Linz D, Sanders P. New findings in atrial fibrillation mechanisms. Card Electrophysiol Clin 2019;11(4):563-71.
4. Andersson T, Magnuson A, Bryngelsson IL, et al. All-cause mortality in 272,186 patients hospitalized with incident atrial fibrillation 1995-2008: a Swedish natiowide long-term case-control study. Eur Heart J 2013;34(14):1061-7.
5. Proietti M, Deirdre A, Lip G. Chronic kidney disease, time in therapeutic range and adverse clinical outcomes in anticoagulated patients with non-valvular atrial fibrillation: Observations from the SPORTIF Trials. EBioMedicine 2016;8:309-16.
6. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, и др. Рекомендации ESC 2020 по диагно- стике и лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с европейской ассоциацией кардиоторакальной хирургии. Российский кардиологический журнал 2021;26(9):4701 [Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Russian Journal of Cardiology 2021;26(9):4701 (In Russ.)].
7. Ananthapanyasut W, Napan S, Rudolph EH, et al. Prevalence of atrial fibrillation and its predictors in nondialysis patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(2):173-81.
8. Wetmore JB, Mahnken JD, Rigler SK, et al. The prevalence of and factors assciated with chronic atrial fibrillation in Medicare/Medicaid-eligible dialysis patients. Kidney Int 2012;81(5):469-76.
9. Hart RG, Eikelboom JW, Brimble KS, et al. Stroke prevention in atrial fibrillation patients with chronic kidney disease. Can J Cardiol 2013;29(7 Suppl):S71-8.
10. Li M, Liu T, Luo D, Li G. Systematic review and meta-analysis of chronic kidney disease as predictor of atrial fibrillation recurrence following catheter ablation. Cardiol J 2014;21(1):89-95.
11. Parker K, Hartemink J, Saha A, et al. A systematic review of the efficacy and safty of anticoagulants in advanced chronic kidney disease. J Nephrol 2022;35(8): 2015-33.
12. Ocak G, Khairoun M, Khairoun O, et al. Chronic kidney disease and atrial fibrilation: A dangerous combination. PLoS One 2022;17(4):e0266046.
13. Аракелян М.Г., Бокерия Л.А., Васильева Е.Ю., и др. Фибрилляция и трепе- тание предсердий. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиоло- гический журнал 2021;26(7):4594 [Arakelyan MG, Bockeria LA., Vasilieva EYu., et al. 2020 Clinical guidelines for atrial fibrillation and atrial flutter. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(7):4594 (In Russ.)].
14. Kandasamy Y, Smith R, Lumbers ER, Rudd D. Nephrin – a biomarker of early glomerular injury. Biomark Res 2014;23(2):21.
15. Holzscheiter L, Beck C, Rutz Set al. NGAL, L-FABP, and KIM-1 in comparison to established markers of renal dysfunction. Clin Chem Lab Med 2014;52537-46.
16. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013;3:1–150.
17. Bowman M, Mundell G, Grabell J, et al. Generation and validation of the Condensed MCMDM-1VWD Bleeding Questionnaire for von Willebrand disease. J Thromb Haemost 200;6(12):2062-6.
18. Миронова С.А., Юдина Ю.С., Ионов М.В., и др. Взаимосвязь новых марке- ров поражения почек и состояния сосудов у больных артериальной гипер- тензией. Российский кардиологический журнал. 2019;(1):44-51 [Mironova SA, Yudina YuS, Ionov MA, et al. Novel biomarkers of kidney injury and fibrosis in patients with different severity of hypertension: relation to vascular reactivity and stiffness. Russian Journal of Cardiology 2019;(1):44-51 (In Russ.)].
19. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004;110(9):1042-6.
20. Hohnloser SH, Pajitnev D, Pogue J, et al. Incidence of stroke in paroxysmal vesus sustained atrial fibrillation in patients taking oral anticoagulation or combined antiplatelet therapy: an ACTIVE W Substudy. J Am Coll Cardiol 2007;50:21561.
21. Эффективность длительного приема дабигатрана у больных с фибрилляци- ей предсердий: результаты многоцентрового обсервационного исследования RELY-ABLE. Доказательная кардиология 2013;(3):215 [The effectiveness of long-term administration of dabigatran in patients with atrial fibrillation: results of a multicenter observational study of RELY-ABLE. Evidence-Based Cardiology 2013;3:21-5 (In Russ.)].
22. Stanifer JW, Pokorney SD, Chertow GM, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation and advanced chronic kidney disease. Circulation 2020;141(17):1384-92.
23. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.
24. Hijazi Z, Hohnloser SH, Oldgren J, et al. Efficacy and safety of dabigatran copared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial firillation: a RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) trial analysis. Circulation 2014;129(9):961-70.
25. Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 2012;33(22):2821-30.
26. Bhatia HS, Hsu JC, Kim RJ. Atrial fibrillation and chronic kidney disease: A review of options for therapeutic anticoagulation to reduce thromboembolism risk. Clin Cardiol 2018;41(10):1395-402.
27. Kaw D, Malhotra D. Platelet dysfunction and end-stage renal disease. Semin Dial 2006;19(4):317-22.
28. Boccardo P, Remuzzi G, Galbusera M. Platelet dysfunction in renal failure. Semin Thromb Hemost 2004;30(5):579-89.
29. Mannucci PM, Tripodi A. Hemostatic defects in liver and renal dysfunction. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:168-73.
30. Ding CC, Zhan BM, Zhou W, et al. [Predictive value of four score systems on the bleeding risk in atrial fibrillation patients treated with dabigatran]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2020;48(9):748-52 [In Chinese].
31. Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек (ХБП). Нефрология. 2021;25(5):10-82 [Clinical recommendations. Chronic kidney diease (CKD). Nephrology (Saint-Petersburg) 2021;25(5):10-82.(In Russ.)].
32. Schrezenmeier EV, Barasch J, Budde K, et al. Biomarkers in acute kidney injury - pathophysiological basis and clinical performance. Acta Physiol (Oxf) 2017;219(3):554-72.
33. Xu Y, Xie Y, Shao X, et al. L-FABP: A novel biomarker of kidney disease. Clin Chim Acta 2015;445:85-90.
34. Brinkkoetter PT, Ising C, Benzing T. The role of the podocyte in albumin filtrtion. Nat Rev Nephrol 2013;9(6):328-36.
35. Camici M. Urinary biomarkers of podocyte injury. Biomark Med 2008;2:613-6.
36. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Лысенко А.В. Роль подоцитарной дисфунк- ции в прогрессировании хронического гломерулонефрита. Терапевтический архив 2018; 6:92-97 [Chebotareva NV, Bobkova IN, Lysenko LV. The role of podocytes dysfunction in chronic glomerulonephritis progression. Terapevticheskii arkhiv 2018; 6:92-7 (In Russ.)].
37. Pavenstadt H, Kriz W, Kretzler M. Cell biology of the glomerular podocyte. Physiol Rev 2003; 83(1): 253-307.
38. Батюкина С.В., Остроумова О.Д., Короткова Т.Н., и др. Изучение возмож- ной взаимосвязи между уровнем ранних маркеров почечного повреждения и наличием кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий и хро- нической болезнью почек, находящихся на терапии апиксабаном. Нефрология и диализ 2023;25(4):515-26 [Batyukina SV, Ostroumova OD, Korotkova TN, et al. Study of the possible relationship between early markers of renal damage and bleeding in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease on apixaban therapy. Nephrologу and Dialуsis 2023;25(4):515-26 (In Russ)].
39. Kostovska I, Tosheska-Trajkovska K, Topuzovska S, et al. Urinary nephrin is ealier, more sensitive and specific marker of diabetic nephropathy than microalbminuria. J Med Biochem 2020;39(1):83-90.
40. Mori Y, Ajay AK, Chang JH, et al. KIM-1 mediates fatty acid uptake by renal tubular cells to promote progressive diabetic kidney disease. Cell Metab 2021; 33(5):1042-61.
41. van Timmeren MM, Vaidya VS, van Ree RM, et al. High urinary excretion of kidney injury molecule-1 is an independent predictor of graft loss in renal tranplant recipients. Transplantation 2007;84(12):1625-30.
42. Lin Q, Chen Y, Lv J, et al. Kidney injury molecule-1 expression in IgA nephropthy and its correlation with hypoxia and tubulointerstitial inflammation. Am J Physiol Renal Physiol 2014;306(8):F885-95.
43. Humphreys BD, Xu F, Sabbisetti V, et al. Chronic epithelial kidney injury molcule-1 expression causes murine kidney fibrosis. J Clin Invest 2013;123:4023–35.
44. Seibert FS, Sitz M, Passfall J, et al. Urinary calprotectin, NGAL, and KIM-1 in the differentiation of primarily inflammatory vs. non-inflammatory stable chronic kidney diseases. Ren Fail 2021;43(1):417-24.
45. Brilland B, Boud'hors C, Wacrenier S, et al. Kidney injury molecule 1 (KIM-1): a potential biomarker of acute kidney injury and tubulointerstitial injury in patients with ANCA-glomerulonephritis. Clin Kidney J 2023;16(9):1521–33.
46. Waikar SS, Sabbisetti V, Аrnliv J, et al. Relationship of proximal tubular injury to chronic kidney disease as assessed by urinary kidney injury molecule-1 in five cohort studies. Nephrol Dialysis Transpl 2016;31(9):1460–70.
47. Gohda T, Kamei N, Koshida T, et al. Circulating kidney injury molecule-1 as a biomarker of renal parameters in diabetic kidney disease. J Diabetes Investig 2020;11(2):435-40.
48. Личикаки В.А. Определение липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL), для прогнозирования обструктивного поражения коронарных артерий у больных резистентной гипертензией. Атеросклероз 2023;19(3):218-9. [Determination of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) to predict obstructive coronary artery disease in patients with resistant hypertension. Atherosclerosis 2023;19(3):218-9].
49. Tong Z, Wu X, Ovcharenko D, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a survival factor. Biochem J 2002;391:441-8.
50. Василькова О.Н. Кардиоренальный синдром в диабетологии. Под ред. Т.В. Мохорт. СПб.: Сциентиа, 2019,182 с.
51. Bolignano D, Lacquaniti A, Coppolino G, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and progression of chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(2):337-44.
52. Mori K, Nakao K. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as the real-time indicator of active kidney damage. Kidney Int 2007;71(10):967-70.
53. Bhavsar NA, KЪttgen A, Coresh J, Astor BC. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and kidney injury molecule 1 (KIM-1) as predictors of incident CKD stage 3: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Kidney Dis 2012;60(2):233-40.
54. Byon W, Garonzik S, Boyd RA, Frost CE. Apixaban: a clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic review. Clin Pharmacokinet 2019;58(10):1265-79.
55. Sonmez O, Ertem FU, Vatankulu MA, et al. Novel fibro-inflammation markers in assessing left atrial remodeling in non-valvular atrial fibrillation. Med Sci Monit 2014;20:463-70.
56. Mlodawska E, Tomaszuk-Kazberuk A, Lopatowska P, et al. Matrix metalloprteinase neutrophil gelatinase-associated lipocalin complex predicts atrial fibrilltion recurrence after electrical cardioversion in obese patients. Cardiorenal Med 2016;7(1):11-20.
57. Кузьмин О.Б., Жежа В.В., Белянин В.В. и др. Диагностическая и прогно- стическая ценность биомаркеров повреждения почечных канальцев NGAL, KIM-1, L-FABP у пациентов с хронической болезнью почек. Нефрология 2017;21(2):24-32 [Kuzmin OB, Zhezha VV, Belaynin VV. Diagnostic and pronostic value of renal tubular injury biomarkers NGAL, KIM-1, L-FABP in chroic kidney disease patients. Nephrology (Saint-Petersburg) 2017;21(2):24-32 (In Russ.)].
58. Пролетов Я.Ю., Саганова Е.С., Смирнов А.В. Биомаркеры в диагностике острого повреждения почек. Сообщение I. Нефрология 2014;18(4):25-35 [Proletov II, Saganova ES, Smirnov AV. Biomarkers in the diagnosis of acute kiney injury. Communication I. Nephrology (Saint-Petersburg) 2014;18(4):25-35 (In Russ.)].
59. Weinz C, Schwarz T, Kubitza D, et al. Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, in rats, dogs, and humans. Drug Metab Dispos 2009;37(5):1056-1064.