Несмотря на колоссальные успехи современной медицины, выздоровление больных ревматоидным артритом (РА) пока нереально, что резко контрастирует с огромным количеством эффективных методов лечения этого заболевания [1]. При этом даже ремиссия только в XXI веке стала рекомендуемой целью лечения РА [2,3], в то время как вопрос о выздоровлении или излечении больных РА остался открытым. В повседневной клинической практике ремиссию РА обычно определяют на основании комбинированных индексов, таких как индекс активности заболевания (DAS28) [4], упрощенный индекс активности болезни (SDAI) [5], клинический индекс активности болезни (CDAI), реже – критериев Американской коллегии ревматологов (ACR) и Европейского альянса ассоциаций ревматологов (EULAR), которые по разному оценивают схожие параметры [6].
Ремиссия РА предполагает отсутствие или очень небольшое количество болезненных и опухших суставов, т.е. подавление синовита [7]. По данным крупных регистров, ремиссии удается достичь в целом более чем у 50% пациентов с РА, в том числе у большинства больных с ранним РА [3,8], однако результаты лечения зависят от регулярного применения лекарственных препаратов. Ремиссия означает эффективное подавление воспаления, но не выздоровление, поскольку попытки прекратить лечение часто сопровождаются обострением РА, что, по-видимому, обусловлено сохранением активности патологических процессов, лежащих в основе заболевания [9]. Устойчивая безлекарственная ремиссия (>12 мес) встречается гораздо реже, чем ремиссия на фоне непрерывного лечения РA [10,11].
Считается, что воспаление при РА развивается в результате дисфункции адаптивной иммунной системы, изменений в синовиальной оболочке, нарушения барьерной функции слизистых оболочек и нейроэндокринных взамодействий. Дисфункция адаптивной иммунной системы способствует возникновению аутоиммунитета к ряду модифицированных антигенов, увеличивая риск развития РА [12-14] и снижая вероятность достижения стойкой безлекарственной ремиссии заболевания [15]. Курение увеличивает экспрессию пептидиларгининдезаминазы в слизистой оболочке бронхов и альвеолах с последующим образованием цитруллинированных белков, что приводит к непрерывному представлению антигенов Т-лимфоцитам и их стимуляции [16]. В настоящее время разрабатываются ингибиторы пептидиларгининдезаминазы [17], контролирующие цитруллинирование белков и последующую антигенную нагрузку.
Подтверждена концепция о сохраняющейся аберрантной стимуляции Т-клеток, инициирующей рецидив воспаления у пациентов с РА в стадии ремиссии [18]. При РА доминируют эффекторные Т-клетки [19,20]. Образование T-фолликулярных хелперов (Tfh) в лимфатических узлах и селезенке также способствует синтезу аутоантител [21]. Для большинства современных методов лечения РА эти клетки не являются мишенью и могут поддерживать непрерывную продукцию аутоантител даже в стадии ремиссии [22]. Недавно аналогичные клетки, названные T-периферическими хелперами (Tph), были обнаружены в синовиальной оболочке пациентов с РА [23].
Антигенная нагрузка активирует В-клетки, продукцию антител и созревание их аффинности при РA. Деплеция В-клеток блокирует образование аутоантител и сдерживает развитие заболевания [24]. Следовательно, подавление активации В-клеток может в будущем стать важным инструментом влияния на аутоиммунитет при РА. Важную роль в созревании и функционировании В-лимфоцитов играет тирозинкиназа Брутона (Bruton tyrosine kinase, Btk), фармакологическое воздействие на которую может иметь терапевтический эффект при лечении РА [25]. На эффекторном уровне аутоантитела могут способствовать выработке провоспалительных цитокинов путем связывания с Fc-рецепторами на моноцитах [26].
Важное значение для развития РА имеет нарушение целостности слоя фагоцитирующих макрофагов на поверхности синовиальной оболочки [27]. Регуляторная функция последней зависит от клаудинов – семейства белков, которые являются наиболее важными компонентами плотных контактов, где они устанавливают параклеточный барьер, контролирующий потоки молекул в межклеточном пространстве, и TAM-рецепторов (TREM2, MERTK, AXL), составляющих подгруппу семейства рецепторных тирозинкиназ, передающих сигналы из внеклеточного пространства в цитоплазму и ядро. Предполагается, что их стимуляция, устраняя патологический приток иммунных эффекторных клеток, может предотвратить обострение РА и будет способствовать выздоровлению [28].
Кроме того, в синовиальной оболочке больных RA обнаружены две субпопуляции макрофагов MERTK+, которые продуцируют липидные медиаторы, подавляющие воспаление [29]. Уменьшение количества макрофагов MERTK+ сопровождалось более частыми рецидивами артрита. Важное значение имеют фибробластоподобные синовиоциты, которые у мышей с экспериментальным артритом подавляли некоторые хемокины и интерлейкин-6 [30]. В ряде исследований показаны эпигенетические изменения фибробластоподобных синовиоцитов при РA. Гипо метилирование хроматина, ацетилирование гистонов и микроРНК могут увеличить локальную продукцию цитокинов и хемокинов этими синовиальными клетками, привлекая иммунные клетки в суставы [31,32]. Повышенная экспрессия микроРНК (таких как miR-155 и miR-223) в фибробластоподобных синовиоцитах больных РA приводит к увеличению экспрессии цитокинов этими клетками [28,33]. Таким образом, фибробластоподобные синовиоциты эпигенетически поддерживают постоянное присутствие иммунных клеток и воспаление в суставах. Паттерн метилирования в фибробластоподобных синовиоцитах различается у больных ранним и развернутым РA [34-36]. В настоящее время разрабатываются противоопухолевые препараты, влияющие на ферменты метилирования и ацетилирования [37], которые гипотетически могут найти применение и при РА.
Фибробластоподобные синовиоциты из дистальных суставов, а также из нижних конечностей имеют специфические паттерны экспрессии гена HOX, которые связаны с функциональными различиями в клетках, включая различия в адгезивных, пролиферативных, хемотаксических и деструктивных процессах [38]. Например, фибробластоподобные синовиоциты, выделенные из суставов кистей, обладают более выраженными хемотаксическими и разрушающими матрикс свойствами, чем фибробластоподобные синовиоциты из других суставов. Экспрессия гена HOX регулируется длинными некодирующими РНК, такими как HOTТIP и HOTAIR, которые также экспрессируются в фибробластоподобных синовиоцитах пациентов с РА [38]. Более того, воздействие на HOTTIP или HOTAIR в фибробластоподобных синовиоцитах при РA in vitro ингибирует их способность к пролиферации, инвазии и миграции, а также может подавлять артрит in vivo [39,40]. Следовательно, позиционные факторы, связанные с провоспалительным эффектом фибробластоподобных синовиоцитов и экспрессией длинной некодирующей РНК, могут быть ответственны за рецидив заболевания при РA и препятствовать излечению.
Микробиота желудочно-кишечного тракта изменена не только у пациентов с ранним РA [41], но даже в доклиническую стадию заболевания [42], и может препятствовать его излечению. Это связано с короткоцепочечными жирными кислотами, контролирующими проницаемость желудочно-кишечного тракта и миграцию иммунных клеток из кишечника в лимфоидные органы и суставы [43]. "Негерметичность" кишечника может быть дополнительным фактором притока иммунных клеток в суставы, способствующим рецидиву заболевания.
Состояние центральной нервной системы также влияет на возможность излечения РА. У некоторых пациентов с РА развивается гиперчувствительность к боли, которая, вероятно, включает изменения центральной сенситизации [43]. Кроме того, психосоциальный стресс является известным триггером обострения РA [44,45], так как реакция на стресс приводит к дисфункции гипоталамо-гипофизарной оси, сопровождающейся устойчивым и продолжительным высвобождением цитокинов [46].
Восстановление внутреннего фагоцитарного барьера суставов также может иметь значение для предотвращения рецидивов РА [27,47].
Богатая клетчаткой диета может изменить состав кишечной микробиоты, увеличить выработку иммунорегуляторных короткоцепочечных жирных кислот, снизить проницаемость желудочно-кишечного тракта и потенциально облегчить симптомы РA [43,49].
Усиление эфферентных иммунорегуляторных сигналов мозга, например, агонистами β-адренорецепторов, подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов макрофагами [50,51]. Стимуляция блуждающего нерва также снижает воспалительную активность у больных РA [52].
Таким образом, лечение РА в настоящее время в первую очередь направлено на быстрое устранение симптомов болезни. Для выполнения этой задачи разработаны многочисленные лекарственные препараты. Однако, хотя ремиссия остается актуальной целью лечения, излечение заболевания только в результате все более агрессивного применения противовоспалительных средств при РА мало вероятно. В дальнейшем необходимо смещение акцента с достижения ремиссии на излечение РА, поскольку пожизненный контроль воспаления не может быть конечной целью лечения заболевания [52]. Более того, у многих больных даже современное лечение не может вызвать ремиссию, а риск обострений значительно возрастает при снижении и/или отмене противовоспалительной терапии, позволяя предположить, что основные патологические процессы остаются активными даже при отсутствии явного воспаления. Стало очевидным, что ткани обладают способностью запоминать прошлые встречи с патогенами и реагировать более активно на следующее явление. Новые данные свидетельствуют о том, что долгоживущие тканерезидентные клетки, такие как фибробласты, макрофаги, Т-клетки памяти, определяют воспалительный прайминг тканей во взаимодействии с инфильтрирующими иммунными клетками лимфоидного и миелоидного происхождения. Поэтому наиболее перспективные варианты лечения должны быть направлены на дезадаптированную реакцию тканей при РА [53]. Следовательно, фундаментальным направлением лечения РА должно стать не подавление симптомов, а излечение (табл. 1).
| • Дисфункция адаптивной иммунной системы [12-14] |
| • Курение [16] |
| • Аберрантная стимуляция Т-клеток [18] |
| • Активация В-клеток [24,25] |
| • Фагоцитирующие макрофаги на поверхности синовиальной оболочки [27] |
| • Фибробластоподобные синовиоциты [28,33-36] |
| • Микробиота желудочно-кишечного тракта [41-43] |
| • Состояние центральной нервной системы [44-46] |
| • Воспалительный прайминг тканей [53] |